Policitemia vera

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CAPÍTULO 43 
Policitemia vera
Policitemia vera CAPÍTULO 43 275
• La policitemia vera(PV) es un trastorno clonal debido a mutaciones somáticas de una célula 
hematopoyética multipotencial en el cual la producción de células sanguíneas, en especial 
la eritropoyesis, se incrementa de manera independiente a la regulación de citocinas. Esto 
resulta en proliferación y acumulación exageradas de eritrocitos, granulocitos y células me- 
gacariocíticas. La PV es uno de los trastornos mieloproliferativos crónicos (MPD, chronic 
myeloproliferative disorders)', trombocitemia esencial (ET, essential thrombocytemia), mie­
lofibrosis primaria (PMF, primary myelojibrosis), y leucemia mielógena crónica (CML, 
chronic myelogenous leukemia)-, estos trastornos se conocen también como neoplasias mie- 
loproliferativas (MPN, myeloproliferative neoplasm).
• Las tres neoplasias mieloproliferativas (PV, ET, PMF) comparten una anomalía y el mismo 
marcador, la mutación en \aJAK2 cinasa V617F.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________
• La PV se origina de la transformación neoplásica de una sola célula multipotencial hemato­
poyética que da lugar a crecimiento selectivo y ventaja de sobrevida que resulta en que las 
células producidas en el clon suprimen y remplazan a la hematopoyesis policlonal normal.
• La mutación de JAK2 cinasa V617F activa directamente al receptor de eritropoyetina (EPO, 
erythropoietin).
• Las colonias eritroides in vitro que se desarrollan sin EPO adicional son características de la 
PV.
• Las anomalías del cariotipo no son específicas; se desarrollan tardíamente en la enfermedad 
y suelen ser presagio de transformación en mielofibrosis o leucemia mielógena.
• La incidencia familiar de PV y otros MPD se presenta más o menos en 5% de los pacientes.
• La incidencia va de 1 a 2.5 por 100000, según se reporta en diferentes países.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________
• La PV suele ser de inicio insidioso, sobre todo en la sexta década de vida, aunque puede pre­
sentarse a cualquier edad, incluida la infancia.
• Signos y síntomas de presentación: cefalea, plétora, prurito, trombosis (síndrome de Budd- 
Chiari),eritromelalgiay hemorragia gastrointestinal. Muchos pacientes se diagnostican en el 
examen médico de rutina debido a la elevación de la hemoglobina y las plaquetas. Otros 
casos se descubren durante estudios por pérdida de sangre, anemia por deficiencia de hierro 
(algunas veces como resultado de hemorragia previa) o trombosis. Cuando menos 30% de los 
pacientes con policitemia reporta síntomas en el momento del diagnóstico.
• Las manifestaciones neurológicas incluyen vértigo, diplopia, escotomas y eventos isquémi­
cos transitorios.
• Los trastornos asociados incluyen enfermedad por úlcera péptica y gota.
• Los eventos trombóticos y hemorrágicos son las manifestaciones clínicas más significativas 
de PV; se pueden presentar previo al diagnóstico de la enfermedad.
• Los episodios trombóticos son los más frecuentes y las complicaciones más importantes en 
cerca de un tercio de los pacientes; pueden ser fatales e incluyen accidente vascular cerebral, 
infarto del miocardio, trombosis venosa profunda, trombosis venosa hepática y embolia pul­
monar.
• El sangrado y las contusiones son complicaciones frecuentes de laPV observables en aproxi­
madamente la cuarta parte de los pacientes en algunas series (por lo general cuando las cifras
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de plaquetas son superiores a 1 000 X I09/L). Si bien tales episodios (como hemorragia gin­
gival, epistaxis o hematomas que se producen con facilidad) con frecuencia son menores, 
también pueden ocurrir hemorragias gastrointestinales graves (que podrían ocultar la polici­
temia) y otras complicaciones hemorrágicas de pronóstico ominoso.
• Los pacientes con PV no controlada y que se someten a cirugía presentan un riesgo alto de 
hemorragia o trombosis. La flebotomía permite disminuir el hematocrito previo a la interven­
ción, de modo de reducir el riesgo.
RESULTADOS DE LABORATORIO
276 Trastornos mielo ides dónales
• El más consistente es una mutación en el exón 14 de \aJAK2 cinasa, presente en >95% de los 
pacientes con PV. Es un cambio en un solo nucleótido JAK2 G1849T, conocido como muta­
ción /AJC2V617F.
