Leucemias linfocíticas crónicas

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CAPÍTULO 56
Leucem ias lin focíticas crónicas
404 Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmáticaPARTE VIII
OEFINICIÓN_________________________________________________________________________
• La leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) es una enfermedad 
neoplásica caracterizada por la acumulación de linfocitos pequeños de apariencia madura en 
sangre, médula ósea y en tejidos linfoides.
• Es la leucemia predominante en las sociedades occidentales.
• En Estados Unidos, la tasa de incidencia de la CLL, ajustada por edades, es de 4.2/100 000 
personas, según el Surveillance Epidemiology and End-Result Program of the National Can­
cer Institute (Vigilancia Epidemiológica y Programa de Resultado Final del Instituto Nacio­
nal del Cáncer).
• En el ámbito mundial, la tasa de incidencia de la CLL, ajustada por edades, es de 2.5/100000 
personas, según la International Agency for Research on Cancer o f the World Health Organi­
zation (Agencia Internacional de Investigación del Cáncer de la Organización Mundial de la 
Salud).
• En 98% de los pacientes, la enfermedad es de linaje de células B; en menos de 2% de los pa­
cientes, es linaje de células T.
• Al año explica aproximadamente 0.8% de los cánceres y 30% de las leucemias.
• La CLL es muy poco frecuente en el Extremo Oriente (p. ej., Japón y Corea).
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Factores ambientales
• No hay un factor exógeno (p. ej., sustancia química o solvente) definido como factor que in­
cremente el riesgo de CLL.
• No se ha demostrado que la exposición a radiaciones, en Japón como resultado de la detona­
ción de la bomba atómica en la Segunda Guerra Mundial yen las culturas occidentales por la 
irradiación por espondilitis y cánceres uterinos, incremente el riesgo de CLL, a pesar del au- 
mentoen la incidencia de las leucemias agudas y la leucemia mielógena crónica.
• Las células B de la CLL pueden tener receptores para el virus de Epstein-Barr, pero sin estar 
sujetas a infección por el EB V.
Factores hereditarios
• Ocurrencia familiar en algunos pacientes.
— En una misma familia se pueden encontrar múltiples casos de esta leucemia.
— También puede estar asociada con otros trastornos indolentes linfoproliferativos.
— Los familiares de primer grado de pacientes con linfoma linfoplasmacítico o con macro- 
globulinemia de Waldenstrom (ver el capítulo 70) corren un riesgo tres veces mayor de 
contraer CLL.
• Factores genéticos que favorecen la incidencia de CLL:
— En estudios iniciales se ha relacionado el riesgo de CLL agresiva con polimorfismos del 
gen que codifica a CD5 (en I lqt3), CD38 (en4pl5) o en el factor a de necrosis tumoral 
(TNF-ot) y otros genes que mapean 13q21,33-q22.2.
— Susceptibilidad a la enfermedad asociada con polimorfismo de un solo nucleótido en 
tomo a los genes que codifican a proteínas que participan en la apoptosis o las vías de re­
gulación inmunitaria, concretamente CCNH (en 5ql3.3), APAFI (en 12q23), ILI6 (en 
15q26.3), CASP8 (en 2q33.1), NOS2A (en I7q 11.1) y CC«7(en 17q21.2).
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Leucemias linfociticas crónicas CAPÍTULO 56 405
Expresión de inmunoglobulinas
• Las células leucémicas de más de 90% de los pacientes con CLL expresan niveles bajos de 
inmunoglobulina monoclonal de superficie.
• El 60% de los pacientes expresa cadenas ligeras k, y 40%, cadenas ligeras X.
• Las evidencias de selección en los genes de inmunoglobulinas expresados por la CLL argu­
mentan a favor de que la estimulación a través de los receptores de inmunoglobulina se rela­
cionan con la leucemogénesis.
• Las células de la CLL expresan IgM en 25% y tanto IgM como IgD en más de 55% de los 
casos, pero rara vezexpresan otros isotipos de inmunoglobulinas.
Linfocitosis monoclonal de células B
• Con estudios con citometría de flujo se han encontrado poblaciones de células B con el feno­
tipo de células de CLL en la sangre de personas sanas.
• Estas células B monoclonales expresan tanto CD5 como CD 19, pero tienen bajos ni veles de 
expresión de CD20 y CD79b.
• El 14% de los familiares en primer grado, sanos, con dos o más miembros de la familia afec­
tados por CLL tiene células B monoclonales, circulantes, del inmunofenotipo de las células 
B de la CLL.
• Aproximadamente 8% de los individuos sanos, mayores de 60 años de edad, tiene células B 
monoclonales circulantes del fenotipo CLL, tengan o no, linfocitosis absoluta.
• La tasa anual de pacientes con linfocitosis monoclonal de células B, con posibilidades de 
presentar CLL franca, que exija tratamiento, es de aproximadamente 1%.
Anomalías citogenéticas
• Mediante técnicas de bandeo Q o G y métodos mejorados para inducir la proliferación de cé­
lulas leucémicas in vitro, las células leucémicas de más de la mitad de los afectados por CLL 
presenta anomalías cromosómicas clónales.
Anomalías del cromosoma 13
• La anomalía genética más frecuente, y que se encuentra en aproximadamente la mitad de los 
pacientes, es la deleción del brazo largo del cromosoma 13, específicamente en 13q 14.-23.1 
telomérico para el ggn del retinoblastoma (RB-I) y centromérico respecto para la región 
D12S25, la cual incluye.
• La pérdida del microRNA miRI5 y del miRló-l podría favorecer la leucemogénesis y las de­
leciones frecuentes que se observan en 13ql4.3.
Anomalías del cromosoma 12
• Latrisomía 12 es la segunda anomalía más frecuente, observada en cerca de 20% de los afec­
tados; de éstos, la mitad tiene sólo trisomía 12.
• Podría no ser un factor primario de la leucemogénesis, pero probablemente se adquiera du­
rante laevolución de la enfermedad.
Anomalías del cromosoma 11
• Aproximadamente 20% de los pacientes exhibe deleción o deleciones del brazo largo del 
cromosoma 1, conocida como 1 lq_, que se relaciona con pronóstico relativamente ominoso 
(1 lq22.3-q.23.1).
• Se asocia con poca edad al momento del diagnóstico (<55 años) y mayor tendencia a linfa­
denopatía cervical voluminosa respecto de pacientes sin tales cambios genéticos.
• Niveles más elevados de expresión de CD38, FMC7, CD25 e inmunoglobulina de superficie, 
y menores niveles de expresión de CD 1 la/CD 18, CD 1 lcd/CD 18, CD31, CD48 y CD58.
• Clara expresión de bajo nivel de microRNA propios y característicos de miR-29 y miR-18.
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406 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Anomalías del cromosoma 6
• Implica deleciones en 6q23, pero también podrían encontrarse en 6q25-27 y/o 6q2.
• 6q21 y 6q24 por lo general tienen proporciones elevadas de prolinfocitosen sangre, por arri­
ba de la expresión promedio de CD38.
• La enfermedad tiende a ser más agresiva que en pacientes con citogenética normal o delecio­
nes aisladas en 13ql4.
Anomalías del cromosoma 17
• En aproximadamente 10% de los casos, las deleciones del brazo corto del cromosoma 17 se 
encuentran en 17pl3.1. El gen crítico de esa región que característicamente se elimina es TP5.
• Por lo general, las mutaciones en 17p_ y TP53 resultan en enfermedad más avanzada, mayor 
tasa de proliferación de células leucémicas, sobrevida más corta y mayor resistencia a la tera­
pia de primera línea.
• Las células neoplásicas de casi la mitad de los pacientes se transforman en linfoma de células 
B agresivo (llamado síndrome de transformación de Richter), o la leucemia prolinfocítica de 
células B podrían presentar mutaciones desactivadoras en TP53.
Anomalías del cromosoma 14
• Las translocaciones 114; 18 (o 2; 18 y 22,18 que involucran a BCL2 en el cromosoma 18) son 
poco frecuentes. Sin embargo, las células de la CLL de virtualmente todos los casos expresan 
exageradamente BCL2, y tal dato es característico del linfoma de células B ganglionar de 
bajo grado (ver el capítulo 62).
Anomalías del cromosoma 18
• Cinco por ciento de los casos presenta arreglos aberrantes del gen de inmunoglobulina con 
BCL2 localizadoen el brazo largo del cromosoma 18, en 18q2l.
Cinética del crecimiento celular en la leucemia
• En el bazo, la proliferación de célulasde CLL ocurre preferentemente en regiones de pulpa 
blanca.
