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CAPÍTULO 48 Mielofibrosis primaria Mielofibrosis primaria CAPÍTULO 48 323 DEFINICIÓN_________________________________________________________________________ • La mielofibrosis primaria es un trastorno mieloide clonal, crónico, que se origina en las mu taciones de una célula hematopoyética multipotencial. La enfermedad se caracteriza por: a) anemia; b) esplenomegalia; c) aumento de células CD34+, granulocitos inmaduros, precur sores eritroides y eritrocitos en forma de lágrima en la sangre; d) fibrosis de la médula ósea y aumento de megacariocitos dismórficos, y e) osteoesclerosis. EPIDEMIOLOGÍA_____________________________________________________________________ • Inicio característico después de los 50 años. • Edad promedio al hacer el diagnóstico: aproximadamente 68 años. • Misma afectación en hombres y mujeres adultos. • Incidenciade 1.0 caso por cada lOOOOOen personas de ascendencia europea. PATOGENIA__________________________________________________________________________ • Se debe a la transformación neoplásica de una célula hematopoyética multipotencial. • En aproximadamente 50% de los casos, las células hematopoyéticas (linajes de células san guíneas) presentan la mutación JAK2 V617F. • En aproximadamente 10% de los casos, la mutación está en el gen MPL de las células hema topoyéticas, el cual codifica para un receptor de trombopoyetina. • Como resultado de la metilación epigenética del promotor CXCR4, la movilización y circu lación constitutivas de las células CD34+ conducen a menor expresión de CXCR4 en las cé lulas CD34+ y mayor migración de la médula ósea a la sangre. • En este trastorno, las células CD34+ en cultivo generan cerca de 24 veces más megacarioci tos que las de personas normales. Fibroplasia • Las fibras de reticulina (colágena tipo III) detectadas mediante tinción de plata aumentan en la médula ósea en la mayoría de los pacientes. La fibrosis puede progresar a engrasamiento de las bandas de colágena (colágena tipo I) identificadas con tinción de tricromo. • Aumentan las concentraciones plasmáticas del péptido amino terminal de procolágena III, prolilhidroxilasay fibronectina. • La extensión de la fibrosis se correlaciona con la prevalencia de los megacariocitos dismórfi cos y con la liberación de factores de crecimiento de fibroblastos a partir de los gránulos a de los megacariocitos (p. ej., factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento básico de los fibroblastos, factor de crecimiento epidérmico, factor |3 de crecimiento trans formante y otros). • La proliferación fibroblástica en la médula ósea es una reacción a las citocinas liberadas por el aumento de la densidad de los megacariocitos dismórficos, no parte intrínseca de la expan sión clonal de las células hematopoyéticas. • A medida que avanza la fibrosis de la médula ósea pueden desarrollarse bandas más gruesas de fibrosis por colágena (colágena tipo I). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • La edad promedio al momento del diagnóstico es de 68 años, pero el trastorno se puede pre sentar a cualquier edad. http://booksmedicos.org 324 PARTE VI Trastornos mieloides dónales • La incidencia por sexo es igual en el adulto, pero en los niños pequeños llega a ser del doble en las mujeres, respecto de los hombres. • Es raro que la mielofibrosis vaya precedida de exposición a benceno o a radiación ionizante muy alta. • Aproximadamente 25% de los pacientes es asintomático cuando se hace el diagnóstico. • Fatiga, debilidad, disnea, palpitaciones, pérdida de peso, diaforesis nocturna y dolor óseo son síntomas de presentación frecuentes. • Puede haber emaciación, edema periféricoe hipersensibilidad ósea. • El crecimiento o el infartoesplénico pueden resultar en sensación de plenitud en el cuadrante superior izquierdo, dolor o sensación de pesantez, dolor en el hombro izquierdo y saciedad temprana. • En el momento del diagnóstico virtualmente todos los pacientes tienen esplenomegalia; en un tercio de los casos llega a ser masiva. • La hepatomegali a está presente en dos tercios de los pacientes. • Puede presentarse dermatosis neutrofílica (síndrome de Sweet). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ESPECIALES Etapa prefibrótica • Muchos expertos consideran que se puede identificar una etapa prefibrótica de la mielofibro sis en la cual suelen presentarse los primeros cambios, como anemia ligera, neutrofilia leve y trombocitosis. Esta última es una constante. En esta etapa, la biopsia de médula ósea puede no mostrar aumento de fibras de reticulina, pero una característica común es el aumento de los megacariocitos, con frecuencia con cambios dismórficos; se entremezclan grandes y pe queños. Con un marcador de megacariocitos para teñir la médula ósea, como CD61, resalta el aumento de dicha población. Podría pensarse en trombocitemia esencial (ver el capítulo 44) mientras la etapa no avance y se observen otras características clásicas de la mielofibrosis primaria (cuadro 48-1). Datos diagnósticos de la mielofibrosis primaria http://booksmedicos.org Mielofibrosis primaria CAPÍTULO 48 325 Hematopoyesis extramedular y tumores fibrohematopoyéticos • Este trastorno contribuye a la organomegalia y se observa en el hígado, pero especialmente • La hematopoyesi s extramedular no es eficaz como productora de células sanguíneas. • Suele haber focos hematopoyéticos en glándulas suprarrenales, riñones, ganglios linfáticos, intestino, mamas, pulmones y otros si ti os. • La hematopoyesis extramedular hepática se agrava después que, por la esplenectomía, el hí gado aumente de tamaño, a veces de forma masiva, con posible insuficiencia hepática. • Una masa en las imágenes, signos neurológicos inesperados u otros datos sorpresivos deben hacer pensar en un tumor fibrohematopoyético originado en cualquier tejido u órgano. • Los sitios de hematopoyesis extramedular en el sistema nervioso central suelen relacionarse con hemorragia subdural, delirio, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, papil- edema, coma, afectación motora o sensorial, y parálisis. • Los focos hematopoyéticos en las superficies serosas pueden provocar derrames en espacios torácicos, abdominales o pericárdicos. Hipertensión portal y varices esofágicas • El flujo sanguíneo esplenoportal notablemente elevado y la disminución de la adaptabilidad vascular hepática podrían provocar hipertensión portal, ascitis, varices esofágicas y gástricas, hemorragia gastrointestinal intraluminal y encefalopatía hepática. • El gradiente de presión venosa hepática, normalmente < 6 torr, está marcadamente elevado. • Posible trombosis venosa portal. Hipertensión arterial pulmonar • Cerca de un tercio de los pacientes con mielofibrosis primaria muestra presión arterial pul- monarelevada, la fracción sintomática es relativamente pequeña. Cambios óseos • Osteoesclerosis con aumento de la densidad ósea evidente en las radiografías y en la biopsia de la médula ósea. • La periostitis puede provocar intenso dolor óseo. • El aumento del flujo sanguíneo óseo (por arriba de 25% del gasto cardiaco) puede contribuir al agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Características inmunitarias • Posibles productos inmunitarios: anticuerpos antieritrocitos, antineutrófilos y antiplaqueta- rios, anticuerpos antinucleares y anticuerpos antifosfolípidos. • Suelen elevarse las citocinas inflamatorias, entre otras, interleucina (IL)-l(i, IL-6, IL-8 y el factor-ct de necrosis tumoral; pueden contribuir a los síntomas constitucionales. Eventos trombóticos arteria les o venosos • La incidencia es alta, pero no en la medida observada en la policitemia vera (ver el capítulo 43). Los tres principales factores de riesgo para la trombosis son edad, cifra elevada de pla quetas y enfermedad vascular coincidente. • En algunos pacientes, la trombosis de la vena porta puede ser el evento de presentación. RESULTADOS DE LABORATORIO_________________________________________________________ Hallazgos en sangre • Anemianormocítica normocrómica en la mayoría de los pacientes (media = 105 g/L con un rango muy amplio). • Anisopoiquilocitosis y eritrocitos en lágrima (dacriocitos) son constantes (figura 48-1). • En el frotis sanguíneo de la mayoría de los pacientes se observan ocasionalmente células rojas nucleadas. http://booksmedicos.org