• La detección de la mutación JAK2 V617F proporciona un marcador diagnóstico cualitativo 
para la identificación de PV (así como ET y PMF) y para su diferenciación de los trastornos 
policitémicos reactivos, congénitos o adquiridos.
• JAK2 V617F se encuentra en otros MPD. En general, los pacientes con PMFy PV presentan 
el nivel más alto, y los aquejados de ET, la carga alélica más baja de JAK2 V617F. Virtual­
mente en todos los enfermos positivos a PV JAK2 V617F, cuando menos algunos progenito­
res son homocigotos para la mutación JAK2 V617Fpor la disomía uniparental adquirida me­
diante recombinación mitótica.
• Los raros casos de PV negativos para JAK2 V617F suelen ser portadores de una de varias 
mutaciones del extremo terminal del exón 12.
• Es característica la elevación de la hemoglobina. En pacientes que tienen o han tenido trom­
bosis de vena hepática, pérdida sanguínea gastrointestinal o que han sido tratados con flebo­
tomía, la hemoglobina puede ser normal. Son frecuentes hipocromía, microcitosis y otras 
evidencias de deficiencia de hierro como resultado de pérdida sanguínea prolongada previa, 
normalmente a través de las heces.
• La masa eritrocitaria suele crecer, algunas veces en forma no proporcional al nivel de la he­
moglobina, loque implica un aumento concomitante del volumen plasmático.
• Al principio de la enfermedad no hay células rojas nucleadas ni en lágrima (dacrocitos) en el 
frotis de sangre.
• En cerca de dos tercios de los pacientes se presenta neutrofilia absoluta, con mielocitos y 
metamielocitos ocasionales. En esa misma proporción de pacientes puede observarse tam­
bién una ligera basofilia.
• La cifra de plaquetas se incrementa en más de 50% de los sujetos y excede de 1 000 X 109/L 
en 10%.
• Podría presentarse la enfermedad de von Willebrand (ver capítulo 80).
• Es posible que las plaquetas muestren un defecto funcional característico en la masa primaria 
de agregación inducida por adrenalina, en tanto que se acelera la agregación plaquetaria es­
pontánea.
• La médula ósea suele ser hipercelular y carecer de reservas de hierro. Podría observarse una 
ligera fibrosis por reticulina en la médula ósea, particularmente en la enfermedad de larga 
duración.
• El tiempo de protrombina y el parcial de tromboplastina pueden prolongarse de forma espu­
ria si la cantidad de anticoagulante empleado en la prueba no se adapta a la menor proporción 
de plasma.
DIAGNÓSTICO_______________________________________________________________
• Las características diagnósticas más importantes de la policitemia vera incluyen:
— Mutación JAK2 V617Fen lascélulas sanguíneas.
— Eritrocitosis (aumento de hemoglobina y masa de eritrocitos).
— Niveles bajos de EPO sérica.
— Leucocitosis (específicamente neutrofilia).
— Trombocitosis.
— Esplenomegalia.
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Policitemia vera CAPÍTULO 43 277
• Otras características clínicas útiles:
— Prurito, con frecuencia provocado por un baño o una ducha caliente.
— Aumento del nivel sérico de vitamina B|2.
— Aumento del nivel sérico de ácido úrico.
— Saturación de oxígeno arterial normal o cercano a lo normal.
• La demostración de crecimiento de coloniaseritroides in vitm, sin agregar EPO, es otra prue­
ba valiosa, si está disponible.
• Algunos consideran que la medición de la masaeritrocitariaes indispensable para el diagnós­
tico de PV, en tanto que otros piensan que dicho estudio se debe reservar para circunstancias 
especiales, como trombocitosis no explicada, esplenomegalia o una mutación JAK2 y con­
centración normal de hemoglobina. Si la concentración de hemoglobina es mayor de 16.5 g/ 
di en una mujer o de 18.5 g/dl en un hombre, es muy altala probabilidad de que la masa eri- 
trocitaria haya crecido.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL_____________________________________________________
• El descubrimiento de la mutación JAK2 cinasa, presente en >95% de los pacientes de PV, ha 
faci litado el protocolo diagnóstico.
• Los criterios diagnósticos establecidos recientemente por la Organización Mundial de la 
Salud resultan útiles en la mayoría de los casos (ver cuadro 43-1). Aún falta que sean valida­
dos por estudios clínicos prospectivos.
• Un paciente negativo a V6I7Fpuede tener PV, que implica la búsqueda de otras mutaciones 
JAK2, o bien, puede tener otro tipo de policitemia.
• Un paciente positivo a l'617puede presentar otro MPD.