• En estudios con pacientes que tomaron agua pesada para evaluar la cinética de crecimiento 
de las células CLL in vivo, se observó que la tasa de nacimiento de las células leucémicas 
pasó de 0 .1 a más de 1.0% diario del clon entero.
— Esto no concuerda con el concepto de que la CLL es sobre todo una enfermedad acumu­
lativa resultado de apoptosis deficiente.
— Se sugiere en el estudioque lascifras de linfocitosen sangre de estos pacientes se definen 
en función de un proceso más dinámico en el que las células leucémicas se generan y 
mueren a tasas apreciables.
• La expresión de CXCL12y de CXCL13 en las células delestromade la médula ósea, invaria­
blemente infiltrada por células leucémicas en pacientes no tratados con CLL, también podría 
explicar la acumulación de células leucémicas.
Defectos inmunológicos
Deficiencia inmunitaria
• Deficienciacombinada de inmunoglobulinas y afectación de la inmunidad celular
— La hipogammaglobulinemia es común en la enfermedad activa.
— Aunque las células T no están intrínsecamente afectadas, muestran deterioro de lareacti-
— En las células B de la CLL, es escasa la actividad estimuladora en el cultivo mixto de lin­
focitos autólogos e incluso alógenos, por lo tanto, contribuyen a la inmunodeficiencia de 
la enfermedad activa.
• Incremento en la incidencia de las infecciones bacterianas frecuentes.
• Mayor riesgo de infecciones oportunistas.
• Una proporción alta de las infecciones oportunistas posteriores a la terapia exige antibióticos 
profilácticos y vigilancia estrecha de las infecciones virales (p. ej., citomegalovirus).
• Aumento en el riesgo de cánceres cutáneos.
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Leucemias linfocíticas crónicas CAPÍTULO 56 407
Auto inmunidad
• En la CLL son frecuentes las enfermedades autoinmunitarias.
— Las principales son anemia he molifica y trombocitopenia inmunitarias.
— Las menos frecuentes son aplasia pura de eritrocitos y neutropenia autoinmunitaria.
— El clon de las células B neoplásicas no produce los anticuerpos patogénicos.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________
• La edad promedio del paciente en el momento del diagnóstico son 67 años.
• La proporción hombre/mujer es de 2:1.
• El 25% de los pacientes son asintomáticos, y la enfermedad se detecta debido a linfocitosis o 
al crecimiento de los ganglios linfáticos.
• Muchos pacientes muestran fatiga, menor tolerancia al ejercicio o malestar general.
• En algunos casos se observa rinitis crónica secundaria a la afectación nasal de las células de 
CLL.
• Los pacientes con enfermedad avanzada suelen perder peso, así como tener infecciones recu­
rrentes, hemorragia y anemia sintomática.
— La diaforesis y las fiebres nocturnas (los llamados síntomas B) no son comunes y obligan 
a evaluación inmediata para detectar complicaciones por una enfermedad infecciosa.
• Los ganglios linfáticos pueden llegar agrandarse mucho y coalescer.
• El 80% de los pacientes presenta linfadenopatía no dolorosa en el momento del diagnóstico.
• Aproximadamente 50% tiene esplenomegalia de leve a moderada en el momento de la pre­
sentación.
• Es frecuente la afectación extraganglionar, pero no que sea sintomática.
— Se pueden producir infiltrados de células de CLL en escápulas, subconjuntivas, próstata, 
gónadas o faringe.
— Las células leucémicas infiltran ocasionalmente el parénquima pulmonar y producen in­
filtrados pulmonares ganglionares o mi liares detectables en las imágenes de tórax.
— También el sistema gastrointestinal suele ser infiltrado por las células leucémicas y pre­
sentar ulceración, hemorragia gastrointestinal o malabsorción.
— Es poco común que las células leucémicas infiltren el sistema nervioso central, pero po­
drían producir cefalea, meningitis, parálisis de nervios craneales, estupor ocoma.
RESULTADOS DE LABORATORIO
Datos hemáticos
• Las cifras de células hemáticas se caracterizan por aumento de las cifras absolutas de linfoci- 
tospor arriba de 5.0 X 109/L.
• El frotis sanguíneo presenta aumento de los linfocitos pequeños de aspecto normal propor­
cional a la cifra de linfocitos. Es característico que casi uno de cada seis linfocitos sanguíneos 
sea una célula de CLL rota durante la preparación; se les conoce como célulasen canasta.
• El I5%de los pacientes padece anemia normocítica.
• En 20% de ellos la prueba de antiglobulina contra eritrocitos (Coombs) es positiva en algún 
momento de la enferme dad.
• La trombocitopenia causada por anticuerpos antiplaquetarios puede aparecer en cualquier 
momento; en la enfermedad avanzada también puede ser resultado de remplazo de la médula 
ósea o de secuestroesplénico.
Datos de la médula ósea
• La médula ósea resulta invariablemente infiltrada con linfocitos pequeños según uno de cua­
tro patrones:
— Intersticial (o laxo): 30%. Se relaciona con mejor pronóstico o con enfermedad en etapa 
inicial.
— Mixto intersticial/ganglionar: 25%.
— Remplazo difuso de la médula ósea: 25%; asociado con pronóstico desfavorable.
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408 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Datos de los ganglios linfáticos
• Afectación por infiltrado difuso de linfocitos pequeños que borran la arquitectura del ganglio 
e invaden el seno subcapsular.
Estudios inmunológicos
• Para hacer el diagnóstico de CLL se requiere una linfocitosis monoclonal sostenida superior 
a 5 X 109/L.
• El diagnóstico de la CLL se basa en la definición de la naturaleza monoclonal de la linfocito­
sis. Por ejemplo, generalmente implica que la expresión de la cadena ligera sea X o k (mono­
clonal) y no ambas (policlonal).
• Las células de la CLL suelen expresar CD5+, CD 10—, CD 19+ (opaco), CD23+ y CD 103—; 
expresión baja de inmunoglobulinas de superficie; expresión coincidente con el nivel de flujo
o ausencia de CD22 y CD79b.
• Defectos inmunitarios celulares posiblemente relacionados con la expresión de las células de 
CLL del factor de crecimiento transformante (TGF)-fi y fenotipo inmunosupresor de la su­
perficie celular de las células leucémicas.
• Es característico que FMC7, anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo de CD20 forma­
do cuando la densidad de este antígeno de superficie es alta, no reaccione con las células de la 
CLL.
• Mayor contenido de inmunoglobulina citoplásmica.
Electroforesis de las proteínas séricas
• El dato más frecuente es hipogammaglobulinemia.
• La disminución de los niveles séricos de la IgM precede a la de IgG e IgA.
• El 5% de los pacientes tiene una proteína monoclonal sérica.
• En algunos casos, el clon leucémico de células B produce una síntesis de cadena de inmuno- 
globulina defectuosa o desequilibrada que resulta en enfermedad de cadena pesada ji o pro­
teinuria de cadena ligera de inmunoglobulina (ver el capítulo 71).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________
• Ver en el cuadro 56-1 el inmunofenotipo de las leucemias/linfomas crónicos de células B.
• Linfocitosis monoclonal respecto de las causas de linfocitosis policlonal (ver el capítulo 50).
• Leucemia prolinfocítica (ver una descripción más adelante en este capítulo).
— La morfología de 55% de los linfocitos leucémicos circulantes debe ser prolinfocítica; 
son células de mayor tamaño que las de la CLL y con un nucléolo prominente.
— Niveles elevados de CD79b e inmunoglobulina de superficie; niveles bajos de CD5 (ver 
el cuadro 56-1).
• Tricoleucemia (ver el capítulo 57).
• Linfomas con células neoplásicas circulantes (ver el capítulo 59).
• Linfoma linfocítico pequeño.
— El linfoma de células B, linfocítico, de células pequeñas de bajo grado, está muy relacio- 
nadocon las células B de la CLL en su biología y sus características clínicas.
— Asociado con afectación de los ganglios linfáticos.
• Linfoma de células de manto (ver el capítulo 63).
— Expresa varios de los mismos antígenos de superficie que las células B de la CLL.
— No expresa CD23.• Linfoma de zona marginal esplénico (SMZL, spleen marginal zone lymphoma) (ver el capí­
tulo 64).
— A menudo se le llama linfomaesplénicocon linfocitos vellosos.
— Fenotipo de células B maduras; expresa IgM e IgD, pero es característico que carezca de 
la expresión de CD23, CD43, CD 10, BCL-6 y ciclina D.
— La expresión de CD5 en las células B neoplásicas es débil o negativa.
• Linfomas de células originadas en el centro folicular (ver el capítulo 62).
— Los linfomas de células hendidas pequeñas expresan el antígeno CD 10 (CALLA).