Trastornos mieloides dónales c D FIGURA 48-1. Frotis de sangre y secciones de medula ósea de pacientes con mielofibrosis primaría. A. Frotis de sangre. Son evidentes los poiquilocitos en lágrima característicos, una célula roja nucleada y un neulrófilo seg mentado con un núcleo dismórfico. B. Sección de médula ósea. Baja resolución. Médula ósea hipercelular con géntica. Aumento notable ckf fibras argcntofflicas que representan colágena tipo III (reticulina). D. Sección de médula ósea. Fibiosis por colágena con remplazo extenso de médula ósea con remolinos de fibras colágenas. (Reproducida con autorización de Lichtman's Adas of Hematology, www.acceismedicine.com) • La anemia suele agravarse por expansión del volumen de plasma o por atrapamientoespléni- co de eritrocitos. • El conteo de reticulocitos es variable, pero a menudo la cifra absoluta es baja para el grado de • La hemolisis rara vezes autoinmunitaria en la prueba positiva para antiglobulina (Coombs). • Es rara la enfermedad adquirida de hemoglobina H con eritrocitos hipocrómicos microcíti- cose inclusiones eritrocitarias (precipitados de hemoglobina H) que se tiñen con azul de ere- silo brillante, aunada a cambios leucocitariosy plaquetarios típicos de la mielofibrosis. • Es muy poco común que coexista con aplasia eritroide. • En diversos estudios, la cifra total de leucocitos es, en promedio, de 12 X 109/L y a menudo, de 40 X 109/L, pero puede llegar a 200 X 109/L, con predominio de granulocitosis neutrófila. • Neutropenia en 15% de los casos cuando se hace el diagnóstico. • Mielocitos y metamielocitos en la sangre de todos los pacientes, conjuntamente con una pro porción baja de células blásticas (0.5 a 5%). • Los neutrófilos pueden presentar trastornos de la fagocitosis, disminución de la actividad de la mieloperoxidasa y otras anomalías funcionales. • El número de basófilos puede aumentar ligeramente. • Aproximadamente 40% de los pacientes exhibe cifras elevadas de plaquetas, y un tercio, trombocitopenia de leve a moderada. • Son características plaquetas gigantes, granulación plaquetaria anormal y algunos microme gacariocitos circulantes. • El tiempo de sangrado (cierre) puede prolongarse y alterarse la agregación plaquetaria con adrenalina, además de que se agotan los granulos densos de ADP y disminuye la actividad de la lipooxigenasa en las plaquetas. • Pancitopenia se presentaen 10% de los pacientes en la presentación, con frecuencia secunda ria a la hematopoyesis ineficaz, conjuntamente con secuestro esplénico. • Las cifras sanguíneas variables reflejan una combinación impredecible de hematopoyesis eficaz o ineficaz, hematopoyesis expandida en una u otra línea celular, apoptosis excesiva de http://booksmedicos.org http://www.acceismedicine.com Mielofibrosis primaria CAPÍTULO 48 327 precursores tardíos en uno u otro linaje, efecto de la esplenomegalia en la reserva de células sanguíneas o acortamiento de la sobrevida, anticuerpos anticélula sanguínea y otros factores. Por lo tanto, al hacer el diagnóstico puede haber: a) anemia, neutrofilia y trombocitosis; b) anemia, neutropenia y trombocitosis; c) anemia, neutrofilia y trombocitopenia, y d) anemia, neutropenia y trombocitopenia. El primer patrón mencionadoes el más frecuente; ocasional mente puede no haber anemia en un principio. • Posible aumento en el número de células progenitoras circulantes multipotenciales, granulo- cíticas, monocíticasy eritroides. • El aumento en las células CD34+ de la sangre es característico, y > 15 X 106/L es virtual mente diagnóstico de mielofibrosis primaria. La frecuencia se correlaciona de forma empíri ca con la extensión de la enfermedad y su avance. • Los niveles séricos de ácido úrico, deshidrogenasa del ácido láctico, fosfatasa alcalina y bili- rrubina suelen incrementarse. • Con frecuencia se reducen los niveles séricos de albúmina, colesterol y lipoproteínas de alta densidad. • Las manifestaciones inmunitarias incluyen anticuerpos antieritrocito, anticuerpos antinu cleares, antigammaglobulinas, anticuerpos antifosfolípidos y otros. Datos de la médula ósea • Ver la figura 48-1. • Es común que falle el aspirado de médula ósea