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CAPÍTULO 74 Trombocitopenia 5 54 Trastornos de los trombocitos y la hemostasiaPARTE IX • La trombocitopenia se define como una cifra de trombocitos por debajo del límite inferior normal para el método específico empleado (p. ej., menor de 150 X 109/L). • Las causas de la trombocitopenia se exponen en el cuadro 74-1. TROMBOCITOPENIA ESPURIA (SEUDOTROMBOCITOPENIA)__________________________ • Se puede dar un diagnóstico falso de trombocitopenia cuando las condiciones de laboratorio oca sionan que los trombocitos se aglutinen, loque produce cifras artificialmente bajas de tromboci tos, de acuerdo con lo determinado por contadores automati zados. Esto se presenta en 0.1 a 0.2% de los conteos automatizados de trombocitos. En ocasiones, si una proporción alta de tromboci tos es demasiado grande, los conteos automati zados pueden estar bajos de manera espuria. • Es necesario examinar siempre con todo cuidado los frotis sanguíneos para confirmar la pre sencia de trombocitopenia. Etiología y patogenia • Las cifras bajas, pero falsas, de trombocitos son causadas por la aglutinación plaquetaria que se presenta con más frecuencia en muestras de sangre recolectadas en el anticoagulante EDTA. La sangre recolectada en citrato a menudo confirma la naturaleza espuria de la trom bocitopenia, aunque la aglutinación se puede presentar en cualquier anticoagulante. • Los trombocitos se pueden unir entre sí para formar aglutinamientos, o pueden formar éstos con leucocitos, a menudo neutrófilos. • El aglutinamiento plaquetario suele deberse a una baja titulación de anticuerpo IgG que reac ciona con un epítopo expuesto en los trombocitos GP Ilb/IIIa mediante condiciones in vitro. Datos de laboratorio • Una laminilla elaborada de sangre anticoagulada con EDTA muestra más trombocitos que los esperados del conteo plaquetario, pero pueden estar en grandes conglomerados o agluti nados. Un frotis de sangre directo de una muestra de punción de la punta del dedo refleja de manera precisa la cifra real. • A menudo, la seudotrombocitopenia se acompaña de una cifra leucocitaria elevada, pero falsa, debido a que algunos aglutinamientos plaquetarios son tan grandes que un contador automatizado los detecta como leucocitos. • Se pueden obtener cifras corregidas de trombocitos al colocar sangre de la punta del dedo de manera directa en un líquido diluyeme a 37°C y realizar el conteo mediante microscopía de contraste de fase. Datos clínicos • Al parecer, las aglutininas plaquetariasque causan trombocitopenia espuria no tienen otra re levancia clínica. • Los aglutinamientos plaquetarios suelen ser persistentes. TROMBOCITOPENIA DEBIDA A CONGLOMERADO ESPLÉNICO (SECUESTRO) (VER TAMBIÉN Et CAPÍTULO 28)____________________________________________ Etiología y patogenia • Por lo general, el bazo secuestra casi una tercera parte de la masa plaquetaria. El conglomera do reversible de hasta 90% de esta masa se presenta en pacientes con esplenomegalia. Un buen ejemplo de este fenómeno se observa en pacientes con enfermedad de Gaucher. http://booksmedicos.org de la trombocitopenia http://booksmedicos.org Clasificación de la trombocitopenia (continuación) 5 56 Trastornos de los trombocitos y la hemostasiaPARTE IX • La masa total de trombocitos es normal, la producción de trombocitos también suele ser nor mal pero puede estar disminuida, y la sobrevida plaquetaria a menudo es normal. • La hipotermia puede causar trombocitopenia temporal en seres humanos y en animales, tal vez porque el bazo y otros órganos secuestran de manera temporal a los trombocitos. Características clínicas • Por lo general, la trombocitopenia causada por secuestro no tiene importancia clínica. El grado de trombocitopenia es moderado, el contenido corporal total de trombocitos es normal y es posible movilizar a los trombocitos desde el bazo. • En pacientes con hepatopatía y esplenomegalia, la hemorragia suele deberse a trastornos de la coagulación sanguínea, y la trombocitopenia se agrava por la deficiencia de trombopoyeti- na(TPO). • La cirrosis hepática con hipertensión portal y esplenomegalia congestiva es el trastorno más frecuente que ocasiona secuestro de trombocitos, pero cualquier enfermedad con un bazo congestionado e hipertrofiado se puede relacionar con trombocitopenia. • El bazo suele ser palpable, y el grado de trombocitopenia se correlaciona con el tamaño del • Los pacientes con bazos muy grandes y trombocitopenia grave con frecuencia presentan menor producción de trombocitos debido al proceso de infiltración de la médula ósea, a he patopatía grave, o a secuestro. • Sólo unos cuantos pacientes con hipotermia desarrollan trombocitopenia. Datos de laboratorio • En muy pocas ocasiones la cifra de trombocitos es menor de 50 X 109/L, a menos que esté presente un segundo factor contribuyente. La cantidad y la morfología de los megacariocitos de la médula ósea suelen ser normales. Tratamiento y pronóstico • Debido a que la trombocitopenia causada por secuestro no suele ser un problema clínico sig nificativo, no está indicado algún tratamiento. • Por alguna otra razón, la esplenectomía suele producir el regreso de la cifra de trombocitos a lo normal o por arriba de lo normal (ver el capítulo 28). Las cifras de trombocitos también pueden regresar a lo normal después del cortocircuito portosisté mico por cirrosis. • El tratamiento para la trombocitopenia por hipotermia es el calentamiento y la documenta ción de la normalización de la cifra de trombocitos. http://booksmedicos.org Trombocitopenia TROMBOCITOPENIA RELACIONADA CON TRANSFUSIÓN MASIVA CAPÍTULO 74 557 • Los pacientes que reciben 15 o más unidades de eritrocitos en 24 horas por lo general desa rrollan trombocitopenia con cifras de trombocitos hasta un mínimo de 25 X 109/L. • La gravedad de la trombocitopenia se relaciona con la cantidad de transfusiones, pero las ci fras pueden ser mayores que las predichas debido a la liberación de los trombocitos almace nados en el bazo, o menores debido al consumo microvascular. • El tratamiento depende de la gravedad de la trombocitopenia y de la condición clínica del pa- TROMBOCITOPENIAS HEREDITARIAS Y CONGÉNITAS___________________________________ • Por lo general, presentan un claro patrón hereditario. Debido a que se relacionan con infec ción prenatal o alteraciones del desarrollo, algunas son congénitas, sin ser hereditarias. • La trombocitopenia puede ser la única anormalidad, o se puede relacionar con alteraciones bien definidas de la función plaquetaria, como en los síndromes de Bernard-Soulier, Wiskott- Aldrich y el del trombocito gris. • La trombocitopenia se diagnostica a cualquier edad, incluida la edad adulta. En los casos descubiertos después de la infancia, se puede llegar a un diagnóstico erróneo de trombocito penia inmunitaria (ITP), sobre todo en los niños con trombocitopenia moderada. Los estu dios familiares pueden ser de utilidad en tales situaciones. Anemia de Fanconi (ver el capítulo 3) • Es una anemia aplásica grave autosómica recesiva, que suele iniciar a los 8 o 9 años de edad. • Las células de los homocigotos presentan mayor sensibilidad a la rotura cromosómica por parte de fármacos que forman uniones cruzadas con el DNA. • Se pueden presentar diversas alteraciones congénitas, como estatura corta, pigmentación de la piel, hipoplasia del pulgar y el radio, y anomalías de los sistemas genitourinario, cardiaco y • Los pacientes tienen riesgo de desarrollar leucemia aguda o de otras neoplasias malignas. • Por lo general, el trastorno es fatal a menos que se corrija mediante alotrasplante de médula ósea hematopoyética con un esquema de condicionamiento de intensidad reducida. Trombocitopenia con síndrome de radio ausente (TAR) • El patrón hereditario sugiere que es autosómico recesivo, pero puede resultar más complejo. • Con frecuencia se observa al nacer, debido a la ausencia de ambos radios. Ambos huesos cu bitales suelen estar ausentes, y loshúmeros, los huesos del cinturón escapular y los pies tam bién pueden ser anormales. • Una tercera parte de los pacientes presenta alterad ones cardi acas congénitas. • La alergia a la leche de vaca es frecuente. • Por lo general, las cifras plaquetarias van de 15000 a 30000/|xl, disminuyen en la lactancia y durante periodos de estrés (cirugía, infección). Tal vez la trombocitopenia no llegue a ser grave y se le pase por alto hasta la edad adulta. • Los megacariocitos son menos cuantiosos oestán ausentes. • Son frecuentes las reacciones leucemoides y la eosinofilia. • Los tratamientos con glucocorticoides, esplenectomía e inmunoglobulina intravenosa (IVIG) suelen ser ineficaces. La esplenectomía llega a ser eficaz en los escasos pacientes que la pre sentan como adultos. • La muerte se debe, por lo general, a hemorragia y suele presentarse en el primer año. • Si el paciente se puede sostener durante el primer o los 2 primeros años de vida, la cifra de trombocitos con frecuencia se recupera y la sobrevida es normal. • Las