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Leucem
ias linfocíticas crónicas
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• Macroglobi
• Mieloma (\
• TYastomos
• CLL de céh 
capítulo).
• Leucemia linfocíticag
• Leucemia/linfoma dec
• Linfomas cutáneos de>
Sistema deestadificación clínica de Binet
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Leucemias linfocíticas crónicas CAPÍTULO 56 411
Otros indicadores pronósticos
Tiempo de duplicación de la célula leucémica (LOT)
• Entre menos tiempo tarde en duplicarse la cifra de linfocitos, peor el pronóstico.
• Si la cifra de linfocitos se duplica en menos de un año, la sobrevida media es de aproximada-
Estado de la m utación del gen de inmunoglobulina
• Se distinguen dos grupos según la magnitud de la mutación somática experimentada por sus 
genes de región variable de cadena pesada de inmunoglobulina (IgHV).
— En la mitad de los casos se encuentran células leucémicas que expresan genes IgHV no 
mutados y con mayor tendencia a avance de la enfermedad.
— El resto expresa genes IgHV con niveles de sustituciones de base que los distingue de sus 
contrapartes de línea germinal.
• Una excepción notable parecen ser los pacientes con células leucémicas que usan un gen par­
ticular de inmunoglobulina, designadocomo IGHV3-2I.
— Aparentemente, en los pacientes que tienen células de CLL que usan un gen mutado 
IGHV3-21 aunado a una cadena ligera X de inmunoglobulina codificada en IGHV3 -2/, el 
riesgo de enfermedad agresiva es similar al de pacientes cuyas células leucémicas expre­
san genes IgHV no mutados.
CD38
• La expresión elevada de CD38 en la superficie celular se asocia con enfermedad más agresiva 
ocon pronóstico relativamente desfavorable.
• Las células leucémicas CD38 negativas podrían posteriormente presentar células leucémicas 
que expresan este antígeno de superficie.
Proteína asociada a zeta de 70 kDa (ZAP-70)
• Los casos de CLL que usan genes IGHV no mutados, por lo general expresan niveles de 
ZAP-70 comparables con los de las células T normales.
• Los casos de CLL que usan genes IGHV mutados, por lo general no expresan niveles detecta- 
bles de ZAP-70.
• La expresión de ZAP-70 en las células de CLL parece ser un pronóstico más seguro de la ne­
cesidad de tratamiento tempranoque el uso de IGHV no mutado.
Factores séricos
• Los niveles altos de microglobulina (foM) en las células de CLL se asocian con pronósti­
co adverso.
Indicaciones para el tratamiento (cuadro 56-4)
• La etapa Rai 0 a I, o de Binet A, debe vigilarse sin terapia, a menos que muestren evidencias 
del avance de la enfermedad.
• Enfermedad progresiva:
— Aumento de 50% en las cifras sanguíneas de linfocitos en un periodo de 2 meses o LDT 
de menos de 6 meses.
Indicaciones para terapia en la CLL
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412 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
— Transformación de las células de CLL a una histología más agresiva que provoque agra­
vamiento de la anemia o la trombocitopenia.
— Aumento de 50% o más del tamaño del hígado o el bazo.
— Aumento de 50% o más en dos exámenes consecutivos, con 2 semanas de separación, en 
la suma del tamaño de cuando menos dos ganglios linfáticos, uno de los cuales debe ser 
mayor de 6 cm.
— Aparición de linfadenopatía palpable reciente.
• Las cifras absolutas de linfocitos no deben emplearse como único indicador para el trata­
miento.
• Enfermedad estable:
— Pacientes que no logran una respuesta completa o parcial y que no presentan enfermedad 
progresiva.
Criterios de respuesta
• Los criterios de respuesta para pacientes sometidos a terapia previa son los mismos que los 
utilizados para la terapia inicial.
• Son cuatro los principales criterios de respuesta:
— Respuesta completa.
— Respuesta parcial.
— Sin respuesta.
— Enfermedad progresiva.
• Recuperación incompleta de la médula ósea (CRi): pacientes que cumplen con todos los cri­
terios de la respuesta completa, excepto anemia persistente, trombocitopenia o neutropenia 
no relacionadas con la CLL.
• La recurrencia se define como la respuesta completa o parcial pero con avance de la enferme­
dad 12 o más meses después de concluida la terapia.
Respuesta completa
• Se requiere que el paciente esté libre de enfermedad clínica cuando menos durante 2 meses 
después de la terapia.
• Cifras normales en la biometría hemática completa, por ejemplo: neutrófilos, cuando menos 
1.5 X 109/L; linfocitos menores o iguales a 4.0 X 10 /L; plaquetas mayores o iguales a 1.0 X 
10n/L, y hemoglobina mayor que 11 g/dl, sin transfusión.
• Sin fiebre, sudoración nocturna u otros síntomas relacionadoscon la enfermedad.
• Sin hepatoesplenomegalia o adenopatía detectable.
• Médula ósea con menos de 30% de linfocitos y sin ganglios linfáticos patológicos.
• Si se encuentra que la médula ósea es hipocelular, se debe repetir la biopsia 4 a 6 semanas 
después, siempre que las cifras hemáticas se hayan recuperado. La biopsia de médula ósea no 
debe exceder de 6 meses después del tratamiento.
Respuesta parcial
• Cuando menos durante 2 meses después de la terapia, el paciente debe mostrar:
— Reducción de 50%en el número de linfocitos en sangre.
— Reducción de 50% en la linfadenopatía o la hepatoesplenomegalia.
• Cifras absolutas de neutrófilos mayores o iguales a 1.5 X 109/L o mejoría superior a 50% 
respecto de las cifras previas a la terapia.
• Plaquetas en sangre mayores de 100 X 109/L.
• Hemoglobina mayor de 11 g/dl.
• Mejoría de 50% en las cifras de plaquetas o de eritrocitos respecto de los valores previos al 
tratamiento, sin transfusión.
• A los pacientes que cumplan con los criterios de respuesta completa pero con nodulos linfoi­
des persistentes en la médula ósea se les clasifica como con respuesta parcial nodular.
Enfermedad progresiva
• Linfadenopatía nueva; aumento de la linfadenopatía mayor o igual a 50%.
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Leucemias linfocíticas crónicas CAPÍTULO 56 413
• Incremento del tamaño del hígado o bazo de más de 50% o aparición de hepatomegalia o es- 
plenomegalia durante la terapia.
• Incremento en la cifra absoluta de linfocitos mayor o igual a 50%.
• Transformación a histología más agresiva (p. ej., síndrome de Richter), que debe establecerse 
mediante biopsia de ganglios linfáticos.
Enfermedad refractaría
• Avance de la enfermedad dentro de los 6 meses siguientes a la conclusión de una terapia es­
pecífica.
Enfermedad residual mínima (MRD)
• Los métodos mejorados de detección de células leucémicas en que se utiliza citometría de 
flujo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permiten detectar a pacientes con respues­
ta completa que tienen células leucémicas residuales.
• Aparentemente, en quienes se erradica la MRD, la sobrevida sin tratamiento es más prolon­
gada que cuando se logra una respuesta completa pero con MRD persistente.
Citogenética y tipo de terapia
• Del( 17p) es pronóstico de resistencia a la quimioterapia estándar, de modo que el pronóstico 
es desfavorable.
• Del(l lq) da lugar a tasas de respuesta significativamente menores ante quimioterapia de un 
solo agente (p. ej., clorambucilo o monofosfato de fludarabina).
— La respuesta de estos pacientes al tratamiento con un esquema de medicamentos combi­
nados con un agente alquilante, como ciclofosfamida, con un análogo de la purina, el 
monofosfato de fludarabina, no difiere significativamente de los casos de células de CLL 
que carecen de dicha deleción.
Edad y tipo de terapia
• Los esquemas detratamiento considerados seguros y bien tolerados en estudios clínicos po­
drían mostrarse muy tóxicos en pacientes mayores tratados fuera.
• En la Cumulative Illness Rating Scale (Escala de Calificación de Enfermedad Acumulativa) 
se valora la carga de comorbilidad en pacientes cancerosos mayores:
— “GO GO” (‘IR IR”): pacientes clínicamente en forma sin comorbilidades, o sólo leves, y 
esperanza de vida normal.
— “SLOW GO” (“IR LENTO”): pacientes clínicamente menos saludables con múltiples 
comorbilidades, o graves, y esperanza de vida desconocida.
— "NO GO” (“NO IR”): pacientes frágiles con comorbilidades fatales y esperanza de vida 
muy corta.
