Porfirias

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CAPÍTULO 30 
Porfirias
Porfirias CAPÍTULO 30 153
• Las porfirias son trastornos hereditarios o adquiridos en que se altera la actividad de una enzi­
ma en la vía biosintética del hem. La producción excesiva de los intermediarios metabólicos, 
inicialmente en la médula ósea o el hígado, resulta en síntomas y signos neurológjcos y foto- 
cutáneos.
CLASIFICACIÓN_______________________________________________________________________
• Ver el cuadro 30-1.
• Los dos órganos más activos de la biosíntesis de hem son la médula ósea y el hígado. La foto­
sensibilidad (indicada más adelante con los siguientes símbolos como ampollosa* y no ara- 
pollosa ) y los síntomas neuro viscerales' (indicados más adelante con el símbolo respecti­
vo, “ o ') pueden ser parte del fenotipo de porfiria. Por tanto, las porfirias se clasifican como 
eritropoyéticas o hepáticas, y como cutáneas o agudas.
Porfirias eritropoyéticas
• El sitio principal de acumulación inicial de los intermediarios de la víaeseleritroblasto.
• Porfiria eritropoyética congenita (CEP). “
• Protoporfiriaeritropoyética (EPP).'
Porfirias hepáticas
• El sitio principal de acumulación inicial de intermediarios de la vía es el hígado.
• Porfiria de la deshidratasa del ácido 8-aminolevulínico (ADP).*
• Porfiria intermitente aguda (AIP).’
• Coproporfiria hereditaria (HCP).T
• Porfiria variegata (VP).*
• Porfiriacutánea tarda (PCT).*
• Porfiria hepatoeritropoyética (HEP). “
TRASTORNOS ESPECÍFICOS
Consideraciones generales
• La síntesis de hem es catalizada por una serie de ochoenzimas. Los trastornos de la actividad 
de cada una de estas enzimas se asocian con una forma específica de porfiria (figura 30-1).
• Los resultados bioquímicos diagnósticos de cada porfiria se resumen en el cuadro 30-2.
PORFIRIAS ERITROPOYÉTICAS___________________________________________________
Porfiria eritropoyética congénita
Patogenia
• Poco frecuente (-200casos reportados); trastorno autosómico recesi vo causado por una defi - 
ciencia casi total (<5% de los normal) de la actividad de la sintetasa de uroporfirinógeno III.
Características clínicas
• La fotosensibilidad cutánea aparece en los primeros años de vida. Las lesiones bulosas sub- 
epidérmicas avanzan a erosiones duras que cicatrizan, con cambios en pigmentación, hiper-
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Trastornos de los eritrocitos
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Trastornos de los eritrocitos
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Porfirias CAPÍTULO 30 157
tricosis y alopecia. Las infecciones bacterianas contribuyen a la mutilación de los rasgos fa­
ciales y los dedos.
• Son característicos los dientes rojoscon rojo fluorescente bajo luz UV.
• La anemia hemolítica es frecuente, con esplenomegalia y expansión compensadora de la mé-
• Los casos de inicio tardío suelen relacionarse con trastornos mieloproliferativos o mielodis-
D¡agnóstico y resultados de laboratorio
• In ulero, es característico el líquido amniótico de color marrón oscuro, rico en porfirinas.
• En recién nacidos, la tinción rosa o marrón oscuro de los pañales puede sugerir el diagnóstico.
• Las porñrinas eritrocitarias y urinarias (sobre todo uroporfirina y coproporfirina, isómero I), 
así como las fecales (predominantemente coproporfirina I) se incrementan de forma notable.
• En todos los casos las mutaciones se deben confirmar mediante estudios de DNA.
Tratamiento
• Evitar la luz solar y el traumatismo cutáneo y tratar las infecciones inmediatamente. Usar fil­
tros solares tópicos que bloquean la UVA y la luz vi sible de cierto valor.
• El trasplante de células madre hematopoyéticases máseficazen los primeros años de la infancia.
• El valor de las hipertransfusi ones o hi droxiurea, esplenectomía y carbón por vía oral para su­
primir la médula ósea es limitado.