TERAPIA___________________________________________________________________
• El puntal de la terapia para PV sigue siendo la mielosupresión no específica, que muchos 
médicos complementan con flebotomías. Para controlar la trombocitosis se puede adicionar 
anagrelida (ver cuadro 43-2).
• Son medidas adicionales los fármacos para prevenir eventos trombóticos (p. ej., ácido acetil- 
salicílico) y para aliviar los síntomas. No se debe administrar ácido acetilsalicílico cuando la 
cifra de plaquetas sea mayor de 1 000 X 109/L porque aumenta el riesgo de hemorragia.
• Las preparaciones de interferón pegilado, mejor tolerado que el no pegilado, constituyen un 
tratamiento prometedor, igual que los inhibidores JAK2, en evaluación principalmente para 
la etapa posterior a PV mielofibrótica.
• Conviene analizar separadamente los tratamientos en la fase pletórica y la de agotamiento.
CUADR043-1 Criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico 
de la policitemia vera
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PARTE VI Trastornos mieloides dónales
Tratamiento de la policitemia vera
Tratamiento Ventajas Desventajas
Fase pletórica
• El tratamiento de pacientes en la fase pletórica de la enfermedad tiende a mejorar los sínto­
mas y disminuir el riesgo de trombosis o hemorragia reduciendo las cifras sanguíneas, lo cual 
se logra con fármacos mielosupresores y, adicionalmente en algunos pacientes, con fleboto­
mías, agentes reductores de plaquetas o terapia con interferón-a.
• El tratamiento debe individualizarse de acuerdo con los factores de riesgo:
— Riesgo alio: pacientes con trombosis previa o ataques isquémicos transitorios.
— Riesgo intermedio: pacientes mayores de 60 años.
— Riesgo bajo: pacientes restantes.
• Los pacientes de riesgo intermedio y alto requieren interferón u otra terapia mielosupresora.
• La cifra absoluta de leucocitos se relaciona estrechamente con complicaciones trombóticas. 
Este parámetro de laboratorio está ahora en evaluación en el proceso de toma de decisiones 
terapéuticas, igual que los factores de riesgo adicionales, como hipertensión, tabaquismo y 
diabetes.
• Mielosupresión
— La terapia mielosupresora disminuye las cifras sanguíneas, así como el riesgo de eventos 
vasculares, y mejora los síntomas, además de aumentar la sensación de bienestar genera­
lizado. Aunque se tiene la impresión clínica de que aumenta la sobrevida a largo plazo del 
paciente, no hay estudios clínicos que lo documenten.
— Hoy día el fármaco preferido es la hidroxiurea en dosis de 500 a 2 500 mg al día.
— El efecto supresor de la hidroxiurea es de corta duración, de modo que se necesita trata­
miento continuo, no intermitente. Por lo reducido de su acción, es relativamente segura, 
incluso en caso de supresión de la médula ósea, ya que las cifras sanguíneas se elevan a 
pocos días de la disminución de la dosis o de la interrupción del fármaco.
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Policitemia vera tAPlTUlO 43 279
— Debido a que no se trata de un agente alquilante, el potencial de la hidroxiurea para pro­
vocar transformación leucémica es menor.
— En casos seleccionados se puede emplear busulfano (Myleran®) o 32P.
• Flebotomía
— Es mejor conjuntamente con mielosupresión; también algunos médicos la han aplicado 
como tratamiento inicial.
— La mayoría de los pacientes de talla promedio puede tolerar la flebotomía inicial de 450 a 
500 mi cada 4 días, hasta que se logre alcanzar el nivel diana de hemoglobina.
— Contribuye a la deficiencia de hierro. Los complementos de hierro son contraproducen­
tes y pueden resultar en la reaparición rápida de la policitemia, si bien una terapia corta 
de hierro oral suele ser útil para reducir la fatiga.
— La flebotomía por sí sola se asocia con gran incidencia de eventos trombóticos, especial­
mente en pacientes mayores, y en casos de gran necesidad de flebotomía o de eventos 
trombóticos previos.
• Resumen del abordaje terapéutico para pacientes que no participan en estudios clínicos:
— Mielosupresión con hidroxiurea diariamente, como terapia inicial (I 500 mg una vez al 
día) y como tratamiento de largo plazo (500 a 2 000 mg una vez al día). El objetivo es 
mantenerlas cifras de neutrófilos en el rango bajo de lo normal. Además, algunos pacien­
tes requieren flebotomía y de anagrelida para mantener la hemoglobina y los niveles de 
plaquetas en rangos normales.