Agentes terapéuticos 
Análogos de desoxiadenosina
Fludarabina (9-p-D arabinofuranosil-2-fluoradenina, F-ara-A)
• Inhibe la desaminasa adenosina (ADA, adenosine deaminase) (9-|3-D arabinofuranosil- 
2-fluoradenina, F-ara-A).
• Análogo de la desoxiadenosina más ampliamente utilizadoen el tratamiento de la CLL.
• Se obtienen respuestas completas y parciales en 50 a 60% de los pacientes tratados previa­
mente y en 70 a 80% de los no tratados, con dosis de 25 mg/rrr intravenosos, por día, durante 
5 días consecutivos en ciclos de 28 días.
• Se ha aprobado una formulación oral de fludarabina para Estados Unidos y Europa.
— Para adultos, la dosis recomendada de la terapia con un solo agente es de 40 mg/m du­
rante 5 días consecutivos de cada ciclo de 28 días; equivale a la dosis intravenosa de 
25 mg/m2.
• Es poco probable que los pacientes que no responden a dos ciclos de terapia respondan a ci­
clos adicionales de fludarabina como terapia de un solo agente.
• No se ha definido su capacidad para la sobrevida.
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414 PARTE Vill Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
• Las principales toxicidades son hematológicas (p. ej., citopenias) e inmunitarias (p. ej., au­
mento de la susceptibilidad a las infecciones).
• La depuración renal representa aproximadamente 40% de la depuración total del organismo, 
que también se puede lograr con hemodiálisisen caso de insuficiencia renal aguda posterior a 
la terapia con el medicamento.
• No se debe administrar a pacientes con tasas de filtración glomerular menores de 17 ml/min 
por m .
cladribina (2-dorodesoxiadenosina)
• Resistente a ADA con espectro de actividad similar al de la fludarabina.
• Cuarenta a 60% de los pacientes responde a ciclos mensuales de cladribina por vía oral, en 
dosis de 0.12 mg/kg/día, durante 5 días consecutivos.
• Los pacientes resistentes a la fludarabina por lo general son también resistentes a la cladribi­
na como terapia de un solo agente.
• La trombocitopenia puede limitar la dosis.
• La mielotoxicidad y la inmunidad celular deficiente son similares a las de la fludarabina.
• No se haestablecido su capacidad de prolongar la sobrevida.
• La duración media de las remisiones parciales es de 9 meses; en los pacientes que no respon­
den, la sobrevida media es máscorta, de 4 meses.
Pentostatina (2'-desoxicoformicina)
• Inhibe ADA.
• Por lo general se administra una dosis semanal de 4 mg/m durante 3 semanas, seguidas de 
4 mg/nr en semanas alternas, por 6 semanas, seguidas de una vez al mes, durante 6 meses.
• Más de 90% del medicamento administrado se excreta sin cambiosen la orina.
Clorambucil
• La dosis oral diaria, inicialmente de 2 a 4 mg, hasta 6 a 8 mg/día, puede llegar a 6 a 8 mg, si es 
tolerada.
• En el esquema intermitente, la dosis total es de 0.4 a 0.7 mg/kg durante 1 a 4 días, cada 2 a 
4 semanas o en el día 1. El ciclo se repite cada 2 a 4 semanas.
Bendamustina (Treanda)
• De 70 a 100 mg/m2, 2 días consecutivos, cada 4 semanas, demostraron tasas de respuesta 
total de 50 a 90% y respuesta completa de 10 a 30% en pacientes con CLL recurrente/refrac-
• En un estudio de fase III en que se compara la actividad del clorambucilo respecto de la ben­
damustina en la terapia inicial de 319 pacientes con CLL se demostraron tasas de respuesta 
significativamente mayoresen los pacientes tratados con bendamustina.
• La mielosupresión es el principal efecto tóxico.
• Para los pacientes que experimentaron toxicidad hematológica de grado 3 o mayor, poste­
rior al tratamiento, se recomienda que la dosis se reduzca a 50 mg/m2 en los días 1 y 2 de 
cada ciclo.
• Si recurre la toxicidad hematológica de grado 3, entonces se considerará reducir aún más la 
dosis, a 25 mg/m , en los días 1 y 2.
• Ante la eventualidad de toxicidad hematológica de grado 4 o toxicidad no hematológica de 
grado 2 clínicamente significativa o mayor, se debe posponer el tratamiento hasta que se re­
suelva la toxicidad, o a discreción del médico tratante.
• No se recomienda para el tratamiento de pacientes con tasas de filtración glomerular menores 
de 23 ml/min por m .
Ciclofosfamida
• Tfcn activacomoelclorambucilo.
• Dosis oral diaria de 50 a 100 mg.
• Esquema intermitente de 500 a 750 mg/m , por vía oral o intravenosa, cada 3 a 4 semanas.
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Leucemias línfocíticas crónicas CAPITULO 56 415
• Para reducir el riesgo de cistitis hemorrágica es importante la ingestión de 2 a 3 L de líquidos 
por día mientras se tomaciclofosfamida.
Alemtuzumab (Campath-1H)
• También se conoce como MabCampath o Campath.
• Anticuerpo monoclonal humani zado específico para CD52.
CLL recurrente/refractaria
• Aprobado para pacientes refractan os a la fludarabina como terapia de agente único.
• De manera típica las dosis se administran con incrementos sucesivos: 1, 3, 10 y después, 
30 mgpor vía intravenosa, para mitigar las reacciones de fiebre, escalofríos, y/o erupción cu­
tánea por la infusión, que por lo general son más pronunciadas durante la administración ini­
cial de este anticuerpo.
• No es rara la neutropenia de grado 4, pero tampoco es indicación para interrumpir el trata­
miento.
• La tasa de respuesta total es de aproxi madamente 30%, y la de respuesta completa, de 2%.
• La toxicidad aguda con la infusión incluye rigidez, hipotensión, erupción cutánea y disnea.
• Por lo general no es efectiva para disminuir la linfadenopatía.
• Provoca reducción profunda de células Te inmunosupresión.
• La toxicidad aguda por la infusión suele mitigarse con infusión previa de hidrocortisona en 
dosis de 100 mg por vía intravenosa e iniciando la terapia con dosis menores que se incre­
mentan en días subsecuentes, si la dosis más baja es adecuadamente tolerada (p. ej., 3, luego 
10 y finalmente 30 mg por dosis).
• Los pacientes tratados muestran mayor susceptibilidad a las infecciones oportunistas (espe­
cialmente citomegalovirus), y se les debe administrar tratamiento antimicrobiano concomi­
tante como profilaxiscontra la infección.
• En pacientes con linfadenopatía voluminosa (>5 cm de diámetro) parece ser menor la proba­
bilidad de lograr una respuesta completa a la terapia con este agente.
Terapia inicial
• Alarga más la sobrevida sin avance libre que el clorambucilo como agente único.
• El campath ofrece una tasa de respuesta completa de 24% y tasa de respuesta total de 83%, en 
tantoque el tiempo respecto del avance implica un tratamiento alternativo de 23.3 meses, ci­
fras significativamente superiores a la tasa de respuesta completa de 2%, o tasa de 55% y 
tiempo respecto del avance de 14.7 meses observadas en pacientes tratados con clorambuci lo.
• La US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el alemtuzumab intravenoso como tera- 
piainicial de pacientescon CLL en septiembre de 2007.
Administración subcutánea
• Se administran subcutáneamente 30 mg, tres veces por semana, durante 6 o más semanas.
• Las concentraciones sanguíneas de alemtuzumab posteriores a la administración subcutánea 
fueron significativamente menores que las observadas después de la administración intrave­
nosa de la misma cantidad de anticuerpo.
• Se requieren tratamientos más prolongados o mayores cantidades de alemtuzumab para lo­
grar respuestas clínicas comparables a las del alemtuzumab intravenoso.
• No ha sido aprobado por la FDA.
• Los efectos adversosincluyeron abrasión y dolor en el sitio de la inyección.
Rituximab (anti-CD20)
• Anticuerpo monoclonal humani zado específico para CD20.
• En estudios con rituximab en dosis de 375 mg/m por vía intravenosa cada semana, durante 
4 semanas, se observaron sólo respuestas parciales, y en una minoría de pacientes con CLL.
• En varios estudios clínicos se demostraron beneficios terapéuticos (cuadro 56-5).
• Las respuestas observadas son generalmente parciales, limitadas a ganglios linfáticos, con 
tiempo medio de progresión menor de 8 meses.
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416 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Esquemas de tratamiento con rituximab
500-825 m
1.0-1.5g/n 
2.25 g/m2 I
• La toxicidad con dosis altas es extremadamente frecuente, pero en general de grado 1 o
2 (fiebres y escalofríos).