cifras de trombocitos varían durante la edad adulta, pero síntomas distintos de la meno- rragia son poco frecuentes. Anomalía de May-Hegglín y síndromes de Fechtner, Sebastian y Epstein • La anomalía de May-Hegglin se caracteriza por herencia autosómica dominante de trombo citos gigantes, y cuerpos de inclusión característicos en neutrófilos, eosinófilos y monocitos. http://booksmedicos.org 558 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia Éstos se parecen a los cuerpos de Dohle observados con las infecciones agudas, pero presen tan una ultraestructura diferente. La trombocitopenia es frecuente pero tal veznoesté presen te y en muy pocas ocasiones es grave. • Los síndromes de Fechtner, Sebastian y Epstein son muy similares a la anomalía de May-He- gglin, pero también manifiestan grados variables de sordera sensorioneural de tonos altos, nefritis y cataratas. • La anomalía de May-Hegglin, y los síndromes de Fechtner, Sebastian y Epstein son macro- trombocitopenias autosómicas dominantes, con mutacionesenel gen MYH9, localizadoen el cromosoma 22q 12-13. Este gen codifica cadena pesada de miosina no muscular (NMMHC)- IIA, que se expresa en trombocitos, riñón, leucocitos y cóclea. • Los trombocitos son grandes, pero preservan su ultraestructura normal. Los megacariocitos son normales en apariencia y cantidad. La sobrevida de los trombocitos y los tiempos de he morragia son normales o un poco anormales. • La trombocitopenia de la mayoría de los pacientes es bien tolerada, de manera que por lo ge neral no se necesita tratamiento, aun en caso de cirugía y parto, pero con frecuencia se admi - nistran transfusiones plaquetarias. Trombocitopenia ligada a X con diseritropoyesis • Se ha descrito una familia de trastornos ligados a X de trombocitopenia relacionada con dis eritropoyesis y talasemia, que provocan una modesta diátesis hemorrágica proporcional al grado de trombocitopenia. Estos pacientes también presentan porfiria. • GATA-1 es un factor de transcripción específico de las líneas eritroide y megacariocítica, que conduce a la expresión del gen esencial para cada uno de estos dos linajes. • En varias familias, las mutaciones en el dedo amino terminal se relacionan con macrotrom- bocitopenia y alteraciones variables en la línea eritroide, mientras que en otras familias las mutaciones en el dedo amino terminal que interrumpe la interacción de GATA-1 con el co- factor (FOG-I) conduce a macrocitopenia con anemia diseritropoyética o talasemia-P. • El tratamiento es de soporte, con transfusiones de trombocitos o eritrocitos, de ser necesario. Síndrome plaquetario familiar con predisposición a neoplasias mieloides • El síndrome plaquetario familiar con predisposición a leucemia mielógena aguda (FPS/ AML) es un trastorno autosómico dominante muy poco frecuente, que se caracteriza por de fectos cualitativos y cuantitativos que producen hemorragia patológica y predisposición al desarrollo de AML. • El análisis genético de varios linajes vinculó el defecto causal a una mutación en el factor de transcripción Runx-1 (antes conocido también como AML1 y CBFA2). Runx-1 se une a los complejos transcripcionales y regula varios genes importantes en la hematopoyesis. • El alotrasplante de citoblastos hematopoyéticos es el único tratamiento conocido que lleva a la cura. Trombocitopenia amegacariocítica congénita • La trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT) es una enfermedad autosómica re cesiva muy poco frecuente que, en la mayoría de los casos, se presenta con trombocitopenia grave y sin anormalidades físicas al nacimiento. • Las complicaciones hemorrágicas suelen ser sustanciales, debido a la grave trombocitopenia presente en estos niños. • El trastorno progresa a anemia aplásica antes de los 3 a 5 años de edad en la mayoría de los pacientes. • La CAMT es resultado de mutaciones en el receptor TPO c-Mpl, con deficiencia en su con formación (CAMT tipo I) o deterioro en su función (CAMT tipo II). • El tratamiento con alotrasplante de citoblastos esesencial para la sobrevida. Trombocitopenia con sinostosis radiocubital • Los pacientes con trombocitopenia amegacariocíticacon sinostosis radiocubital se presentan al nacimiento con trombocitopenia normocítica, con ausencia de megacariocitos en la médu http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPÍTULO 74 559 la ósea, sinostosis radiocubital proximal y otras alteraciones esqueléticas como la clinodacti- lia y el acetábulo superficial. • Las complicaciones hemorrágicas son proporcionales al grado de trombocitopenia. • Más adelante, algunos pacientes desarrollan anemia hipoplásica o pancitopenia, lo que su giere que el defecto no se limita a los progenitores megacariocíticos. • El análisis genético de los pacientes con trombocitopenia y sinostosis radiocubital reveló una mutación en HoxAIl, que se sabe se expresa en loscitoblastoshematopoyéticos. Síndrome de Wiskott-Aldrich • El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es un trastorno muy poco frecuente de inmunodefi- ciencia ligado a X que se caracteriza por microtrombocitopenia, eccema, infecciones recu rrentes, deficiencia de célula T y aumento del riesgo de trastornos linfoproliferativos (ver también el capítulo 51). • El síndrome es causado por mutaciones del gen WASP localizado en el brazo corto del cro mosoma X (Xpl 1.22). • El producto de este gen, la proteína WAS (WASP), se expresa en las células hematopoyéticas. WASP regula la polimerización de actina y coordina la reorganización del citoesqueleto de actina y las vías de transducci ón de señal que se presentan durante el movi miento y la interac ción entre una célula y otra. • El tratamiento complementario durante la hemorragia aguda y las complicaciones de la en fermedad constan de transfusiones de trombocitos, antibióticos y glucocorticoides sistémi- cos cuando el eccema es grave. • Los pacientes con fenotipos leves y trombocitopenia grave pueden responder a la esplenecto- mía, pero el riesgo de infección en estos pacientes ya inmunodeficientes puede ser mayor que el beneficio. • En caso de ser lo bastante grave, el alotrasplante de citoblastos hematopoyéticos es el único tratamiento curativo eficaz. Síndrome de Paris-Trousseau • El síndrome de Paris-TVousseauy su variante, el síndrome de Jacobsen, son síndromes dismor fológicos conginitos, en que los individuos afectados manifiestan trigonocefalia, dismorfismo facial, defectos cardiacos y retardo mental. • Todos los pacientes afectados presentan trombocitopenia leve a moderada y trombocitos dis funcionales. • El frotis de sangre muestra una subpoblación de trombocitos que contienen gránulos-a gi gantes. El examen de la médula ósea revela dos subpoblaciones distintas de megacariocitos con expansión de progenitores megacariocíticos inmaduros, dismegacariopoyesis y muchos micromegacariocitos. • La hemorragia patológica suele ser leve. • Ambos trastornos llevan a la eliminacióndel brazo largo del cromosoma 11 en 1 lq23, una región que incluye el gen FLII, cuyo producto es un factor de transcripción que participa en la megacariopoyesis. • Al parecer, el patrón de herencia dominante del síndrome de Paris-Trousseau, a pesar de la presencia de un alelo normal, es producto de la expresión monoalélica de FU I sólo durante una breve ventanaen la diferenciación megacariocítica. Trombocitopenia autosómica dominante vinculada con el cromosoma 10 • Esta trombocitopenia autosómica dominante muestra grados variables de trombocitopenia, con hemorragia proporcional al grado de trombocitopenia. • A diferencia del síndrome plaquetario familiar con predisposición a neoplasias mieloides, no existe riesgo de progresión de la enfermedad. • Los pacientes con este trastorno presentan un defecto genético localizado en lOpl 1-12 en el brazo corto del cromosoma 10. De manera muy afín con el trastorno, se identificó una muta ción sin sentido dentro del gen F U 14813s, el cual codifica una posible tirosina cinasa de función desconocida. http://booksmedicos.org 560 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia • Los precursores megacariocitos de los individuos afectados producen cifras bajas de células poliploides in vitro, con retardo en la diferenciación nuclear y citoplásmica cuando se analiza bajoel microscopio electrónico. Síndrome de Kasabach-Merritt • El síndrome de Kasabach-Merritt es la trombocitopenia junto con angiomas cavernosos gi gantes. Estas lesiones pueden infiltrarse de manera agresiva y requieren de tratamiento inten- • El mecanismo es el consumo plaquetario en el tumor causado por coagulación intravascular. • Por lo general, los hemangiomas están presentes al nacer y tal vez se presente trombocitope nia neonatal. El síndrome se puede desarrollaren adultos. • Los hemangiomas suelen ser solitarios y superficiales, pero pueden afectar a cualquier órga no interno. • Se puede escuchar un soplo sobre el hemangioma, y a menudo se desarrolla insuficiencia como consecuencia de cortocircuito arteriovenoso. • La trombocitopenia puede