debido a la fibrosis (“grifo seco”). • La biopsia suele ser celular, con grados variables de expansión eritroide, granulocítica y me- gacariocítica. • La tinción de plata muestra aumento de reticulina, a menudo extrema. La tinción tricrómica de Gomori puede mostrar fibrosis por colágena, tal vez extrema, además de cambios osteoes- cleróticos. • Los megacariocitos son prominentes, incluso en muestras hipocelulares, densamente fibróti- cas,y casi siempre sorprendentemente dismórficas: formas gigantes o enanas, lobulación nu clear anormal y núcleos desnudos. • El aumento de la megacariocitopoyesis neoplásicaen la médula óseaesel rasgo más constan te y característico de la enfermedad y contribuye a varias de las manifestaciones secundarias (p. ej., fibrosis de la médula ósea). • Los granulocitos pueden presentar hiperlobulación o hipolobulación, anomalía de Pelger- Huét, ampollas nucleares y asincronía nucleocitoplásmica. • Posibles agrupaciones reducidas de células blásticas. • Son frecuentes los sinusoides dilatados de la médula ósea, con células hematopoyéticas in maduras y megacariocitos intrasinusoi dales. • Aumento de la densidad de la microvasculatura de la médula ósea (angiogénesis amplifica da) en 70% de los pacientes. CITOGENÉTICA_______________________________________________________________ • Anomalías citogenéticas en cerca de 50% de los casos; son frecuentes aneuploidía (monoso- mía o trisomía) o seudodiploidía (deleciones parciales y translocaciones), si bien no en los fi broblastos. Debido a que es difícil obtener aspirados de médula ósea debido a la fibrosis, para buscar anormalidades citogenéticas se puede emplear un panel de sondas de hibridación fluorescentes in silu que reflejan las más comunes (consultar descripción en Williams Hema tology, 8a ed, cap. 91, p. 1388). Imágenes de resonancia magnética • La fibrosis de la médula ósea altera las imágenes con refuerzo TI que normalmente resulta de la grasa de la médula ósea. A medida que aumentan lacelularidady la fibrosis, se observa hi- pointensidad de las imágenes con refuerzo TI y T2. La mielofibrosis primaria no puede dis tinguirse de la secundaria, aunque los datos clínicos y de laboratorio con frecuencia hacen evidente la distinción. Con esta técnica de imagen puede detectarse osteoesclerosis y cam bios vertebrales (vértebra en sándwich), así como las reacciones peri osteales. http://booksmedicos.org 328 PARTE VI Trastornos mielo ides dónales DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL_____________________________________________________ • Leucemia mielógena crónica: en la CML, la cifra de leucocitos suele ser superior a 100 X 109/L en la presentación, y su forma, cercana a la normal; la fibrosis de la médula ósea es mí nima. Se observa cromosoma Filadelfia o fusión génica BCR-ABL en las células hematopo yéticas y sanguíneas. • Mielodisplasia: posibles pancitopenia y anomalías de la maduración tanto en la mielodispla sia como en la mielofibrosis. La frecuencia de eritrocitos en lágrima (en cada campo de in mersión en aceite), esplenomegalia prominente y fibrosis de la médula ósea permiten dife renciar la mielofibrosisprimaria del síndrome mielodisplásicoen la mayoría de los casos. • La tricoleucemia suele mostrar datos que coinciden con la mielofibrosis primaria (anemia, esplenomegalia, fibrosis de la médula ósea), pero las células mononucleares anormales (pilo sas) en la médula ósea y en la sangre con fenotipo CD característico distingue entreuno y otro trastorno (ver el capítulo 57). • Los trastornos con fibrosis reactiva de la médula ósea incluyen carcinoma metastásico (p. ej., mama, próstata), infección micobacteriana diseminada, mastocitosis, mieloma, osteodistro- fia renal, linfadenopatía angioinmunoblástica, síndrome de plaqueta gris, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nudosa, neuroblastoma, raquitismo, histiocitosis de células de Lan gerhans e histiocitosis maligna. • La mielofibrosis autoinmunitaria primaria no presenta evidencias relacionadas con alguna enfermedad del tejido conectivo, especialmente lupus eritematoso sistémico. Es posible que haya anemia y hasta pancitopenia, pero en las células