— Se administra ácido acetilsalicílico en dosis de 80 a 100 mg, una vez al día, a todos los 
pacientes sin antecedentes de hemorragia importante o de intolerancia gástrica y cuando 
las cifras de plaquetas no pasan de 1000 X 109/L.
— En caso necesario, se administra alopurinol para niveles elevados de ácido úrico y medi­
cación para controlar el prurito.
— Las flebotomías prudentes con remplazo isovolémico en los pacientes con hematocritos 
>55% (otros recomiendan mantener el hematocrito <45 en hombres y <43 en mujeres) 
y en pacientes que reporten mejoría inmediata de los síntomas después de la flebotomía. 
Los síntomas que se pueden relacionar con hiperviscosidad son cefaleas, dificultad para 
concentrarse y fatiga.
— Las preparaciones de interferón pegilado son cada vez más utilizadas en estudios piloto 
con excelentes resultados.
— También se están evaluando los inhibidores de la JAK2 tirosina cinasa.
Fase de agotamiento
• Algunas veces, al cabo de pocos años, con frecuencia después de 10 o más (pero no en todos 
los pacientes), disminuye gradualmente la eritrocitosis en sujetos afectados por PV, así como 
la necesidad de flebotomías, hasta que desaparece, y se presenta anemia. En esta fase de 
"agotamiento” de la enfermedad, la fibrosis de la médula ósea llega a ser más marcada y el 
bazo suele crecer enormemente. Dicho estado (posterior a PV o PMF) es indistinguible del 
PMF (ver capítulo 48). En general, los pacientes presentan células en lágrima y morfología 
leucoeritroblástica, posible leucocitosis o leucopenia, trombocitosis o trombocitopenia, así 
como leucocitos inmaduros (incluidos blast os) en la sangre.
• Como único tratamiento curativo para pacientes elegibles, se pensará en trasplante alógeno, 
no mieloablativo, de células madre.
• Para los pacientes no susceptibles de trasplante, el tratamiento, únicamente sintomático o de 
apoyo, consiste de alguno de los siguientes:
— Inhibidores JAK2.
— Mielosupresión ligera con dosis bajas de hidroxiurea.
— Transfusión de eritrocitos o agentes estimulantes de la eritropoyesis.
— Talidomida y sus derivados.
— Andrógenos.
— Terapias experi mentales.
— Medidas generales de alivio y analgésicos.
— Se puede considerar esplenectomía para citopenias significativas e infartos recurrentes.
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280 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
EVOIUIIÓNV PRONÓSTICO____________________________________________________________
• Consultar en el cuadro 43-3 los criterios que definen la respuesta del paciente a la terapia.
• Las complicaciones trombóticas que se describen en las secciones precedentes son la causa 
dominante de morbilidad y mortalidad en pacientes con PV.
• Además, y a diferencia de otros trastornos policitémicos, la PV presenta mayor riesgo de 
evolución a leucemia aguda. Si bien se conocen vari as etapas clínicas de laPV (fase pletórica 
o proliferativa, fase estable, fase de agotamiento o de fibrosis pospolicitémicay leucemia 
aguda), no está claro si representan un avance secuencial de la enfermedad.
• La PV es una enfermedad compatible con una vida normal, o casi, por varios años, y si bien 
muchos pacientes podrían no necesitar ningún tipo de tratamiento, para la mayoría resulta 
útil el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, casi todos los estudios concuerdan en que gran 
parte de la mortalidad es atribuible a complicaciones trombóticas y a la transformación leu­
cémica aguda como consecuencia directa de la PV.
Definición de la respuesta clínica y hematológica en la policitemia vera
Respuest
1. Hema
2. Cifra
3. Cifra
4. Tamar
5. Sin sin
completa:
ocrito <45% sin flebotomía y 
e plaquetas <400 X 109/L y
o normal del bazo en estudio 
ornas relacionados con la enf
l&IUy 
rmedad >
Respuest
Pacientes queno cumplen con los criter os para respuesta completa, hematocrito <45% sin He­
los otros criterios.
vera: resúl
irgegard G. Finazzi G. el al: Resp 
of a European LeukemiaNet cons 
liams Hematology, 8a ed, cap. 86,
nsus conference. Blood 2009;113:4829* ? ^ 
Liadlo 86-2, p. 1230.
Para una descripción más detallada, ver Josef T. Prchal y jaroslav F. 
Prchal: Polycythemia Vera, cap. 86, p. 1223, en Williams Hematolo-
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