ser grave, con marcada fragmentación de eritrocitos. A menudo se encuentran anomalías de laboratorio, consistentes con coagulación intravascular diseminada (D1C). • Tal vez se requiera tratamiento debido a hemorragia o a crecimiento del tumor. La cirugía puede eliminar lesiones accesibles, y la radioterapia puede resultar eficaz. • En algunoscasos, las anormalidades hemostáticas se han corregido mediante trombosis local inducida por fármacos antifibrinolíticos, y la trombocitopenia se ha corregido con el uso de antiplaquetarios. TROMBO CITO PENI AS ADQUIRIDAS DEBIDO A LA MENOR PRODUCCIÓN DE TROMBOCITOS____________________________________________________________ • Un grupo heterogéneo de trastornos, como los causados por aplasia de la médula ósea (ver el capítulo 3), infiltración neoplásica (capítulo 12), tratamiento con quimioterápicos (capítulo 39) y con radioterapia. Aplasia megacariocítica • La aplasia o hipoplasia megacariocítica pura, sin anormalidades relacionadas, se trata de un trastorno poco frecuente. • La trombocitopenia amegacariocítica relacionada con otras anormalidades, como la diseri- tropoyesis, se observa con más frecuencia y es probable que se trate de un pródromo del sín drome mielodisplásico o de la anemia aplásica. • Al parecer, la aplasia megacariocítica pura es producto de la supresión autoinmunitariade los megacariocitos. • Se conoce poco de su historia natural y el tratamiento con inmunosupresión es empírico. Infección • Se ha reportado trombocitopenia con diversas infecciones víricas, a menudo como conse cuencia de citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y hantavirus, en niños que reciben vacuna de sarampión con virus vivos atenuados, y con varios otros agentes infecciosos, como Myco plasma, Plasmodium, Mycobacterium y Ehrlichia. A menudo, la trombocitopenia parece consecuencia de la menor producción de trombocitos, pero en algunos casos se puede pre sentar por destrucción plaquetaria con mediación inmunitaria. Trombocitopenia relacionada con infección por HIV • Se ha reportado que la trombocitopenia se presenta hasta en 40% de los adultos con infección por HIV. http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPÍTULO 74 561 Etiología y patogenia • La causa principal es la producción ineficaz de trombocitos debido a la infección por H1V de las células estromales que facilitan la hematopoyesis, como macrófagos y células epiteliales microvasculares, además de la infección directa de los megacariocitos. • La sobrevida plaquetaria también es menor, tal vez debido a lesión inmunitaria de los trom bocitos. • La aparición de trombocitopenia se correlaciona con la carga vírica en plasma y con el agota miento de células CD4. • La infección granulomatosa o la infiltración de la médula ósea con linfoma también contribu ye a trombocitopenia. Características clínicas y de laboratorio • En muy pocas ocasiones, las cifras de trombocitos son menores de 50 X 109/L, y la trombo citopenia suele resolverse de manera espontánea. • La médula ósea contiene cantidades normales o aumentadas de megacariocitos, y tal vez esté infiltrada por linfomas o granulomas. Tratamiento, evolución y pronóstico • Los esquemas de fármacos antirretrovíricos son el principal tratamiento para la trombocito- • La trombocitopenia grave y sintomática se trata con prednisona (1 mg/kg por día) o cursos breves de dexametasona. • La IVIG que se administra cada semana, en dosis de 0.04 g/kg, hasta por 5 semanas, puede ser eficaz. También se haempleadoel reactivo anti-D. • Tal vez la esplenectomía sea el tratamiento más eficaz y, al parecer, no afecta de manera ad versa el curso de la infección por HIV. Deficiencias nutricionales y trombocitopenia inducida por alcohol Alcohol • En alcohólicos, la trombocitopenia suele deberse a cirrosis con esplenomegalia congestiva o a deficiencia de ácido fótico. • También es posible que se presente trombocitopenia aguda, debido a la supresión directa de la producción de trombocitos por el alcohol. • Después de la supresión del alcohol, las cifras plaquetarias regresan a lo normal en 5 a 21 días, y pueden elevarse por arriba de las concentraciones normales. Deficiencias nutricionales • La trombocitopenia leve se presenta en alrededor de 20% de los pacientes con anemia mega- loblástica causada por deficiencia de vitamina B|2. La frecuencia puede ser mayor con defi ciencia de ácido fótico debido a su frecuente asociación con el alcoholismo. • La trombocitopenia es causada de manera pri mari a por la producción ineficaz de trombocitos. • Por lo general, la deficiencia de hierro causa trombocitosis, pero se puede presentar trombo citopenia grave, sobre todoen niños. TROMBOCITOPENIA ADQUIRIDA COMO RESULTADO PRINCIPAL DE SOBREVIDA ACORTADA DE TROMBOCITOS________________________________________ Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) • La TTP es un síndrome clínico de trombocitopenia de consumo que, sin tratamiento, lleva a una tasa de mortalidad de 95%. Etiología y patogenia • Un mecanismo bien documentado para la formación de trombos plaquetarios es la agrega ción de trombocitos diseminada, que se debe a mayores concentraciones plasmáticas de mul- tímeros de peso molecular elevado del factor de von Willebrand (VWF) que, al parecer, se acumula debido a la deficiencia de metaloproteasa fragmentadora de VWF en plasma (una desintegrinacontrombomodulina de repetición 13 [ADAMTS13]). http://booksmedicos.org 562 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia • La deficiencia puede ser hereditaria o consecuencia de la inhibición de la enzima por parte de un autoanticuerpo. Características clínicas • De 60 a 70% de los pacientes con TTP son mujeres. • La expresión clínica completa de la enfermedad es la péntada “clásica”: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, síntomas neurológicos, afectación renal y fiebre.• Debido a que el tratamiento actual depende del intercambio inmediato de plasma, ahora el diagnóstico sólo requiere la presencia de trombocitopenia y anemia hemolítica microangio pática, sin otra causa clínica evidente. Sin embargo, más de 50% de los pacientes también presenta signos neurológicos y anormalidades renales. • Los síntomas de presentación más frecuentes son alteraciones neurológicas (cefalea, confu sión, convulsiones, disfagia, paresia), hemorragia (epistaxis, hematuria, hemorragia gas trointestinal, menorragia), fatiga y dolor abdominal. Datos de laboratorio • La trombocitopenia es esencial para el diagnósticoy con frecuencia se encuentra al momento de la presentación o se desarrolla con rapidez poco después. • La anemia y la fragmentación de los eritrocitos también pueden estar ausentes al momento de la presentación, pero se desarrollan con rapidez durante la evolución de la enfermedad. • De manera consi siente con la hemolisis grave, los valores de la deshidrogenasa del ácido lác tico (LDH) en suero suelen ser demasiado elevados y las concentrad ones de bilirrubina indi recta en suero también están elevadas. • La mayoría de los pacientes tiene hematuria microscópica y proteinuria; algunos presentan insuficiencia renal aguda con oliguria. • Por lo ggneral, nose requiere labiopsiade tejido para el diagnóstico, pero tal vez sí se necesi te en casos difíciles. Las lesiones características son trombos arteriolares y capilares com puestos de manera pri mari a por trombocitos, pero que también pueden contener VWF y fibri - na. En la preeclampsia, la hipertensión maligna, la esclerodermia aguda y el rechazo de injerto renal se encuentran lesiones con morfología idéntica. • Con base en una mejor comprensión de la fisiopatología, se dispone de diversas pruebas de actividad de ADAMTS13. Al parecer, la deficiencia adquirida de ADAMTS13 grave es espe cífica de la TTP, aunque la sensibilidad de la relación es motivo de debate y la frecuencia de la deficiencia de ADAMTS 13 grave en la TTP depende de la manera en que se elige a los pa cientes. Si se selecciona a pacientes adultos con microangiopatía trombótica, sin alguna causa secundaria probable, sin pródromo de diarrea, y sin características que sugieran síndro me urémico hemolítico (HUS; como oliguria, hipertensión grave, necesidad de diálisis, crea- tinina sérica >3.5 mg/dl), entonces por lo menos 80% presenta actividad de ADAMTS 13 y la mayoría llega a presentar autoanticuerpos detectados con facilidad que inhiben la proteasa. Diagnóstico diferencial • La septicemia y la DIC pueden causar enfermedad aguda con fiebre, escalofríos y disfunción orgánica múltiple. La distinción se puede aclarar con estudios de coagulación, que no deben ser demasiado anormales en la TTP. • La endocarditis bacteriana se puede presentar con anemia, trombocitopenia, fiebre, síntomas neurológicos y anormalidades renales. • El síndrome de Evans, una combinación de anemia hemolítica autoinmunitaria y ITP, puede llegar a confundirse con TTP. La prueba de anti globulina dirigida contra eritrocitos (Coombs) suele ser positiva en el síndrome de Evans. • Otras