sanguíneas no se presentan los cambios indicativos de mielofibrosis primaria (células en lágrima, anisopoiquilocitosis) ni espleno megalia; con frecuencia responde a los glucocorticoides. • Los trastornos coincidentes con mielofibrosis incluyen linfoma, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia, macroglobulinemia, amiloidosis, mieloma y gammapatía monoclonal, y vir tualmente todos los casos de hipertensi ón pulmonar. • Todas las enfermedades mieloides clónales suelen mostrar incrementos en la reticulina de la médula ósea, pero sólo en la mielofibrosis primaria hay fibrosis de la colágena. • La leucemia megacariocítica aguda suele exhibir fibrosis intensa de la médula ósea (mielofi brosis aguda), pero sin los cambios eritrocitarios característicos ni esplenomegalia, además de que en la sangre y la médula ósea destacan las células blásticas y los megacariocitos muy dismórficos. TRANSICIONES ENTRE MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA Y OTROS TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS______________________________________ • Policitemia vera: aproximadamente en 15% de los pacientes tratados con flebotomía o mie losupresión se desarrolla mielofibrosis clásica (semejante a la mielofibrosis primaria), a me nudo en un patrón progresivo que dura varios años. • La trombocitosis primaria aparente podría convertirse en mielofibrosis primaria clásica. • La leucemia aguda llega a presentarse en 5 a 10% de los pacientes con mielofibrosis primaria de novo, y en cerca de 20% de los casos de policitemia vera en que se ha transformado en mielofibrosis primaria, sobre todo los que han sido tratados con agentes mielosupresores. Una leucemia mielógena oligoblástica puede preceder a la leucemia aguda florida. TRATAMIENTO_______________________________________________________________ • Algunos pacientes están asintomáticos por periodos prolongados y no requieren terapia. Ac tualmente no existe cura diferente al trasplante de célula madre hematopoyética alógena, la cual puede ser difícil si la fibrosis es extensa. • La anemia grave puede mejorar con la terapia con andrógenos en algunos pacientes (p. ej., 600 mg/día de danazol; por vía oral puede ser menos virilizante). Son esenciales vigilancia estrecha del funcionamiento hepático y estudios periódicos con ultrasonido para detectar tu mores hepáticos. • Los glucocorticoides (25 mg/m /día de prednisona, por vía oral, por tiempo limitado) pueden llegar a ser útiles en pacientes con anemia hemolítica significativa. Se ha informado de que las dosis altas de glucocorticoides mejoran la mielofibrosis primaria en niños, pero sus efec http://booksmedicos.org Mielofibrosis primaria CAPITULO 48 329 tos secundarios son graves, y en la medida de lo posible no se deben emplear por periodos prolongados. En algunos pacientes los niveles séricos de eritropoyetina son tan inadecuadamente bajos, que lo indicado es un producto de eritropoyetina humana recombinante. Ocasionalmente con dosis bajas de hidroxiurea (p. ej., 0.5 a 1.0 g/día, o 1.0 a 2.0 g tres veces por semana) se logra disminuirel tamaño del bazoy el hígado, mejorar los síntomas constitu cionales (fiebre, dolor óseo, pérdida ponderal, diaforesis nocturna) y las cifras sanguíneas (aumento en la hemoglobina, disminución de las cifras elevadas de plaquetas), así como dis minuir la fibrosis de la médula. Es importante el recuento sanguíneo a intervalos apropiados que permitan ajustar la dosis (cada semana, después cada 2 semanas, y luego cada mes, por ejemplo). Los pacientes con mielofibrosis tienen tendencia a menor tolerancia a la quimioterapia que los sujetos con otras enfermedades clónales, de modo que la dosis se debe reducir según la tolerancia. El interferón-a ha resultado útil en el tratamiento del crecimiento esplénico, el dolor óseo y la trombocitosis. Los inhibidores de JAK2 suelen ser hasta cierto punto benéficos: casi siempre dan lugar a disminución del tamaño del bazo y de los síntomas constitucionales. La trombocitopenia pueden ser el factor que limite la dosis. Suelen ser útiles en pacientes sin mutación JAK2, probablemente debido a que inhiben las isoformas de JAK que