Protoporfiria eritropoyética
Patogenia
• Tferceraporfiria más frecuente, y la más común en los niños; se debe a mutaciones que provo­
can la pérdida de funcionamiento de la ferroquelatasa (FECH, ferrochetatase) o que aumen­
tan el funcionamiento de la forma eritroide de ALAS (ALAS2). En el ámbito molecular, la 
EPP es un trastorno autosómico recesivo (con ambos alelos FECH afectados por mutaciones 
que dan lugar a pérdida del funcionamiento) o ligado al sexo (mutaciones del aumento de 
funcionamiento de un alelo ALAS2).
• En la forma clásica, la deficiencia funcional de la enzima a menos de -20% de lo normal re­
sulta de una mutación grave de la FECH trims a un alelo FECH hipomórfico frecuente.
• En la forma ligada a X, un alelo ALAS2 trunco conduce a aumento del funcionamiento que 
resulta en una producción significativamente mayor de B-ALA, que se acumula como proto- 
porfirina IX en el eritroblasto.
Características clínicas
• Es característica la aparición de fotosensibilidad cutánea no ampollosa en la infancia.
• Los síntomas incluyen dolor urente, prurito, eritema y tumefacción de la piel poco después 
de la exposición a la luz (cuadro 30-3).
Características dínicasfrecuentes de la protoporfiria eritropoyética
Síntomas y signos Incidencia (% del total)
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158 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
• Son frecuentes los litos vesiculares que contienen protoporfirinaque aparecen a temprana edad.
• No se observan síntomas neurovi scerale s.
• Posible deterioro de la absorción del hierro y anemia microcítica ligera.
• En menos de 5% de los casos puede presentarse enfermedad hepática colestásica (hepatopa- 
tía protoporfírica) con posible dolor abdominal e ictericia y avance rápido.
• Los casos tardíos podrían tener relación con trastornos mieloproliferativos o mielodisplásicos.
Diagnóstico y resultados de laboratorio
• El diagnóstico tarda más que en los otros tipos de porfiria, en parte porque los síntomas son 
desproporcionados respecto de los resultados clínicos y las porfiriñas urinarias son normales.
• Concentraciones excesivas de protoporfirina en eritrocitos, plasma, bilis y heces.
• El diagnóstico depende del marcado aumento de protoporfirina eritrocitaria total con predo­
minio de la protoporfirina libre de metal, más que de protoporfirina con cinc.
Tratamiento
• Evitar la exposición al sol, utilizar filtros solares que bloquean los UVA y la luz visible, y p- 
caroteno oral (120 a 180 mg/día).
• La hepatopatía protoporfírica se trata con transfusiones de eritrocitos, plasmaféresis, hemina, 
colestiramina, ácido ursodesoxicólico y vitamina E; con frecuencia es necesario un trasplan-
PORFIRIAS HEPÁTICAS________________________________________________________
Porfiria por ALA deshidratasa
Patogenia
• TYastomo autosómico recesivo por deficiencia grave de ALA deshidratasa.
Características clínicas
• Es la forma menos frecuente de porfiria (6 casos documentados).
• Los pacientes presentan síntomas neuroviscerales similares a los de AIP (ver más adelante).
Resultados de laboratorio
• Marcado aumento de ALA urinaria y de excreción de coproporfirina III; excreción de porfo- 
bilinógeno (PBG) normal o ligeramente aumentado. Notable incremento de la protoporfirina 
con cinc eritrocitaria.
• La actividad de la ALA deshidratasa eritrocitaria es menor de 5% de lo normal.
• Se debe distinguir de otras causas de deficiencia de ALA deshidratasa, como envenenamien­
to por plomo (medición del plomo en la sangre) y tirosinemia I hereditaria (medición de suc- 
cinilacetonaen orina), además de identificar las mutaciones de ALAD que la causan.
Tratamiento
• Mismo abordaje que para la AIP; la hemina parece ser la más eficaz.
Porfiria intermitente aguda
Patogenia
• TYastomo autosómico dominante causado por la deficiencia parcial de desaminasa de porfo- 
bilinógeno.
Características clínicas
• Los síntomas suelen presentarse como ataques neuropáticos agudos que durandías, o sema-
• El dolor abdominal es el máscomún, y con frecuencia, el síntoma inicial.
• Con frecuencia se observa dolor en las extremidades, náusea, vómito, estreñimiento o dia­
rrea, distensión abdominal, íleo y retención urinaria.
• En general no destacan la hipersensibilidad abdominal, la fiebre ni la leucocitosis.