consideraciones son lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido catastrófi co, esclerodermia, anemia megaloblástica o trombocitopenia mielodisplásica. Tratamiento • El intercambio de plasma es la modalidad de tratamiento más importante. • Es esencial el rápido tratamiento inicial con intercambio de plasma. Si no hay instalaciones disponibles de manera inmediata para la aféresis, se deben administrar infusiones de plasma, hasta que se pueda transferir al paciente para la terapia de intercambio. http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPÍTULO 74 563 • El intercambio de plasma es eficaz debido a la remoción de los anticuerpos y de los multíme- ros grandes de VWF, y debido al remplazo de ADAMTS13. • Hasta que el paciente responda, se realiza el intercambio diario de un volumen de plasma (40 ml/kg), tal como se define mediante la corrección de las alteraciones neurológicas, el regreso a la cifra normal de trombocitos y a las concentraciones séricas normales o casi normales de LDH en suero. • La respuesta inicial suele presentarse en la primera semana, y la recuperación es casi comple ta en 3 semanas, pero también es posible que la respuesta no se presente en más de 1 mes. • Si no se alcanza una respuesta rápida, el intercambio de plasma de 40 ml/kg se efectúa 2 veces al día. • Después de que se han resuelto los hallazgos neurológicos y de que la cifra de trombocitos es normal, el intercambio de plasma se continúa a intervalos mayores durante 1 o 2 semanas más, para evitar la recurrencia, aunque se carece de evidencia sólida de que esta reducción paulatina de la terapia disminuya las recurrencias. • La recuperación de la función renal es más lenta que la de las anormalidades neurológicas y hematológicas. No se sabe si el intercambiocontinuo de plasma afecta a la recuperación de la función renal. • Con el intercambio de plasma, la mortalidad se ha reducido >90% a <20%. • Una vez comprendido que la TTP representa un trastorno autoinmunitario, el tratamiento con glucocorticoides tiene cierto sentido. • La prednisona, a una dosis de 200 mg/día, vía oral, puede ser eficaz en algunos pacientes con síntomas mínimos y sin cambios neurológicos, pero se emplea casi siempre como tratamien to adjunto al intercambio de plasma. • Por lo general, el tratamiento con antiplaquetarios no ha sido eficaz, y conlleva un riesgo sig nificativo de hemorragia. • En pacientes que han presentado apoplejía o evento isquémico cerebral transitorio, la terapia con ácido acetilsalicílico es adecuada cuando la trombocitopenia grave se ha resuelto. • Antes de la era de intercambio de plasma, la esplenectomía se empleaba a menudo con cierto éxito, en combinación con glucocorticoidese infusión de dextrán. • Han surgido reportes anecdóticos de éxito para cuantiosos fármacos, como IVIG, vincristina, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina e inmunoadsorción extracorporal. • Se ha reportado que la transfusión de trombocitos exacerba la TTP y se ha sugerido como causa de muerte en algunos reportes. • Sin embargo, la administración cautelosa de transfusión de trombocitos puede estar indicada en algunos pacientes con hemorragia i mportante relaci onada con trombocitopenia marcada. Evolución y pronóstico • La mayor parte de las ahora casi escasas muertes ocurren al principio de la evolución de la enfermedad. • De 30 a 50% de los pacientes presenta enfermedad recurrente. • Los pacientes con recurrencia mucho tiempo después del episodio inicial se recuperan con el retratamiento, loque es predecible. • Se desconoce si quienes han padecido o no trombocitopenia crónica tienen más probabilidad de recurrencia. • También se desconoce la frecuencia de secuelas a largo plazo después de la recuperación de una TTP aguda. Algunos pacientes pueden desarrollar trombocitopenia leve o alteraciones de la función renal. Las complicaciones neurológicas permanentes son poco frecuentes. HUS epidémico en niños causado por f. colique produce la toxina Shiga • Se presenta después de infección intestinal aguda con serotipos de Escherichia coli o de Shi gella dysenleriae que producen la toxina Shiga, de manera más frecuente por infección con E. coliserotipoOt57:H7. • La progresión de infección por E. coli Ot57:H7 a HUS se presenta en 2 a 7% de los casos es porádicos y hasta en 30% de los casos en algunas epidemias. • Afecta por igual a niñas y niños, y casi todos los casos se presentan entre abril y septiembre. http://booksmedicos.org 564 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia • La mayor parte de los brotes se debe a carne que no está bien cocida, pero otra fuente es la le chuga. También se puede presentar la transmisión de una persona a otra. Características clínicas y de laboratorio • El principal síntoma de presentación es diarrea, que resultahemorrágica en la mayoría de los pacientes. La di arrea puede ser lo bastante grave como para requerir colectomía. • La mayoría de los pacientes están oligúricos al momento de la admisión, pero la duración promedio de los síntomas antes del diagnóstico de HUS es de 6 días. • La fiebre y la hipertensión son frecuentes. Es posible que se presenten pancreatitis y convul- • Las características de laboratorio son trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y las características de la insuficiencia renal aguda. Tratamiento, evolución y pronóstico • El tratamiento es de soporte. Casi 50% de los pacientes requiere diálisis. • Al parecer, el intercambio de plasma presenta beneficios mínimos o nulos. • La mortalidad del HUS epidémico en niños es de 3 a 10%, pero en la edad avanzada puede presentar una mortalidad de hasta 90%. • Los pacientes presentan con frecuencia compromiso de la función renal permanente después de la recuperación. • Al parecer, no se presentan recurrencias. TTP/HUS relacionado con infecciones diferentes de la de f. coU que produce toxina Shiga • Se ha reportado que un síndrome semejante a TTP y HUS se presenta de manera esporádica después de la infección con ricketsias, virus o bacterias diferentes de las que producen la toxina Shiga. • Ninguna de estas infecciones tiene relación evidente con TTP-HUS, como la producida por E.coli 0157:H7. • Al parecer, algunas infecciones causan por sí solas HUS; otras pueden exacerbar la TTP exis- • Los pacientes infectados con HIV pueden desarrollar un síndrome similar a TTP y HUS, con la diferencia de que presenta un inicio gradual y una respuesta menos predecible al intercam bio de plasma. Algunos pacientes tienen una sobrevida de semanas a meses sin intercambio de plasma. Estos pacientes suelen presentar problemas médicos relacionados que contribu yen a algunas de las características responsables de parte de los datos que se interpreta que son causados por TTP o HUS. TTP inducida por fármacos • Es un síndrome que se parece a TTP con deficiencia de ADAMTS13 y que puede deberse a anticuerpos dependientes de fármacos dirigidos contra trombocitos y otras células. Quinina • La quinina es un agresor frecuente. Los pacientes pueden tener anticuerpos antiplaquetarios dependientes de la quinina. Algunos pacientes también presentan anticuerpos antineutrófilo y desarrollan neutropenia grave. • Dolor abdominal y náuseas son síntomas de presentación frecuentes. • El intercambio de plasma es ineficaz. La mayoría de los pacientes también requiere hemodiá- lisis, pero suelen recuperar la función renal normal. • La reexposición a la quinina, aun en pequeñas cantidades, puede causar una recurrencia in mediata. Tidopidina • Se ha reportado que TTP-HUS agudo y grave se presenta en algunos pacientes tratados con cursos breves de ticlopidina. http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPÍTULO 74 565 Quimioterapia por cáncer • Casi todos los pacientesen quimioterapia que desarrollan TTP han sido tratados con mitomi- cina C, con más frecuencia para cáncer gástrico. Cisplatino, bleomicina y pentostatina tam bién se han reportado que causan TTP. • La inducción de TTP por la mitomicina C puede relacionarse con la dosis, pero menos de 10% de los pacientes que reciben dosi s altas desarrolla la enfermedad. • La patología renal es idéntica a la presente en otros pacientes con TTP. • La eficacia del intercambio de plasma es incierta. • La mayoría de los pacientes fallece a consecuencia de su cáncer o de insuficiencia renal. Cidosporina A • Se ha reportado un síndrome de insuficiencia renal grave, anemia hemolítica microangiopáti ca y trombocitopenia en pacientes que reciben cidosporina después de alotrasplante de mé dula ósea, pero no se ha determinado la participación etiológica de la cidosporina. • También se ha reportado el tacrolimús como causa de TTP. Otros fármacos • La TTP se ha relacionado con la administración de metronidazol, cocaína, simvastatinay éx- TTP relacionada con trasplante de médula ósea • La mayoría de los pacientes habían recibido alotrasplantes, pero el trastorno también se pre sentó con el trasplante autólogo de médula ósea o de citoblastos de sangre