• La gravedad y el riesgo de las reacciones relacionadas con la infusión se reduce con las infu­
siones subsecuentes.
• Los problemas relacionados con el tratamiento inicial pueden mitigarse reduciendo la veloci­
dad de infusión y fraccionando la primera dosis, es decir, administrando 100 mg de rituximab 
el primer día y después, el resto de la dosis de 375 mg/m , el día 2.
Glucocorticoides
• Para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias asociadas; 1 mg/kg/día, y después, re­
ducción gradual.
• Se logran respuestas parciales con dosis altas intravenosas de metilprednisolona, 1 g/m /día 
durante 5 días, a intervalos mensuales.
• Con prednisona como agente único se puede controlar la enfermedad en aproximadamente 
10% de los pacientes.
Otros agentes
• Arabinósido de citosina: la actividad de las dosis de arabinósido de citosina es modesta, en la 
CLL en etapa avanzada.
• Elopósido: se puede lograr una remisión parcial en pacientes que no responden a los agentes 
alquilantes.
• Mitoxantrona: aparentemente activa en la CLL.
Terapia combinada
Cloiambucilo y prednisona
• El esquema estándar como tratamiento de inicio ha sido:
— Clorambucilo0.4a0.7 mg/kgvía oral enel día 1.
— Prednisona 80 mg vía oral los días 1 a 5.
— Se repite cada 2 a 4 semanas.
• El 80% de los pacientes puede alcanzar respuestas parciales o completas.
Esquemas que incluyen fludarabina 
Fludarabina y ciclofosfamida (FC)
• Posible inducción de respuestas en sujetos con resistencia a la fludarabina como agente único.
• Cada ciclo de 28 días consiste en 20 a 30 mg/m de fludarabina intravenosa al día (o 30 a 50 
mg/m por vía oral), durante 3 días, y 200 a 300 mg/m de ciclofosfamida intravenosa o por 
vía oral al día, durante 3 días.
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Leucemias linfocíticas crónicas CAPÍTULO 56 417
• En virtualmente todos los pacientes se observa cierta tasa de respuesta, pero casi 25% alcan­
za una remisión completa.
• Grados de mielotoxicidad más altos mayores con cualquiera de estos solos.
Fludarabina/cidofosfamida/rituximab (FCR)
• El tratamiento con rituximab concomitante con fludarabina y ciclofosfamida (FCR) es muy 
efectivo (cuadros 56-6 y 56-7).
• Cuando se administran 375 mg/m2 el día 1 de la primera tanda de tratamiento, y posterior­
mente 500 mg/m” diarios de la 2 a la 6, el rituximab con fludarabina/ciclofosfamida indujo 
una tasa de respuesta completa de 25% y de respuesta total de 73% en pacientes con trata­
miento previo.
• Treinta y dos por ciento de los pacientes que lograron una respuesta completa no mostraron 
evidencias de MRD en la médula ósea en pruebas moleculares.
• En estudios multicéntricos amplios de fase II se estableció la superioridad de FCR respecto 
de FC (cuadro 56-6).
• Laprincipal toxicidad de FCR es hematológica.
Esquemas de tratamiento de quimioinmunoterapia como terapia inicial 
para pacientes con leucemia linfocítlca crónica
Núm. de
de trata mié
ema pacientes
evaluables
%
CR
%
OR
PFSa 
24 meses
Secuencial 53 28 77 45%
F: 25 mg/m IV d 1 -5, t ndasl-6
R: 375 mg/ i2 IV sema
pación , después
O
Concurren e 51 47 90 67%
F: 25 mg/m IV d 1 -5, t ndasl-6;
R: 375 mg/ 
tandas 2-6
n2 IV d 1,4 tanda l;d 1,
al cabo de 2 
R: 375 mg/ n2 IV sema
ervacwn, después
F: 25 mg/m IV d 2-4, t nda 1; d 1-3, 224 70 95 68%
tandas 2-6
C: 250 mg/ n IV d 2-4 tanda 1; d 1-3,
tandas 2-6
R: 375-500 mg/m2 IV d 1, tandas 1-6
P: 2 mg/m2 IV d I, tand 
C: 600 mg/m2 IV d 1, ta 
R: 375 mg/m2 IV d 1, ta
as 1-6 
ndas 1-6; 
ndas2-6
64 41 91 61%
F: 25 mg/m IV d 1 -3; t ndasl-6 390 52 95 76%
C: 250 mg/ n2 IV d 1 -3 c28d; tandas 1-6
R: 375 mg/ 
tanda 1-
n2 IV d 0, tanda 1; 500 mg/m2 d i .
O
F: 25 mg/m IV d 1 -3; c 28 d; tandas 1-6; 391 27 88 62%
C: 250 mg/ n2 IV d 1 -3 c28d; tandas 1-6
C, cidofosfa 
ta total; P.p
mida; CR, remisión completa; d, día; IV, intra enoso; F.fludarab najNúm númer ;OR,respu
amSHen,á,o ogy, 8a ed, cap. 94, cuadro 94-6,
obreja smavanc
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418 Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Esquemas de terapia de quimioinmunoterapia para pacientes con leucemia 
linfocftica crónica tratados previamente
Grupo/esqu 
de tratamiei
Núm.de
pacientes
evaluables
%
CR
%
OR
TTP medio 
(meses)
F: 25 mg/m IV d 2-4, tanda 1; d 1 -3, tandas 177 25 73 N/A
C:250mg/na2 IV d 1,4, tanda 1; d 1 -3, tandas
R: 375 mg/m2 d 1, tanda 1; 500 mg/m2 d 1, 
tanda 2-6
P: 4 mg/m2 
C:600mg/n 
R: 375 mg/n
V d i , tanda 1-6 
a2 IV d i , tanda 1-6; 
i2 IV d i , tanda 2-6
32 25 75 N/A
F: 25 mg/m2 IV d 1 -3, tanda 1 -6 
C: 250 mg/m2 IV d 1-3; tanda 1-6 
R: 375 mg/m2 IV, tanda 1; 500 mg/m2 IV, 
tanda 2-6
274 24 70 31
O
F: 25 mg/m 
C: 250 mg/n
IV d i -3, tanda 1-6 
a2 IV d 1-3; tanda 1-6
272 13 58 21
C:250 mg/n 
F: 25 mg/m 
A: 30 mg/m 
R: 375-500
n2 IV d 3-5; tandas 1-6 
IV d 3-5; tandas 1-6 
IV d 1,3,5; tandas 1-6 
ng/ m2 IV d 2; tandas 1 -6
28 16
F: 30 mg/m 
A: 30 mg/m
d 1-3; tandas 1-6 
d 1-3; tandas 1-6
n n 36 □ 30 ■8?"*
F: 25 mg/m 
A: 30 mg/m
IVdl-3
IV TIW X 12 semanas 6 17 83 N/A
A: 30 mg IV TIW X 24 semanas 
Después, si hay PD o SD adicionar 
F: 40 mg/m2 PO d 1-3; tanda 1; d 1-3 tandas 
2-6
8 0 2 N/A
A, alemtuzumab; C, ciclofosfamida; CR, remisión 
mab; SD, enfermedad estable-TIW, tres vécespor se
ompleta; d, día; IV, intr 
atina; PD, enfermedad TTsKr
F, fludarabina; N/A, no 
ral;R,rituxi
Fludarabina/rituximab (FR)
• Parece haber tolerancia adecuada y mayor efectividad que con fludarabina como agente
• Sobrevida sin avance y sobrevida total significativamente más prolongadas que con fludara­
bina sola en el segui miento de largo plazo.
Esquemas de fludarabina con mitoxantrona
• TYatamiento con 10 mg/m2 de mitoxantrona administrada el primer día de cada ciclo con 
30 mg/m de fludarabina en los días 1 a 3 de un ciclo de 28 días.
• Tasas de respuesta total de 80% en pacientes sin tratamiento previo y de 60% en sujetos re­
fractarios a la terapiacon agentes alquilantes.
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Leucemias linfociticas crónicas CAPÍTULO 56 419
• El esquema de 25 mg/m de fludarabina en los días 1 a 3 de un ciclo de 28 días, con 200 mg/ 
m2 de ciclofosfamida en los días 1 a 3 y 10 mg/m2 de mitoxantrona el primer día de cada 
ciclo, dio lugar a respuestas completas de 50% (y respuestas totales de 78%) después de una 
media de 3 ciclosen pacientes con recurrencias o resistentes a la terapia estándar.
Esquemas de fludarabina con cisplatino 
u oxaliplatino (esquema OFAR)
• Se han combinado 100 mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa continua, durante 4 días, con 
30 mg/m de fludarabina en bolos intravenosos los días 3 y 4 de un ciclo de 28 días.