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• La neuropatía, sobre todo la motora, puede conducir a cuadriparesia, insuficiencia respirato­
ria y parálisis bulbar.
• Las crisis convulsivas (algunas veces asociadas con hiponatremia y secreción inapropiada de 
hormona antidiurética) y los síntomas mentales indican afectación del sistema nervioso cen­
tral.
• Taquicardia, hipertensión, diaforesis y temblor indican sobreactividad simpática.
• El dolory la depresión pueden llegar a ser crónicos.
• Hasta 90% de los casos de disminución de la actividad de la PBG desaminasa son asin- 
tomátlcos.
• Los ataques pueden ser precipitados por:
— Fármacos y hormonas (especialmente progesterona) que inducen lasenzimas ALAS 1 he­
pática y citocromo P450.
— Disminución de la ingesta de calorías y carbohidratos.
— Enfermedades intercurrentes, infección, cirugía.
• Mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
• Algunos fármacos que precipitan los ataques agudos se enumeran en el cuadro 30-4.
Algunos fármacos considerados inseguros en las porfirias agudas'
Ácido valproico3
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160 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
Diagnóstico y resultados de laboratorio
• La orina puede ser oscura (porfobilina) o roja (porfirinas).
• Se recomienda análisis de cribado en caso de aumento sustancial de la PBG urinaria.
• Medición de concentraciones de ALA y PBG en orina (ALA típica de 25 a 100 mg/día; PBG 
de 50 a 200 mg/día durante los ataques) (figura 30-2).
• Disminución de la actividad de PBG desaminasa (-50% de lo normal) en -90% de los casos.
• El diagnóstico se debe confirmar encontrando la mutación que causa la enfermedad, con fre­
cuencia específica de la familia.
Tratamiento
• Asegurar la ingestacalórica adecuada.
• Evitar los fármacos precipitantes (lista actualizada disponible en http://www.porphyriafoun 
dation.com/testing-and-treatment/drug-safety-in-acute-porphyria).
• Iniciar tratamiento inmediato del ayuno, la enfermedad intercurrente o la infección.
• Los ataques agudos con frecuencia requieren hospitalización:
— Los ataques ligeros se pueden tratar con carga de glucosa (cuando menos 300 g/día, vía 
intravenosa).
— La hemina intravenosa (3 a 4 mg/kg una vez al día, por 4 días) es el tratamiento de elec­
ción para todos los ataques, excepto los leves. Para prevenir la flebitis en el sitio de la in­
fusión se recomienda la reconstitución con albúmina humana, en vez de agua estéril.
• Los agonistas de larga duración de la hormona liberadora de hormona gonadotrófica pueden 
ser eficaces para prevenir los ataques premenstruales frecuentes en las mujeres.
• El trasplante de hígado puede ser curativo en pacientes que llegan a ser refractarios a otras te­
rapias.
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http://www.porphyriafoun
Porfirias CAPÍTULO 30 161
Coproporfiria hereditaria
Patogenia
• Trastorno autosómico dominante causado por deficiencia parcial de oxidasa de coproporfiri- 
nógeno.
Características clínicas
• Las manifestaciones neuroviscerales son las mismas que en la AIP.
• Los ataques son precipitados por los mismos factoresque en laAIP.
• Posibles lesiones cutáneas ampollosas que recuerdan las de PCT, pero con mucho menos fre­
cuencia que en la VP.
• Mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
Diagnóstico y resultados de laboratorio
• ALA urinaria, PBG y uroporfirina excesivos en la orina durante los ataques, como en la AIP. 
También se incrementa lacoproporfirina II urinaria.
• Se distingue de la AIP por el marcado aumento en las porfirinas fecales, sobre todo de copro- 
porfirina III.
• Mediante estudios de DNA se pueden identificar las mutaciones CPO causantes en casi todos
Tratamiento
• El mi smo que para la AI P.
Porfiria variegata
Patogenia
• Trastorno autosómico dominante causado por deficiencia parcial de oxidasa de protoporfiri- 
nógeno.
Características clínicas
• Las manifestaciones neuroviscerales son las mismas que en AIP y HCP.
• Los ataques son precipitados por los mismos factores que en AIP y HCP.
• Las lesiones cutáneas ampollosas que recuerdan las de PCT son frecuentes y pueden ocurrir 
aparte de los síntomas neuroviscerales.
• Riesgo aumentado de carcinoma hepatocelular.