periférica. • El establecimiento del diagnóstico de TTP llega a ser difícil debido a la disfunción grave de varios órganos que acompaña al alotrasplante de citoblastos hematopoyéticos. • Es posible que, en estos pacientes, todas las características de la TTP se deban a enfermedad de injerto contra huésped, toxicidad por radiación e infección sistémica. • Casi ningún paciente responde al intercambio de plasma, y aun en el caso de que el paciente sí responda, es probable que no influya en el pronóstico. TTP relacionada con cáncer • En contadas ocasiones, se puede desarrollar TTP en pacientes con carcinoma metastásico de diversos tipos, pero más de la mitad de estos pacientes ha presentado cáncer gástrico. • En una minoría de estos pacientes se encuentra evidencia de laboratorio de DIC. • El tratamiento, laevolución y el pronóstico dependen de la respuesta del tumor a la quimiote rapia. Al parecer, el intercambi o de plasma no es eficaz. TTP relacionada con trastornos autoinmunitarios • Se pueden presentar lupus eritematoso sistémico, esclerodermia aguda y síndrome antifosfolí- pidos catastrófico con características clínicas y patológicas i mposibles de distinguir de la TTP. • Se ha reportado que el tratamiento con intercambio de plasma es eficaz en los trastornos au toinmunitarios graves, y también en la TTP. TTP relacionada con embarazo • La TTP se presenta en 1 decadacasi 25 000 embarazos. • Las características clínicas y patológicas de la TTP son similares a las de la preeclampsia, sobre todo el síndrome de HELLP (anemia hemolítica microangiopática, elevación de enzi mas hepáticas, cifras bajas de trombocitos), loque sugiere una relación entre estos trastornos y el diagnóstico diferencial de las complicaciones. • La TTP ha recurrido en embarazos sucesivos en algunas pacientes y durante el embarazo en mujeres que se han recuperado de episodios previos de TTP no relacionada con el embarazo. Por lo tanto, se considera al embarazo como un factor de riesgo para la recurrencia de TTP. • Con enfermedad grave y un feto viable, es necesario inducir el parto. Esto resuelve la pre eclampsia, pero no es seguroque resuelva el consumo de trombocitos. Algunas pacientes han tenido lactantes a término después de desarrollar TTP durante el embarazo. http://booksmedicos.org 566 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia TROMBOCITOPENIA EN EL EMBARAZO Trombocitopenia geitacional • La trombocitopenia gestacional, definida por los siguientes cinco criterios, se presenta en casi 5% de los embarazos: trombocitopenia asintomática y leve; sin antecedentes de trombo citopenia (excepto durante un embarazo previo); aparición durante el último embarazo; au sencia de trombocitopenia fetal, y resolución espontánea después del parto. • Las cifras de trombocitos suelen ser mayores de 70 X 109/L y la mayoría está entre 130 y 150 X 109/L. La cifra más baja de trombocitos o el inicio temprano en el embarazo sugiere el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria (ver ITT, más adelante). • La atención obstétrica usual es adecuada para la madre y el lactante. Preedampsia • La preedampsia se define por la presencia de hipertensión, proteinuria y edema durante el embarazo y se resuelve después del parto. La eclampsia corresponde a la preedampsia más alteraciones neurológicas que se presentan en el periparto. • La trombocitopenia se desarrolla en casi 15% de las mujeres con preedampsia, pero las ci fras de trombocitos menores de 50 X I09/L se presentan en menos de 5%. • Algunas pacientes con preedampsia grave desarrollan el síndrome de HELLP, que puede imitar la TTP. • El parto y la salida del feto es el abordaje más efectivo para estos trastornos. A menudo, la re cuperación inicia pronto, pero se puede retrasar por variosdías. • El intercambio de plasma está indicado en las pacientes con trombocitopenia grave y anemia hemolítica microangiopática, en caso de que el feto no pueda ser obtenido de la madre o de que no se presente la recuperación rápida después del parto. El inicio temprano del intercam bio de plasma está indicado para problemas clínicos graves, como insuficiencia renal anúrica aguda o alteraciones neurológicas. TROMBOCITOPENIA INMUNITARIA (ITP)___________________________________________ • La trombocitopenia inmunitaria es una enfermedad adquirida de niños y adultos que se defi ne como trombocitopenia aislada sin trastorno clínico evidente relacionado u otras causas de trombocitopenia. No existen criterios específicos que establezcan el diagnóstico de ITP; éste se fundamenta en la exclusión de otras causas de trombocitopenia. • La ITP del adulto suele presentar un inicio insidioso y en muy pocas ocasiones se resuelve de manera espontánea. • La ITP de la niñez suele ser aguda al inicio y se resuelve de manera espontánea en 6 meses. ITP del adulto Etiología y patogenia • Al parecer, el mecanismo de la trombocitopenia es una sobrevida intravascular más corta de los trombocitos como consecuencia del secuestro esplénico y la destrucción causada por los anticuerpos antiplaquetarios. • Los anticuerpos antiplaquetarios también se unen, al parecer, a los megacariocitos e interfie ren con la trombocitopoyesis, lo que conduce a tasas normales o reducidas de producción de trombocitos, aun con cantidades mayores o normales de megacariocitos. • La mayoría de los pacientes con ITP presentan anticuerpos demostrables contra las glucopro- teínas de la membrana del trombocito GP Ilb/GP Illa, GP Ib/IX, o ambas, pero su función pa tógena específica no resulta clara, porque éstos también son demostrables en otros trastornos. • Los tiempos de hemorragia suelen ser más breves de lo esperado, de acuerdocon el conteo de trombocitos, lo que sugiere un aumento de la función plaquetaria. • En algunos pacientes, es posible demostrar la función alterada de los trombocitos, pero se desconoce surelevanciaclínica. • En algunos pacientes, es probable que la disfunción inmunitaria mediada por células T sea la responsable de la trombocitopenia, y estos pacientes son menos susceptibles a responder a los actuales esquemas de tratamiento inmunosupresores estándar (rituximab, inmunoglobulina). http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPITULO 74 567 Características clínicas • Al parecer, la ITP del adulto es más frecuente en mujeres jóvenes que en hombres jóvenes, peroen pacientes mayores, la incidencia por sexo puede ser igual. • La mayoría de los adultos se presenta con una larga historia de púrpura, pero muchos pacien tes son ahora asintomáticos al momento del diagnóstico, debido a la amplia inclusión del conteo de trombocitos en los hemogramas de rutina. • Las petequias no son palpables y se presentan con más frecuencia en regiones dependientes. En la trombocitopenia grave, puede presentarse ampolla hemorrágica sobre las superficies mucosas. • Púrpura, menorragia, epistaxis y sangrado de encías son frecuentes. La hemorragia gastroin testinal y la hematuria son menos frecuentes. La hemorragia intracerebral se presenta en casi 1% de los pacientes, pero es la causa más frecuente de muerte. • La hemorragia evidente es poco frecuente, a menos que la trombocitopenia sea grave (menos de 10 X 109/L), y aun en este nivel la mayoría de los pacientes no experimenta hemorragia importante. • Un bazo palpable sugiere con fuerza que la ITT no es la causa de la trombocitopenia. Características de laboratorio • La trombocitopenia es la principal alteración. Se deben revisar los frotis de sangre para des cartar seudotrombocitopenia (consultar páginas anteriores). Los trombocitos suelen ser de tamaño normal pero pueden estar agrandados. • Las cifras de leucocitos suelen ser normales, y la concentración de hemoglobina también es normal, a menos que se presente una hemorragia significativa. • Los estudios de coagulación son normales. • El tiempo de sangrado no proporciona información útil. • Es posible que la cantidad de los megacariocitos de la médula ósea sea mayor, con un sesgo hacia los más jóvenes y con formas menos polipoides, pero la evaluación de la morfología y la cantidad de megacariocitos no es cuantitativa. Diagnóstico diferencial • El diagnóstico es de exclusión. Otros trastornos que imitan la ITP son infecciones agudas, mielodisplasia, DIC crónica, trombocitopenia inducida por fármacos y hepatopatía crónica con secuestro de trombocitos. • Es muy importante diferenciarla de la trombocitopenia congenita, sobre todo para evitar el tratamiento inapropiado. Tratamiento inicial • Los pacientes que se descubren de manera incidental y que presentan ITT asintomática de leve a moderada pueden de manera segura ser seguidos sin tratamiento. • Los pacientes con cifras de trombocitos mayores a 50 X 109/L no suelen presentar hemorra gias espontáneas de importancia clínica, y es posible someterlos a procedimientos invasivos. Tratamiento de urgencia de la hemorragia aguda causada por trombocitopenia grave • La transfusión inmediata de trombocitos está indicada para los pacientes con urgencias he- morrágicas. A