• La principal toxicidad que limitó la dosis fue mielosupresión.
• El esquema combinado de oxaliplatino, fludarabina, citarabina y rituximab (OFAR) es efec­
tivo en pacientes con CLL recurrente o refractaria ocon transformación de Richter.
• En un estudio de fase I/II se determinó que la dosis óptima de oxaliplatino son 25 mg/m ad­
ministrados por vía intravenosa los días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días.
• La fludarabina (30 mg/m2) y la citarabina (1 g/m2) intravenosas se administran los días 2 y 3 
de cada ciclo, juntamente con 375 mg/m de rituxi mab el día 3 delciclo 1 y luego el día 1 de 
cada ciclo subsecuente.
Fludarabina/prednisona
• La administración concomitante de prednisonacon fludarabina no mejora la tasa de respues­
ta, pero sí aumenta el riesgo de infección oportunista.
Fludarabina/dorambucilo
• No se ha demostrado que el tratamiento con esta combinación sea significativamente mejor 
que el esquema con fludarabina sola.
Esquemas con pentostatina
• La frecuencia de la respuesta es similar a la de los esquemas con fludarabina que usan agen­
tes, por lo demás, similares.
• El tratamiento de pacientes tratados previamente implica 4 mg/m2 de pentostatina y 600 de 
ciclofosfamida en los días 1 de cada tanda de 21 días.
— La tasa de respuesta completa es de aproxi madamente 15%, la de respuesta total, de 75% 
en pacientes refractarios a la fludarabina.
• Pentostatina con ciclofosfami da y rituxi mab:
— Efectiva para pacientes con CLL recurrente o que no han recibido terapia previa.
Esquemas con dadribina
• En pacientescon CLL refractaria o recurrente, la tasa de respuesta en los 3 cursos de 4 mg/m 
de cladribina y 350 mg/m de ciclofosfamida por día, durante 3 días, cada 4 semanas, demos­
tró ser inferior a la lograda en pacientes comparables tratados con la combinación de fludara­
bina y ciclofosfamida.
• La incorporación de rituximab en el esquema con cladribina incrementa la efectividad de la 
terapia sin aumentar significativamente ¡a toxicidad relacionada con el tratamiento.
Metilprednbolona y rituximab en dosis altas
• La combinación de metilprednisolona y rituximab en dosis altas (HDMP+R) demostró ser 
muy efectiva para el tratamiento de pacientes con CLL refractaria, así como en aquellos que 
no habían recibidoterapiaprevia.
• No se utilizan agentes que puedan causar mielosupresión significativa.
• Catorce pacientes con CLL refractaria a la fludarabina recibieron 1 g/m2/día de metilpredni­
solona intravenosa, durante 5 días, los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días, además de 375 mg/ 
m2 de rituximab semanalmente durante las cuatro semanas de cada ciclo. Después de tres ci­
clos de 4 semanas, los sujetos tratados experimentaron una tasa de remisión completa de 36% 
y de respuesta total de 79%.
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420 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
• La combinación HDMP limitada a 3 días por ciclo de 28 días, con la misma dosis de rituxi­
mab, resultó en tasas de respuesta total de 96% y una tasa de respuesta completa de 32% des­
pués de 3 ciclos de terapia para pacientes que no habían recibido tratamiento previo.
Ciclofosfamida, vincristina y piednisona (CVP)
• Efectivaen pacientes no tratados previamente y en algunos con CLL refractaria.
• Las dosis son: de 300 a 400 mg/m de ciclofosfamida por vía oral, diariamente durante 5 días,
1 a 2 mg de vincristina intravenosa en el día 1 y 40 mg/m” de prednisona vía oral, por día, por
Ciclofosfamida, doxoriubicina, vincristina 
y piednisona (CHOP)
• Se ha evaluado en pacientes con enfermedad avanzada, pero su índice terapéutico es más bajo 
que el de los esquemas de quimioterapia que contienen un análogo de purina.
• La sobrevida media de pacientes tratados con CHOP fue similar al de quienes recibieron 
CVP durante 18 meses.
• La vincristina no parece mejorar sustancialmente el esquema CHOP.
Esplenectomía
• Podría mejorar las citopenias asociadas con CLL en etapa avanzada, en especial la trombo­
citopenia.
• Podría ser efectiva para atenuar la anemia o trombocitopenia hemolítica autoinmunitaria, in­
tratable o recurrente, asociada con la enfermedad, para mejoría sostenida en casi todos los 
pacientes que se someten al procedimiento.
Radioterapia
• La radiación sigue siendo una técnica útil para el tratamiento localizado, de modo de mejorar 
los síntomas causados por afectación de nervios, órganos vitales, lesiones óseas dolorosas o 
desfiguración voluminosa.
• La radiación de 200 Gy puede dar lugar a reducción rápida de ganglios linfáticos o masas.
• La radiación esplénica favorece a pacientes con esplenomegalia dolorosa.
Leucoféresis
• Posible reducción de organomegalia y mejoría de los niveles de hemoglobina y plaquetas.
• Exitosa para mejorar la linfocitosis y las complicaciones relacionadas con la enfermedad en 
pacientes con CLL embarazadas, obviando otros tratamientos antileucémicos hasta etapas 
avanzadas del embarazo (cuando se minimiza el riesgo para el feto) o después del parto.
Medidas de apoyo
• Eritropoyetina:
— Se emplea en pacientes con anemia como complicación relacionada con la enfermedad.
— Puede obviar ¡as transfusiones sanguíneas o reducir la frecuencia de éstas.
— Se puede relacionar con complicaciones graves de la terapia, como reacciones cutáneas, 
policitemia o enfermedad tromboembólica.
Terapias en investigación
Trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)
HSCT autólogo
• Esquema de preparación adecuadamente tolerado.
• Riesgo alto de enfermedad recurrente después del trasplante.
• Puede prolongar la sobrevida sin enfermedad.
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Leucemias linfocíticas crónicas CAPÍTULO 56 421
HSCT alógeno
• Puede erradicar las células leucémicas a niveles en que no son delectables con técnicas mole­
culares sensibles para la detección de rearreglos génicos de inmunoglobulina clonal.
• Los pacientes con recurrencia posterior a HSCT alógeno suelen responder a infusiones de 
leucocitos donados.
• En pacientes con linfadenopatía menor de 5 cm y sin comorbilidad la sobrevida total a 5 años 
fue de 71%.
HSCT alógeno no mieloablativo
• El esquema de preparación es mejor tolerado que el de HSCT alógenoestándar.
• El quimerismo completo, así como la mejor respuesta, no se alcanza inmediatamente des­
pués del trasplante, puede tardar hasta 3 meses.
• Los pacientes con CLL refractan a suelen experimentar erradicación de la MRD variassema- 
nas después del trasplante, indicio de efecto de trasplante contra leucemia.
Otros agentes y productos biológicos 
Flavopiridol (Alvocidib)
• Inhibidor de cinasa dependiente de ciclinacon actividad en la CLL.
Lenalidomida (Revlimid)
• Los pacientes con CLL parecen más sensibles a la lenalidomida que los sujetos con otras en­
fermedades.
— Toxicidad inaceptable cuando se administró en las dosis estándar para el tratamiento del 
mieloma.
Ofatumumab (Arzerra)
• El ofatumumabes un anticuerpo monoclonal humano (para la proteína CD20) que parece in­
hibir la activación de los linfocitos B en etapas iniciales.
• Aprobado por la PDA en octubre de 2009 para el tratamiento de pacientes con CLL refracta­
ria a fludarabina y alemtuzumab.
Terapia inmunoactiva y terapia génica
• En un estudio clínico de fase I, el tratamiento con células leucémicas autólogas, transducidas, 
con Ad-CD 154, mostró resultados promi sori os.
Complicaciones de la enfermedad
Infección
• Principal causa de morbilidad y mortalidad.
• La susceptibilidad a las infecciones se correlaciona con hipogammaglobulinemia o linfocito- 
penia de células T.
— La enfermedad en etapa avanzada, la hipogammaglobulinemia y los niveles bajos de an­
ticuerpos específicos al polisacárido capsular del neumococo se asociaron con afección 
grave o infecciones múltiples.
• La administración intravenosa mensual de inmunoglobulina sérica normal en reserva (IVIG 
de 240 a 400 mg/kg cada 3 a 4 semanas) puede reducir la frecuencia de las infecciones.
• Anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia inmunitaria.
Segundas neoplasias
• Las más frecuentes son melanoma, sarcoma, colorrectal, pulmonar o mieloma.
