Fundamentos de toxicología (29)

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pensaba en una adaptación de la enzima al medio,
pero se sabe que es distinto.
Este incremento en la síntesis es ocasionado,
fundamentalmente, por el propio sustrato sobre el
que la enzima actúa; al aumentar los requerimien-
tos de ésta se modifican los mecanismos regulado-
res de la síntesis proteica, que se incrementa de
forma específica, aunque hay enzimas inducibles y
otras que no lo son. Una inducción enzimática
sugiere la presencia aumentada de determinados
sustratos o mecanismos bioquímicos.
Según la teoría de Jacob y Monod, el agente
inductor o uno de sus metabolitos se une al llama-
do gen regulador o represor que controla al gen
operador responsable de la síntesis de la enzima; al
quedar libre éste se sintetiza más ARN-m y, conse-
cuentemente, mayor número de moléculas de la
enzima (Fig. 5.4). La inducción por el sustrato
(autoinducción) es uno de los mecanismos del pro-
ceso de tolerancia a los fármacos. Los fumadores
requieren mayores dosis de teofilina o de otros
medicamentos, para que les sean efectivos, al igual
que ocurre a los alcohólicos con los anticoagulan-
tes orales o la difenilhidantoína. Hoy se conocen
muchas interacciones medicamentosas o, al con-
trario, fallos terapéuticos mediados por mecanis-
mos de inducción enzimática.
Parece ser que no solamente el sustrato xeno-
biótico o sus metabolitos puede actuar como
inductor, sino también otras sustancias y numero-
sas hormonas, como ACTH, somatotropina, tiroxi-
na, aldosterona, glucocorticoides, andrógenos,
estrógenos, progesterona, hormona paratiroide,
insulina, eritropoyetina, etc.
También los metales son inductores enzimáti-
cos, como los siguientes ejemplos:
— Inducción de la glutatión peroxidasa, gam-
ma-glutamil cisteína sintetasa y glutatión-
disulfuro-reductasa por el selenio.
— Inducción de la síntesis de metalotioneína
por cadmio, zinc y arsénico.
— Inducción de hemooxigenasa por metales
como: Co, Cu, Cr, Mn, Fe, Ni, Zn, Cd, Hg,
Pb y Se, con la consiguiente influencia sobre
la síntesis y degradación de metaloporfirinas
que controlan, mediante una inicial represión
de la ácido gammaaminolevulínico sintetasa
(ALA-S) y posterior inducción de la hemoo-
xigenasa.
Muchos de los hallazgos en este campo se han
efectuado en el curso de estudios de la nueva rama
de la ciencia conocida como Farmacogenética, que
se preocupa de conocer las diferencias individua-
les, genéticamente determinadas, de comporta-
miento frente a los fármacos. Estas diferencias se
manifiestan tanto en cuanto a la actividad terapéu-
tica, como en las respuestas adversas a los medica-
mentos. El origen de las discordancias puede
encontrarse en diferente susceptibilidad de los
receptores celulares o en distinta capacidad meta-
bólica, revelada en aspectos cualitativos y cuantita-
tivos, de procesos de transformación y eliminación
de sustancias de capacidad farmacodinámica.
Sabemos que la capacidad metabólica está
influida por el sexo; pues bien, Wittaker y Evans
(1970), efectuando estudios de farmacogenética,
mediante determinaciones de la vida media de la
fenilbutazona en diferentes sujetos, encontraron
marcadas correlaciones entre maridos y mujeres.
Esto sugirió la posibilidad de que las enzimas
metabolizantes de la fenilbutazona hubiesen esta-
do estimuladas por contaminantes ambientales,
insecticidas, aditivos alimentarios, medicamentos
y otros posibles inductores enzimáticos, propios
de cada ámbito familiar.
Para comprobar el aserto, sometieron a trata-
miento a los restantes miembros familiares con
fenobarbital, uno de los más potentes inductores
conocidos, y se vio que la vida media de la fenilbu-
tazona llegaba a ser prácticamente igual en todos
los individuos.
La incidencia de plaguicidas, hidrocarburos
policíclicos, aminas policíclicas y numerosos eflu-
vios industriales puede equipararse a la de un trata-
miento con inductores enzimáticos que multiplica
por un factor hasta de 10 la actividad de las enzi-
mas metabolizantes.
Desde hace tiempo se conocen ejemplos del
fenómeno, entre otros, los fallos que la píldora
anticonceptiva experimenta en mujeres consumi-
doras de barbitúricos o especialmente expuestas al
DDT, sustancias que activan la eliminación de los
estrógenos. Por el contrario, insecticidas del tipo
de los arilimidazoles parecen ser los más potentes
inhibidores conocidos de la hidroxilación del
estradiol y etinilestradiol, por lo que afectan fuer-
temente a la eliminación de las hormonas estrogé-
nicas (Bolt y Kassel, 1976), incrementando su per-
manencia en el organismo.
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