pesar de un posible tiempo de sobrevida breve para los trombocitos, algunos pacientes presentan aumentos sustanciales postransfusión en sus cifras de trombocitos. • Es posible administrar IVIG como infusión única de 0.4 a l.Og/kg, seguida de inmediato por una transfusión de trombocitos. La IVIG, 1 g/kg al día, durante 2 días, aumenta la cifra de trombocitos en la mayoría de los pacientes en un periodo de 3 días. • Las altas dosis de glucocorticoides, como I g de metilprednisolona al día, durante 3 días, puede causar un aumento rápido en la cifra de trombocitos. • El ácido c-aminocaproico puede ser eficaz en el control de la hemorragia aguda posterior al fracaso de la transfusión plaquetaria y la prednisona. Glucocorticoides • Es probable que el tratamiento con glucocorticoides disminuya el secuestro y la destrucción de los trombocitos sensibles a los anticuerpos y que incremente la producción de trombocitos. http://booksmedicos.org 568 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia • La prednisona, administrada en una dosis de 1 mg/kg por día, vía oral, está indicada para pa cientes con trombocitopenia sintomática, y tal vez para todos los pacientes con cifras de trombocitos por debajo de 30 000 a 50 000/|xl, quienes están en un riesgo mayor de compli caciones hemorrágicas. • Casi 60% de todos los pacientes llega a aumentar sus cifras de trombocitos a más de 50 X 109/L, y casi 25% alcanza una recuperación completa. La mayoría tiene recurrencias cuando la dosis de prednisona se disminuye o interrumpe. • La duración del tratamiento con prednisona antes de considerar esplenectomía depende de la intensidad de la hemorragia, la dosis de prednisona requerida para mantener una respuesta y los riesgos de la cirugía. • El tratamiento a largo plazo con glucocorticoides puede desencadenar varios efectos secun darios importantes, como inmunosupresión y osteoporosis. • Los cursos de dexametasona a dosis alta (40 mg/día X 4 días) se emplean con frecuencia cada vez mayor, como un intento por inducir una remisión más sostenida, en comparación con los resultados más bien deficientes obtenidos con el tratamiento estándar con prednisona, o en caso de que la agregación a otros inmunosupresores (como rituximab) tenga un valor real. Inmunoglobulina intravenosa • LalVIG se emplea en adultos cuando se desea obtener un aumento transitorioen las cifras de trombocitos, ocuando los glucocorticoides están contraindicados. • La dosis inicial es de 2 g/kg, administrada durante 2a5 días. Respuestas comparables pueden presentarse con la mitad de la dosis, o con 0.8 g/kg, una sola vez. • La respuesta característica es un aumento en la cifra de trombocitos, 2 o 3 díasdespués del inicio de las infusiones, con regreso a las concentraciones previas al tratamiento en un plazo de varias semanas. • Fiebre, cefalea, náusea y vómito se presentan en casi 25% de los destinatarios, y la meningitis aséptica se presenta en 10%. Es posible que se presente insuficiencia renal aguda, además de hemolisis debido a que los aloanticuerpos también representan un efecto secundario. Estas dosis de IVIG son una gran carga de volumen para los pacientes con función cardiaca limítrofe. Globulina inmunitaria antiRh(D) • Casi 70% de los pacientes que reciben infusiones de antisuero antiRh(D), a una dosis de 50 jig/kg, responden con un aumento en la cifra de trombocitos mayor de 20 X 109/L, y la mitad presenta un aumento mayor de 50 X 109/L. • En la mayoría de los pacientes, la respuesta se prolonga por más de 3 semanas. • AntiRh(D) es ineficaz en pacientes Rh(D) negativos o después de esplenectomía. • Entre sus efectos secundarios se encuentra la hemolisis aloinmunitaria, que no suele ser más grave que la presente con la IVIG, pero se han reportado varias muertes por hemolisis masi va. AntiRh(D) es menos costosa que el esquema estándar de IVIG. • Cefalea, náusea, escalofríos y fiebre son mucho menos frecuentes que con las dosis terapéuti cas de IVIG. Esplenectomía • La remisión sostenida se presenta en casi dos terceras partes de los pacientes sometidos a es plenectomía. • Los riesgos de complicaciones hemorrágicas quirúrgicas con la esplenectomía son bajos, aun con trombocitopenia grave, pero es prudente tener disponibles preparaciones de trombocitos, en caso de hemorragia excesiva durante la intervención. • La IVIG puede inducir una remisión transitoria de la trombocitopenia y se puede emplear como preparación para la cirugía. • La mayoría de las respuestas a la esplenectomía se presentan en el plazo de varios días. Aqué llas después de 10 días son poco frecuentes. Al parecer, la rapidez y extensión de la respuesta se relaciona con la duración de la misma. • La esplenectomía se relaciona con un pequeño pero significativo aumento del riesgo de va rias complicaciones infecciosas. Es necesario inmunizar a todos los pacientes con vacunas polivalentes para neumococo, Haemophilus influenzae tipo b y meningococo, por lo menos dos semanas antes de la intervención quirúrgica. http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPITULO 74 569 • La mitad de los pacientes que recaen después de una respuesta inicial a la esplenectomía, lo hace en un plazo de 6 meses. Extirpación de bazos accesorios • Los bazos accesorios se encuentran al momento de la esplenectomía en 15 a 20% de los pa cientes, y pueden estar presentes hasta en 10% de quienes son refractarios a la esplenectomfa oen quienes presentan recurrencia después de la esplenectomía. • La remisión posterior a la resección de un bazo accesorio es impredecible. Imitadores de la trombopoyetina • La US Food and Drug Administration ha aprobado dos pequeñas moléculas i mitadoras de la TPO para el tratamiento de ITP crónica refractaria: el romiplostim, un “pepticuerpo” com puesto por cuatro copias de unpéptidoque se fija al receptor de TPO sobre un armazón de Ig, y el eltrombopag, una pequeña molécula orgánica con biodisponibilidad por vía oral. Otros imitadores se encuentran sometidos a ensayos clínicos. • Ambos fármacos son estimuladores potentes de la trombopoyesis, y conducen con rapidez (3 a 5 días) a aumentos importantes y dependientes de la dosis de las concentraciones de trom bocitos (dentro del rango normal), en la mayoría de los pacientes. • Durante el tratamiento con imitadores de 1a TPO, son más esporádicas y menos graves las complicaciones hemorrágicas de la trombocitopenia, y se reduce de manera significativa el empleo de fármacos de último recurso y terapéuticos coexistentes para la ITP. • A pesar de su estudio cuidadoso durante los ensayos clínicos, ninguno de estos fármacos se relacionó con un aumento con significancia estadística en complicaciones trombóticas, y tan sólo en contados pacientes se observó fibrosis por reticulina en la médula ósea. En el caso del eltrombopag, se relacionó con una baja incidencia (casi 4%) de un aumento modesto en las concentraciones de transaminasas hepáticas. • Ninguno de los fármacos aprobados se considera modificador de la enfermedad, de modo que la cifra de trombocitos sólo se conserva normal en la medida en que se emplee el fárma co. Su interrupción repentina puede conducir a una trombocitopenia de rebote más grave que la observada en el paciente antes de instituir el fármaco. Tratamiento: ITP refractaria crónica • Casi todos los demás tratamientos disponibles para pacientes con ITP que han presentado re currencia después de esplenectomía han dado resultados inconsistentes, y a menudo conlle van un riesgo significativo. La ITP refractaria presenta un problema clínico complejo poco frecuente. • Tal vez la observación sea lo adecuado para los pacientes asintomáticos, aun quienes presen tan cifras de trombocitos menores de 30 X 109/L. • El objetivo del tratamiento consiste en alcanzar una cifra de trombocitos que asegure la he mostasia, no siempre debe llegarse a un conteo normal de trombocitos. Tratamiento de ITP durante el embarazo y el parto • Es muy importante tratar de diferenciar entre ITP y trombocitopenia gestacional. • En una etapa temprana del embarazo, el tratamiento de la ITP materna debe ser igual al de la paciente no embarazada y debe recurrirse al empleo de glucocorticoides en las pacientes cuyos síntomas requieren intervención. • La esplenectomía se debe diferir en la medida de lo posible, porque la ITP puede mejorar después del parto. El tratamientoconlVIG puede ayudar a retardar la esplenectomía. • En los lactantes nacidos de madres con ITT, existe un riesgo de 10% de que presenten una cifra de trombocitos menor de 50 X I09/L, y de 4% de una cifra menor de 20 X 109/L. • La gravedad de la trombocitopenia neonatal se correlaciona con la de la materna. El trata miento de la madre con glucocorticoides o con IVIG cerca de término no presenta efecto sobre la cifra de trombocitos del lactante. • No se dispone de método satisfactorio alguno para obtener cifras precisas de trombocitos en http://booksmedicos.org 570 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia • La práctica actual