contribuyen a la liberación de la citocina. La lenalidomida puede inducir una notable mejoría en la concentración de hemoglobina, au mento en la cifra de plaquetas y disminución del tamaño del bazo en cerca de 25 a 30% de los pacientes tratados. Los bifosfonatos (p. ej., 6 mg/día de etidronato en meses altemos) pueden aliviar el dolor óseo de la osteoesclerosis y la periostitis, además de mejorar la hematopoyesis. La terapia con radiación selectiva en dosis bajas puede ser útil para: — Dolor esplénico intenso o crecimiento esplénico masivo (contraindicación paraesplenec- tomía, como la trombocitosis). — Ascitis por hematopoyesis extramedular peritoneal. — Areas localizadas de dolor óseo intenso por periostitis u osteólisis por tumor fibrohema- topoyético). — Tlimores extramedulares, en especial los del espacioepidural. El trasplante de células madre alógenas puede ser eficaz en pacientes que cuenten con dona dor adecuado y datos que se consideren compatibles con un buen pronóstico para el trasplan te (p. ej., rango de edad aceptable, sin comorbilidadesy otras características). El trasplante de células madre hematopoyéticas no mieloablativas puede aumentar la edad en la cual el trasplante puede ser benéfico. Las principales indicaciones para la esplenectomía son: — Bazo crecido, muy doloroso, que no responde al fármaco ni al tratamiento de radiación — Necesidad exagerada de transfusión de eritrocitos y plaquetas. — Hemolisis refractaria. — Trombocitopenia sintomática grave. — Hipertensión portal. Los pacientes con tiempos de sangrado, tiempos de protrombina o tiempos parciales de trom- boplastina prolongados están en gran riesgo de hemorragia durante y después de la cirugía. Se requieren evaluación preoperatoria meticulosa y de terapia de remplazo, hemostasia qui rúrgica y atención posoperatoria. La morbilidad posterior a la esplenectomía es de aproximadamente 30%, y la mortalidad, de cerca de 10%. La esplenectomía para la mielofibrosis primaria presenta dificultades especiales debido a su gran tamaño, adherencia de estructuras vecinas (p. ej., superficie inferior del diafragma), circulación colateral prominente y arterias esplenoportales dilatadas. La morbilidad y la mortalidad de la esplenectomía y las evidencias mínimas de prolongación de la vida con esta técnica, llevan a ser conservadores al respecto, pero ser útil para pacientes seleccionados cuidadosamente. http://booksmedicos.org 330 PARTE VI Trastornos mieloides dónales • La hipertensión portal como resultado del aumento del flujo sanguíneo esplénico puede me jorar con la esplenectomía, especialmente si la presión en cuña hepática está elevada como resultado de flujo sanguíneo esplénico intenso al hígado. En pacientes con hipertensión por tal producto de bloqueo intrahepático o trombosis de la vena hepática y gradiente de presión venosa hepática muy por arriba de lo normal de > 6 torr, se puede realizar un cortocircuito esplenorrenal. Para evitar la cirugía abdominal, se puede recurrir al cortocircuito portosisté- mico intrahepático transyugular. • La anagrelida suele ser útil para la trombositosis posesplenectomía. EVOIUCIÓN Y PRONÓSTICO_____________________________________________________• La sobrevida media es de aproximadamente 5 años después de realizadoel diagnóstico (rango: 1 a 15 años). • Almenos 16 variablesse han asociadocon un pronóstico menos favorable. • Seis signos relativamente consistentes con un pronóstico pobre son: a) edad avanzada; b) gra vedad de la anemia; c) leucocitosis (>25 X 109/L) o leucopenia (<4.0 X 109/L) exageradas; d) fiebre con diaforesis o pérdida ponderal al hacer el diagnóstico, e) mayor proporción de células blásticas en la sangre (>1.0%) y f) anomalías citogenéticas que impliquen a los cro mosomas 5, 7 o 17. • Las principales causas de muerte son infección, hemorragia, mortalidad posterior a la esple nectomía y transformación en leucemia aguda. • Las remisionesespontáneas son raras. Para una descripción más detallada, ver Marshall A. Lichtman y Aya- lew Tefferi: Primary Myelofibrosis, cap. 91, p. 1381, en Williams He- http://booksmedicos.org Botón1:
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