Resultados de laboratorio
• ALA urinaria, PBG y uroporfirina excesivos en la orina durante los ataques, como en la AIP. 
También se incrementa lacoproporfirina III urinaria.
• Se distingue de AIP y de HCP por un marcado aumento en las porfirinas fecales, con un pre­
dominio de coproporfirina III y protoporfirina IX.
• El aumento de las porfirinas en plasma con máxima de emisión de fluorescencia en -628 nm 
es diagnóstico.
• Con estudios de DNA se puede identificar la mutación PPO causante en casi todos los casos.
Tratamiento
• Los ataques neurovi scerales se tratan como en la AIP.
• Es importante que los pacientes con fotosensibilidad ampollosa porten prendas de vestir pro­
tectoras y eviten la luz solar. Los tratamientos para PCT no son eficaces en la VP.
Porfiria cutánea tarda
Patogenia
• Es la porfiria humana más frecuente.
• Resulta de una deficiencia sustancial de la actividad de la descarboxilasa del uroporfirinóge- 
no hepático (URO) debido a la generación de un inhibidor (uroporfometano).
• En casi todos los casos se presenta un trastorno relaci onado con el hierro, con siderosi s hepática.
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162 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
• En todos los pacientes se encuentran cuando menos algunos de los siguientes factores de 
susceptibilidad: uso de etanol, tabaquismo, uso de estrógenos (en mujeres), hepatitis C, mu­
taciones HFE, infección por HIV y mutaciones UROD.
• La mayoría de los pacientes no presenta mutaciones UROD y se les refiere como tipo 1 (o 
tipo 3 si otros miembros de la familia presentan PCT).
• Los pacientes de tipo 2 son heterocigotos para mutaciones UROD; algunas veces hay fami­
liares afectados o aparición temprana de la enfermedad, pero por lo demás son indistingui­
bles del tipo I.
Características clínicas
• Los pacientes presentan mayor fragilidad cutánea y ampollas en las áreas expuestas al sol, 
especialmente el dorso de las manos.
• Otras características suelen ser hiperpigmentación, hipertricosis, alopecia y cicatrices.
• La cirrosis y el mayor riesgo de carcinoma hepatocelular pueden resultar de uno o más facto­
res de susceptibilidad o por la propia PCT.
• Se han reportado brotes por exposición ambiental u ocupacional a hidrocarburos aromáticos 
cíclicos halogenados, como el hexaclorobenceno.
Diagnóstico y resultados de laboratorio
• Niveles notablemente elevados de porfirinas altamente carboxiladas, especialmente uropor- 
firina y heptacarboxil porfirina, en la orina y el plasma.
Tratamiento
• Se deben identificar los factores de susceptibilidad, además de interrumpirse la exposición al 
alcohol y a los estrógenos. La hepatitis C se trata posteriormente.
• El tratamiento preferido es repetir la flebotomía para disminuir la ferritina sérica aproxima­
damente 20 ng/ml; es altamente eficaz.
• Un esquema de dosis baja de hidroxicloroquina (100 mg dos veces por semana) es también 
eficaz cuando las flebotomíasestán contraindicadas o no se toleran.
Porfiria hepatoeritropoyética
Patogenia
• La HEP es un trastorno poco frecuente causado por mutaciones homocigotas o heterocigo- 
tas compuestas del gen URO descarboxilasa. Es la forma homocigota de la PCT familiar 
(tipo 2), pero cuando menos un alelo debe expresar algo de actividad enzimática.
Características clínicas
• La HEP se caracteriza por su aparición en la infancia; es clínicamente similar a la CEP.
• Posibilidad de anemia y hepatoesplenomegalia.
Diagnóstico y resultados de laboratorio
• La elevación de la porfirina en orina, suero y heces recuerda aPCT, pero además es notable la 
elevaci ón de la protoporfirina cinc en los eritrocitos.
• La actividad de la URO descarboxilasa en los eritrocitos disminuye de 2 a 10% de lo normal.
Tratamiento
• Evitar la exposición al sol es lo más importante; resultan útiles los filtros solares tópicos que 
bloquean UVA y luz visible.
• Los tratamientosempleados para PCT con frecuencia no soneficaces.
Para una descripción más detallada, ver John D. Phillips y Karl Ander­
son: The Porphyrias, cap. 57, p. 839, en Williams Hematology, 8a ed.
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