• Tasas de recurrencia del carcinoma de células basales posterior a la cirugía de Mohs (proce­
dimiento quirúrgico para tipos frecuentes de cáncer de piel) más elevadas que en la población 
general.
• Mayor incidencia de carcinoma de células de Merkel (cáncer raro y muy agresivo en que las 
células malignas se desarrollan sobre la piel o justo debajo de ella y en los folículos pilosos).
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422 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
• Riesgo mayorde carcinomas cutáneos de células escamosas, más agresivos o metastásicos 
que en la población general.
• En pacientes con CLL, la tasa de mieloma múltiple es 10 veces la esperada, pero evidente­
mente nose origina en el mismo clon de células B malignas.
• En los pacientes con CLL, tanto no tratados como tratados, se puede presentar leucemia mie- 
lógena aguda o síndrome mielodisplásico.
• La leucemia mielógena aguda que está relacionada con la terapia puede ocurrir después del 
tratamiento con análogos de desoxi adenosina como agente único, como fludarabina o cladri -
Aplasia pura de células rojas
• Los pacientes con CLL o ALL pueden padecer aplasia pura de células rojas no relacionada 
con la terapia.
• Para los pacientes con CLL, el tratamiento con la combinación de ciclosporina y prednisona 
parece ser superior a la prednisona sola.
Transformación de Richter
• Transformación a un linfoma de células B, agresivo, de células grandes y alto grado.
• Se puede presentar en cualquier momento de la evolución de la CLL.
• Ocurre en aproximadamente 3% de los pacientes, en promedio 2 años después del diagnósti­
co de CLL.
• Posible en pacientes que no han recibido quimioterapia.
• Se puede iniciaren el clon original de la CLL.
• Las anomalías cromosómicas son complejas e incluyen:
— del 8p, del 9p, del 1 lq(l lq23), 12(+), del 13q, 14q(+), del 17p, del 20 o translocaciones 
que involucran al cromosoma 12.
— Las más frecuentes son trisomía 12 y anomalías del cromosoma 11.
• Incidencia muy alta de mutaciones P53 en la transformación.
• Se han identificado tres factores de riesgo de transformación independientes:
— Expresión de altos niveles de CD38 por las células B leucémicas.
— Ausencia de deleción en 13ql4 en las células leucémicas.
— Expresión en las células leucémicas de ciertos genes IgHV, en especial IGHV4-39.
• Características clínicas y de laboratorio:
— Aumento de la actividad de la deshidrogenasa de ácido láctico séricoen aproximadamen­
te 80% de los pacientes.
— Rápidocrecimiento de los ganglios linfáticos en casi 65%.
— Fiebre y pérdida de peso en aproxi madamente 60%.
— Gammapatía monoclonal en más o menos 45%.
— Enfermedad extraganglionar en aproxi madamente 40%.
• No todos los pacientes con CLL con crecimiento rápido de los ganglios linfáticos tienen 
transformación de Richter.
• La infección con el virus del herpes simple puede causar linfadenitis aguda.
• En algunos casos de transformación de Richter la histología recuerda la del linfoma de Hodg­
kin (ver el capítulo 59), conocida como síndrome de Richter con características de linfoma 
de Hodgkin.
— El síndrome de Richter con características de linfoma de Hodgkin responde favorable­
mente a la terapia parael linfoma de Hodgkin.
• El tratamiento es similar al de pacientescon linfoma de alto grado (ver el capítulo 61).
• Se han observado respuestas alentadoras con esquemas OFAR (ver antes).
• La sobrevida media es de 5 meses después de la transformación.
Transformación cu/PL y prolinfocítica
• El 15% de los pacientes con CLL presenta una mezcla de linfocitos pequeños y prolinfocitos 
(PL); estos últimos explican de 10 a 50% de las células linfoides. Se considera que estos pa­
cientes tienen CLL/PL.
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Leucemias linfocíticas crónicas CAPÍTULO 56 423
• En 80% de los casos de CLL/PL, la proporción de PL se mantiene estable.
• El 20% de los pacientes con CLL/PL muestra transformación prolinfocítica con más de 55% 
de células leucémicas con morfología PL (ver más adelante).
— Es característica la esplenomegalia progresiva.
— La sobrevida media es de 9 meses después de la transformación.
Leucemia linfoblástica aguda
• Es una complicación rara.
• Se puede originar del mismo clon celular que la CLL.
• Se asocia con niveles altos de expresión de c-MYC y de inmunoglobulina de superficie. 
Pronóstico
• No hay cura para la CLL
• Las remisionesespontáneas son poco frecuentes.
• Varía sustancialmente entre pacientes, según la etapa clínica o ciertas características de la en­
fermedad asociadas con su avance y con pronóstico clínico adverso.
• En las mujeres la sobrevida es más prolongada.
• La relación hombre-mujer es mayor en pacientes diagnosticados a menor edad (<65 años).
• Los decesos relegados por CLL son más frecuentes en pacientes más jóvenes.
• La sobrevida relativa a 5 años es de aproximadamente 70,70,65 y 40% para grupos de edad 
de menos de 40, de 40 a 59, de 60 a 79 y de 80 años o más, respectivamente, indicio de que la 
sobrevida a 5 años no varía significativamente entre grupos de edad de menores de 80 años de
• El riesgo de muerte no relacionada con CLL y las neoplasias secundarias predominaron en 
los grupos de mayor edad.
Nomograma pronóstico e índice de sobrevida total
• Auxiliarenelpronósticode sobrevida de pacientes no tratados.
• Se utilizan seis covariables independientes identificadas en una evaluación Cox de riesgos, 
multivariada, proporcional, de datos pronósticos (cuadro 56-8).
• Permite de uno al total de puntos identificados en el extremo superior de la escala para cada 
covariable independiente (cuadro 56-9).
• La calificación de puntos totales se identifica con una escala de puntaje total, y con base en la 
calificación, los pacientes se clasifican en categorías de riesgo bajo, intermedio o alto (figura
56-1)
Probabilidad de sobrevida total y riesgo relativo de muerte de acuerdo 
al grupo de riesgo (n=1617)
Núm.
Calificad' 5añosOS 10 años OS
Grupo de riesgo ites (SE) (SE) RR 95% C1
Baj. 1-3 194 0.97(0.01) 0.80(0.05) 1.00 Referencia
Intermedio 4-7 1 236 0.80(0.01) 0.52(0.03) 3.89 2.42-6.26
Alto >8 187 0.55(0.04) 0.26(0.06) 10.48 6.27-17.53
Reproducido con autorización de Wierda WĜ O'Brien S.’wang X, el al: Prognostic nomogram and index for 
overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 109:4679,2007. 
Copyright C the American Society of Hematology.
FUente: Williams Hematology, 8sl ed,cap. 94, cuadro 94-8, p. 1462.
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424 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Indice pronóstico basado en factores de riesgo presentes
Contribución en puntos
Característica
fi2M, mg/L 
ALC, X ÍO’/L
Etapa Rai
Núm. de grupos ganglioi 
implicados
<50
1-2 X ULN 
20-50 
Masculino 
III-IV
50-65 
> 2 X ULN
Puente: Williams Hematology, 8a ed, cap. 94, cuadro 94-9, p. 1463.
Edad (años) ,-------- T--------T-------- T--------T-------- T--------T-------- T-------- ,
(32M (mg/L) I-----T-----T-----T-----T---- T----T----T----T----^
ALC K/pJ ¿ ' 100 ' 200 ' aóo ' 400 ' sóo ' «óo '
Sexo i-----1
Etapa RAI >------- 1
Grupos de _____J
ganglios linfáticos a
Puntos totales ................................................................................................
Sobrevida media estimada (años) ------ ----- ---------—,—,—,—,— ,—----- ---------- -—,
Probabilidad de sobrevida a 5 años ,----------- T----- ■-----■----- ■
Probabilidad de sobrevida a 10 años ,----------- T----- ■-----■----- ■
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Leucemias linfociticas crónicas 
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA DE CÉLULAS B
CAPITULO 56 425
Definición
• Variante clínica y morfológica de la CLL
• Leucemia linfoide subaguda.
• Incidencia: menor de 10% de las CLL
• El diagnóstico de PLL implica que cuando menos 55% de los linfocitos leucémicos circulan- 
tesexhiba morfología prolinfocítica.
Etiología y patogenia
• Etiología desconocida.
Citogenética
• El cariotipo de las células leucémicas de muchos pacientes muestra la anomalía 14q+.
• La trisomía 12 es otra anomalía recurrente.
• Ocasionalmente se observan deleciones del brazo largo del cromosoma 6 (6q-) y rearreglos 
que afectan a los cromosomas 1 y 12.
• Las anomalías más frecuentes son:
— 13ql4en46%.