consiste en recomendar la cesárea sólo por indicación obstétrica. • Resulta critico vigilar la cifra de trombocitos en el neonato, durante los primeros días de vida, porque se puede desarrollar trombocitopenia grave después del parto. ITP de la nifiez Características clínicas • La incidencia máxima se presenta entre los 2 y los 4 años de edad, y es la misma en ambos sexos, hasta los 10 años, cuando aparece el predominioen el sexo femenino. • Equimosis y petequias son síntomas de presentación casi universales, con frecuencia de menos de 1 a 2 semanas de duración. • Epistaxis, sangrado de encías y hemorragia gastrointestinal son poco frecuentes. • La frecuencia de un bazo palpable es la misma que en niños no afectados (casi 10%). Características de laboratorio • La mayoría de los niños se presentan con cifras de trombocitos menores de 20 X 109/L. • A menudo se realiza el examen de la médula ósea para descartar leucemia linfocftica aguda. Evolución y pronóstico • Casi 85% de los pacientes seleccionados para no recibir tratamiento específico (p. ej., gluco corticoides o esplenectomía) presentan una respuesta completa en un plazo de 6 meses. • Las características de un buen pronóstico son inicio súbito, duración breve y síntomas leves. • La mayoría de quienes responden al tratamiento no desarrollan una nueva púrpura después de la pri mera semana, y la cifra de trombocitos con frecuencia es normal en 2 a 8 semanas. • Púrpura por más de 2 a 4 semanas antes del diagnóstico es el predictor más importante de trombocitopenia crónica. Otros factores son género femenino, edad mayor de 10 años y cifra alta de trombocitosal momento de la presentación. • Pocos niños con ITP presentan complicaciones críticas y aún menos fallecen. Sólo 1% o menos presenta hemorragia cerebral. Tratamiento • La necesidad de tratamiento es motivo de controversia. Nadie recomienda algún tratamiento específico para los pacientes con equimosis como único síntoma, sin importar la gravedad de la trombocitopenia, pero la mayoría de los pacientes recibe tratamiento, más a menudo con IVIG que con glucocorticoides. • Se espera que la IVIG, 0.8 g/kg en dosis única, o 2.0 g/kg en dosis dividida, mejore la cifra plaquetaria de manera significativa y más rápidaque sin tratamiento. • No se ha observado que el tratamiento disminuya el riesgo de hemorragia o muerte. • Debido al riesgo de infección grave, se debe diferir la esplenectomía por 6 a 12 meses des pués del diagnóstico, y más adelante sólo es recomendable para los niños con trombocitope nia grave y síntomas de hemorragia significativa. • La esplenectomía en niños se relaciona con un aumento en el riesgo de infección grave. Ade más de todas las inmunizaciones de rutina, se deben administrar las vacunas neumocócica polivalente, contra H. influencie tipo b y meningocócica más de dos semanas antes de la es plenectomía. La profilaxis con penicilina se administra por rutina a niños esplenectomizados hasta la edad de 5 años. • La eficacia de las medidas para el tratamiento de ITP crónica en niños es incierta. Debido a que la mortalidad es baja y a que se presentan remisiones espontáneas aún después de mu chos años, los tratamientos que pueden ser peligrosos sólo se deben emplear cuando exista un riesgo sustancial de muerte o morbilidad por la hemorragia. TROMBOCITOPENIA CÍCUCA______________________________________________ • Es un trastorno raro que se presenta de manera predominante en mujeres j óvenes y que suele relacionarse con el ciclo menstrual, pero también se presenta en hombres y en mujeres pos- menopáusicas. En algunos pacientes, existen ciclos paralelos de leucopenia. • La patogenia puede ser destrucción autoinmunitaria de los trombocitos, aumento de la fago citosis de los trombocitos debido a los aumentos cíclicos en el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) ociclosde disminución en la producción de trombocitos. http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPÍTULO 74 571 • Aunque se llegan a presentar remisiones espontáneas, la trombocitopenia cíclica es crónica en la mayoría de los pacientes y podría ser un pródromo de la insuficiencia de médula ósea. • Se han intentado cuantiosos esquemas de tratamiento para la trombocitopenia cíclica, con éxito inconsistente, en el mejor de los casos. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (HIT) (VER TAMBIÉN EL CAPÍTULO 91)________ Etiología • La HITes un trastorno con mediación inmunitaria causado por anticuerpos que reconocen un neoepítopo en el factor 4 de trombocitos, cuando se une a la heparina. El resultado es la acti vación de trombocitos, monocitos y la cascada de coagulación y, por último, de trombosis. Características clínicas • Debe tenerse en cuenta que lascifras de trombocitos de muchos pacientes, si noesque de la ma yoría, cae casi 10% después de la institución del tratamiento con heparina. Esto puede presentar se en cuanto se inicia la heparina, y se llega a resolver aunque se continúe con ésta. Esta forma de trombocitopenia es la más frecuente con el tratamiento a dosis completa. No está mediada por anticuerpos y puede ser resultado de la agregación plaquetariapor parte de la heparina. • Es posible que los pacientes se presenten con un amplio rango de cifras plaquetarias, que in cluye concentraciones cercanas a lo normal o por arriba de esto, además de cifras que han caído 50% en relación con la medición inicial. • A menos que se presente exposición reciente a la heparina (< 100 días), la cifra de tromboci tos empieza a caer 4 a 5 días después de que se ha instituido el tratamiento con heparina. • La enfermedad se puede presentar con cualquier preparación de heparina: no fraccionada, de bajo peso molecular y compuestos parecidos a la heparina como el pentosán y el danaparoid, y con todas las dosis y rutas de administración. Las fracciones de heparina que tienen el mayor peso molecular tienen mayor facilidad de interacción con los trombocitos y, por tanto, causan trombocitopeniacon mayor frecuencia. • Afecta hasta a 5% de los pacientes expuestos a heparina regular, y a cantidades menores de pacientes expuestos a otras formas de heparina. • La trombocitopenia puede recurrir una vez que se vuelve a administrar heparina. • Sin importar el grado de trombocitopenia, la enfermedad representa el trastorno más hiper- coagulable conocido. • La tromboembolia venosa se observa con más frecuencia que la trombosis arterial, aunque esta última suele ser más llamativa. Con frecuencia, la trombosis aparece durante la primera semana después del diagnóstico y presenta morbilidad y mortalidad altas. Características de laboratorio • Se encuentran disponibles dos ensayos prototipo para confirmar el diagnóstico. Uno mide los anticuerpos Ig contra el complejo heparina/PF4 (ensayo de antígeno) y el otro mide los anti cuerpos dependientes de heparina que activan los trombocitos (ensayo de activación) en plas- • Los ensayos de antígeno comerciales miden los anticuerpos que se unen a PF4-heparina y además el PF4-polivinilsulfato mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción. • Los ensayos de activación no se han establecido de manera comercial porque se necesitan donadores específicos de trombocitos en cada ocasión, y los trombocitos donados pueden tener demasiadas variaciones en relación con su sensibilidad a la activación por parte de la HIT del suero. Uno de los primeros ensayos de activación, y también de los mejor estableci dos, el ensayo de liberación de serotonina, incluye la liberación de serotonina-l4C de los trombocitos inducida por anticuerpos HIT y heparina. • En pacientes con un riesgoclínico alto, debe interrumpirse la heparina e iniciar un tratamien to alterno aun antes de que los resultados de laboratorioestén disponibles. Una prueba de an tígeno positiva y, sobre todo, un aumento progresivo en la cantidad de trombocitos durante los siguientes días, son confirmatorios. • Una prueba negativa de antígeno no descarta el diagnóstico y se debe repetir después de 24 ho ras, mientras se somete al paciente a terapia anticoagulante alterna. Si la repetición del ensayo es negativa y la cifra de trombocitos no se eleva, se debe consi derar un diagnóstico alterno. http://booksmedicos.org 572 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia Prevención, diagnóstico y tratamiento • Las cifras de trombocitos de pacientes en tratamiento con heparina se deben obtener con fre cuencia. • En el caso de los pacientes que requieren de anticoagulación a largo plazo, la mejor manera de evitar la trombocitopenia relacionada con la trombosis consiste en iniciar la terapia anticoa gulante vía oral de manera simultánea con heparina, de modo que se pueda alcanzar la terapia anticoagulante con warfarina antes de que haya probabilidades de que se presente la HIT. • Se debe tener una sospecha clínica de HIT si la cifra de trombocitos desciende de 100 X I09/L o si disminuye en más de 50% de la cifra inicial de referencia y esta disminución no se explica por alguna otra causa, o si se desarrolla un episodio tromboembólicoque no se expli ca por otras causas. • Se debe interrumpir el tratamiento con heparina una vez que surge una fuerte sospecha clíni ca de HIT, y en especial una vez que se efectúa el diagnóstico. • Dos fármacos disponibles para la anticoagulación en pacientes con HIT son lepirudina y ar- gatrobán, que inhiben de manera directa a la trombina. • La lepirudina prolonga el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT); por ello, esta prueba se puede emplear para vigilar la efectividad de la dosificación. La lepirudina induce anticuerpos antilepirudinaen casi la mitad de los pacientes que reciben el fármaco. De mane ra muy esporádica, estos anticuerpos alteran la actividad biológica pero tienden a prolongar la semivida del fármaco, loque requiere una cuidadosa vigilancia mediante determinaciones del aPTT • El argatrobán se sintetiza a partir de la argjnina y se metaboliza con rapidez en el hígado. Afecta al aPTT y al tiempo de protrombina. • El empleo de lepirudina y de argatrobán resulta eficaz; la incidencia de complicaciones trom bóticas se reduce, tal vez a la mitad, y el tiempo de recuperación de la cifra de trombocitos se acorta. Sin embargo, es posible que se presenten complicaciones hemorrágicas. • La lepirudina o el argatrobán se deben administrar hasta que el paciente muestre recupera ción de la trombocitopenia, antes de agregar un esquema prolongado con un anticoagulante oral y más adelante cambiar a éste. OTRAS TROMBOCITOPENIASINMUNITARIAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS Etiología y patogenia • En estos pacientes, se supone que la trombocitopenia es consecuencia de la destrucción in- munítaria de los trombocitos por parte de anticuerpos dependientes del fármaco. A menudo, el objetivo del ataque del anticuerpo está compuesto por un complejo de proteínas fármaco- superficie plaquetaria. • Se ha considerado que una gran cantidad de fármacos son causantes de la trombocitopenia. Algunos fármacos con criterios rigurosos, pero modestos, y su efecto causal se presentan en el capítulo 119, cuadro 119-5, p. 1914, de Williams Hematology, 8a ed. Características clínicas y de laboratorio • La trombocitopenia inducida por fármacos suele producir una profunda disminución de las cifras de trombocitos. • El tiempo promedio desde el inicio del tratamiento hasta el desarrollo de la trombocitopenia es de 14 días, pero puede prolongarse hasta 3 años. Con una exposición adicional, la trombocitope nia puede aparecer en cuestión de minutos, aunque casi siempre aparece en un plazo de 3 días. • Es posible que los pacientes presenten náusea y vómito, erupción cutánea, fiebre y pruebas alteradas de la función hepática. También puede llegar a desarrollarse leucopenia. Diagnóstico • Una toma detallada de los antecedentes resulta crucial. Además de los medicamentos prescri tos, se debe interrogar a los pacientes sobre fármacos de venta sin receta, tratamientos alter nos, bebidas gaseosas, bebidas alcohólicas y aperitivos que puedan contener quinina. • Siguen investigándose pruebas de laboratorio que logren detectar los anticuerpos antiplaque- tarios dependientes de fármacos. http://booksmedicos.org Trombocitopenia CAPÍTULO 74 573 • El diagnóstico sólo se puede efectuar mediante una nueva exposición al fármaco después de la recuperación de la trombocitopenia, pero la reexposición puede ser peligrosa debido a la posi bilidad de desarrollar trombocitopenia grave, aun con dosis muy pequeñas de un fármaco. • En el caso de los pacientes que requieren trastorno con fármacos múltiples, tal vez lo adecua do sea reintroducir cada fármaco de manera individual, y observar al paciente por varios días antes de agregar otro fármaco. Tratamiento • La interrupción del fármaco agresor es esencial. • El tratamiento con prednisona es común, pero es posible que no tenga influencia en la recu peración. • La hemorragia importante requiere una intervención urgente, al igual que la ITP grave: trans fusión de trombocitos, metilprednisolona parenteral en dosis altas y, tal vez, IVIG. TROMBOCITOPENIA ALOINMUNITARIA NEONATAL Etiología y patogenia • La patogenia es similar a la de la enfermedad hemolítica aloinmunitaria neonatal, excepto que son los trombocitos fetales en lugar de los eritrocitos los que proporcionan el desafío anti génico. • La destrucción de los trombocitos fetales se debe a los anticuerpos maternos adquiridos por víatransplacentariayqueestán dirigidos contra el antígenoespecíficode los trombocitos fe tales heredados del padre. • El antígeno plaquetario HPA-la, que se encuentra en casi 98% de la población general, pro porciona el estímulo inmunogénico más frecuente en personas de ascendencia europea. Tam bién intervienen otros aloantígenos. Características clínicas y de laboratorio • Los niños primogénitos resultan afectados con frecuencia, lo que indica que los trombocitos fetales atraviesan la placenta durante la gestación. La recurrencia con el embarazo subse cuente es frecuente. • Debido aque sólo 2% de la población general carece del antígeno HPA-la, el hallazgo de que los trombocitos de la madre son negativas para HPA-la proporciona presunta evidencia de su origen aloinmunitario. La trombocitopenia aloinmunitaria neonatal es más grave, en todos los aspectos, que la trombocitopenia en lactantes que nacen de madres con ITP, con muerte o alteración neurológica que se presentan hasta en 25% de los lactantes. • Las cifras de trombocitos suelen recuperarse en 1 a 2 semanas. Prevención y tratamiento • Se ha estudiado la detección previa al parto para trombocitopenia aloinmunitaria neonatal, pero no se ha establecido la relación entre costo y eficacia de este programa. • El tratamiento de la trombocitopenia aloinmunitaria neonatal requiere la transfusión de trom bocitos, glucocorticoides e IVIG. • Los trombocitos matemos son negativos a HPA-la, y pueden ser eficaces en la transfusión, pero requieren de lavado para retirar los anticuerpos contenidos en el plasma materno, y de irradiación para evitar laenfermedad injerto contra huésped. • Si no se dispone de trombocitos negativos a HPA-la, se deben emplear trombocitos de do nante anónimo más IVIG. • El tratamiento de los siguientes embarazos puede requerir la toma de muestra de sangre fetal in útero para obtener las cifras de trombocitos y de transfusiones seriadas de trombocitos in útero, procedí mientoscon riesgo significativo para el feto. • La administración de IVIG y glucocorticoides a la madre puede disminuir la prevalencia de hemorragia cerebral in útero, pero no resulta efectiva para todos los pacientes. • El nacimiento por cesárea programada puede reducir el riesgo de hemorragia cerebral neonatal. PÚRPURA POSTRAN5EUSIÓN___________________________________________________ • La trombocitopenia grave y aguda se presenta 5 a 15 días después de la transfusión de algún pro ducto sanguíneo relacionado con cifras elevadas de aloanticuerpos específicos de trombocitos. http://booksmedicos.org 574 PARTE IX Trastornos de los trombocitos y la hemostasia Etiología y patogenia • La destrucción de trombocitos es causada por un aloanticuerpo dirigido contra un antígeno específico de trombocitos. • AntiHPA-la está presente en más de 80% de los casos, pero se ha reportado la inmunización hacia casi todos los demás otros antígenos específicos de trombocitos. • El mecanismo de formación del anticuerpo está bien establecido, pero aún se desconoce la manera en que los anticuerpos antiHPA-la pueden ocasionar la destrucción de los tromboci tos negativos a HPA-la. Características clínicas y de laboratorio • La mayoría de los pacientes son mujeres, y la mayoría multíparas. • La trombocitopenia grave (cifras de trombocitos menores de 5 X 109/L) con hemorragia im portante, se presenta varios días después de la transfusión de 1 o más unidades de producto sanguíneo, con frecuencia concentrados de eritrocitos. • La fiebre suele acompañar a la transfusión incitadora y en la presentación inicial. • Los anticuerpos contra el aloantígeno específico de trombocitos pueden detectarse mediante métodos serológicos apropiados. • Sólo después de la recuperación es posible llegar a determinar los tipos de trombocitos del paciente. Tratamiento, evolución y pronóstico • Las transfusiones de trombocitos son esenciales en caso de presentarse hemorragia activa grave, pero esto suele conducir a reacciones sistémicas, y es probable que la cifra de trombo citos no se incremente. • Los glucocorticoides y la IVIG suelen ser eficaces. • El intercambio de plasma puedeser eficaz en 80% de los pacientes. • En la mayoría de los pacientes, la trombocitopenia empieza a resolverse después de varios días, pero puede persistir e incluso agravarse en algunos de ellos. Para una descripción más detallada, ver Reyhan Diz-Kücükkaya, Jun- mei Chen, AmyGeddis y José A. López: Thrombocytopenia, cap. 119, p. 1891, en Williams Hematology, 8a ed. http://booksmedicos.org Botón1:
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