— Ttísomía 12en21%.
— 14q32en21%.
• En tres cuartas partes de los casos examinados se observa pérdida de heterocigosidad en 
17p 13.3 asociada con mutaciones desactivadoras en el gen TP53.
CKogénesb
• Se originan células B maduras que han experimentado rearreglosen el gen de la inmunoglo­
bulina.
— Genes IGHV4-34.
Características clínicas
• El 50% de los pacientes son mayores de 70 años.
• Con frecuencia presentan enfermedad avanzada en la presentación.
• Los síntomas de presentación incluyen fatiga, debilidad, pérdida de peso, tendencia hemorrá- 
gica adquirida y saciedad temprana debido a laesplenomegalia.
• La esplenomegalia masiva ocurre en cerca de dos tercios de los pacientes.
• Es típica la linfadenopatía palpable relativamente pequeña.
• En pocos casos se puede presentar meningitis leucémica, derrame pleural leucémico o ascitis 
maligna.
Resultados de laboratorio
• Con frecuencia se encuentra anemia normocrómica, normocítica, con niveles de hemoglobi­
na menores de 11 g/dl.
• Las cifras de plaquetas con frecuenci a son menores de 100 X 109/L.
• Las cifras de linfocitos son mayores de 100 X I09/L en 75% de los pacientes.
• La hipogammaglobulinemia es común, y cerca de un tercio de los pacientes tiene gammapa- 
tía monoclonal.
• La médula ósea se infiltra de manera difusa con linfocitos neoplásicos.
• Las células PLL expresan típicamente antígenos de diferenciación de células B y:
— Niveles variables de CD5 (sólo cerca de la mitad de los casos con CD5+).
— Por lo general expresan niveles altos de slg, usualmente IgM o IgD y reaccionan intensa­
mente con el anticuerpo FMC7.
— Niveles altos de CD22 y con frecuencia negativas para CD23.
Terapia, evolución y pronóstico
• Indicaciones para el tratamiento:
— Síntomas relacionados con la enfermedad.
— Esplenomegalia sintomática.
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426 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
— Insuficiencia progresiva de médula ósea.
— Cifras de prolinfocitos en sangre por arriba de 20 X 109/L.
— Hemoglobina menor de 10 g/dl, sin hemolisis.
— Cifras de plaquetas menores de 100 X 109/L.
• El tratamiento es con agentes alquilantes, similar al empleado para la CLL, o combinaciones 
como CHOP; tasas de respuesta de 20%.
• La fludarabina o la cladribina pueden ser efectivas.
• Los anticuerpos monoclonales (p. ej., CAMPATH-1H, rituximab), solos o combinados con 
quimioterapia, suelen ser efectivos.
• La radiación esplénica con 1000 a 1 600 Gy dirigidos al lecho esplénico se han considerado
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA DE CÉLULAS T
Definición
• Debido a su comportamiento clínico, relativamente agresivo, loque anteriormente se conocía 
como CLL de células T, en la clasificación REAL se categoriza como leucemiaprolinfocítica 
de células T (PLL) independientemente de la morfología de las células leucémicas (ver el ca­
pítulo 54).
• Incidencia: menos de 5% de las CLL.
Etiología y patogenia
• Etiología desconocida.
• Predominio masculino-femenino de 3:2.
• La incidencia es de cinco a seis veces mayor en las islas del sur de Japón que en las socieda­
des occidentales.
• La infección con el virus linfotrópico T humano de tipo 1 (HTLV-1) podría desempeñar una 
función patogénica en una subpoblación de pacientes.
Genética
• Las regionescromosómicas más frecuentemente sobreexpresadas fueron:
— 8qen75%; 5p, en 62% y 14q, en 37%, así como 6py 21, ambas con 25%.
• Las regionescromosómicas más frecuentemente subrepresentadas fueron:
— 8py 1 lqen75%; 13q,en37%,y6q,7q, 16q, 17py 17qen25%.
• Los rearreglos citogéneticos menos frecuentes son:
— Del(6)t(X;6), (pl4;q25), del( 13)t( 13; 14)(q22;q 11), t(5;13)(q34;pll), r(I7)(pl3q21) y 
t( 17;20)(q21 ;ql3).
• Las alteraciones de los cromosomas 5, 6, 8, II, 13, 14,17 y 21 aparentemente se agrupan en 
regiones discretas que pueden contener genes que se eliminan o amplifican durante la leuce- 
mogénesis o cuando avanza laenfermedad.
• Fuerte asociación con mutaciones en el gen mutado de la ataxia-telangiectasia (ATM) que 
mapea a la región cromosómica 1 lq22.3-23.1.
• MCPI o TCLI de los brazos cortos de loscromosomas 13 y 14,respectivamente,estánimpli- 
cados en la patogenia de la T-PLL.
Características clínicas
• Los síntomas de presentación incluyen fatiga, debilidad, pérdida de peso y saciedad tempra­
na debido a la esplenomegalia.
• Cerca de un tercio de los pacientes muestra afectaciones cutáneas en torso, brazos y cara, con 
frecuencia en el momento del diagnóstico.
• Las manifestaciones cutáneas incluyen eritema infiltrado y eritroderma, que producen una 
erupción no progresiva, papular, no prurigjnosa.
• Algunos casos exhiben afectación del sistema nervioso central.
Resultados de laboratorio
• Las cifras de linfocitosen sangre con frecuencia exceden de 10 X 109/L en la presentación.
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Leucemias linfociticas crónicas CAPÍTULO 56 427
• Infiltración de la médula ósea por linfocitos T.
• La biopsia de las lesiones cutáneas eritematosas puede revelar infiltrado perivascular o peri- 
apendicular de la dermis, con frecuencia con morfología de prolinfocitos.
• Las células leucémicas expresan normalmente antígenos de diferenciación de células pan-T 
(p. ej., CD2, CD3, CDS y CD7), pero no CD1, HLA-DR ni transferasa terminal, reflejo de un 
fenotipo de células T maduras.
• Además de los antígenos de superficie de células pan-T, aproximadamente:
— El 75% de los casos expresa CD4 (fenotipo de células T ayudadoras), pero no CD8.
• El 15% de loscasos expresan tanto CD4como CD8 (fenotipo de células T menos maduras).
• Las células leucémicas presentan rearreglos monoclonales en el gen del receptor de células T
Diagnóstico diferencial
Linfocitosis policlonal de células T
• Las células suelen ser una mezcla de células T CD4+/CD8+ y CD4—/CD8+ que carecen de 
rearreglos monoclonales en el gen del receptor de células T.
Leucemia linfocitica granular grande de células T (ver el capítulo 58)
• Las células leucémicas presentan morfología de linfocitos granulares grandes.
Leucemia/linfoma de células T adultas (ver el capítulo 67)
• Endémica del suroeste de Japón y de la región del Caribe.
• Los pacientes presentan linfadenopatía, hipercalcemia y cifras altas de leucocitos.
• Las células leucémicas tienen núcleos multi lobulados o con circunvoluciones.
• Los pacientes con frecuencia muestran anticuerpos a HTLV-I.
Micosis f ungoide y síndrome de Sézary (ver el capítulo 66)
• Las células neoplásicas generalmente tienen núcleos cerebriformes.
• Comparten muchas características de la PLL de células T.
Terapia, evolución y pronóstico
• Enfermedad agresiva que por lo general es refractaria a la quimioterapia con agentes alqui­
lantes convencionales.
• El tratamiento con análogos de la desoxiadenosina (p. ej., 4 mg/m2 a la semana, durante las 
primeras 4 semanas, y posteriormente en semanas alternas o cladribina) es efectivo en indu­
cir una respuesta completa o parcial en cerca de la mitad de los pacientes.
• Glucocorticoides tópicos, mecloretamina, carmustina, luz B ultravioleta, PUVA o terapia con 
haz total de electrones para la piel son paliativos para los pacientes con afectación cutánea 
extensa (ver el capítulo 66).
• Se encontró en estudios clínicos que el alemtuzumab indujo respuestas en más de dos tercios 
de los pacientes con PLL de células T, previamente tratados, que experimentaron recurrencia 
oque fueron refractarios.
• Los glucocorticoides sistémicos pueden ser paliativos.
• Las dosis altas de quimioterapia y el trasplante de células madre alógenas han tenido éxito en 
reportes anecdóticos.
• La sobrevida media es de aproximadamente 3 años en pacientes con PLL, y de 8 años para 
los afectados por la CLL.
• Para una descripción más detallada, ver Thomas). Kipps: Chronic Lymphocytic Leukemia and Related Diseases, cap. 94, p. 1431, en Williams Hematology, 8a ed.
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