Fundamentos de toxicología (35)

Vista previa del material en texto

línea recta (región K o nobahia); en cada una de
ellas hay diferente densidad electrónica que influ-
ye en su reactividad.
Cuando el benzo-a-pireno es oxidado por las
oxidasas de función mixta (MFO), dependientes
del citocromo P-450 (cit P450 1A1) y concreta-
mente por la benzopireno-3-monooxigenasa, una
AHH muy inducible (véase «oxidaciones microsó-
micas», Capítulo 4), se forman epóxidos; de éstos,
los situados en la región bahía son los más electró-
filos y reaccionan con grupos nucleófilos biológi-
cos presentes en proteínas, ácidos nucleicos, etc.,
lo que origina necrosis, mutaciones, cáncer y mal-
formaciones (teratogénesis).
Recordemos que la destoxicación de los epóxi-
dos con apertura del anillo, se realiza por hidrata-
ción y posterior conjugación.
Los epóxidos pueden ser hidratados por las enzi-
mas epoxihidrolasas (EH) a dihidroles, que aún son
susceptibles de oxidación por intervención de las
MFO que forman nuevo epóxido en otro lugar de la
molécula. Los dioles en general, al ser más hidroso-
lubles, resultan menos tóxicos que los epóxidos,
pero cuando aquéllos se epoxidan, y forman, por
ejemplo, el 7,8-dihidrodiol-9,10-epóxidobenzopi-
reno, vuelven a ser fuertemente cancerígenos y
mutagénicos, especialmente el enantiómero
(–)7,8,(–)7R,8R, que es 10 veces más tumorígeno
que el (+)7S,8S. Se ve, pues, que el metabolismo
hidroxilativo del benzopireno sigue dos caminos,
uno que aumenta el poder cancerígeno y otro que lo
disminuye; lo interesante sería poder inhibir aque-
llas hidroxilasas y estimular éstas.
El bromobenceno es oxidado por las MFO y ori-
gina dos epóxidos, situados, respectivamente, entre
los carbonos 2-3 y 3-4; el primero, aunque se une a
hemoglobina y a restos de cisteína, se transforma
fácilmente en o-bromofenol, poco tóxico, que se
excreta por vía renal. Sin embargo, el 3,4-epóxido
es más reactivo y puede seguir tres caminos: a)
minoritariamente puede originar p-bromofenol, b)
por su gran reactividad se une covalentemente a
proteínas tisulares, preferentemente a restos de his-
tidina y otros, produciendo necrosis, c) la epoxi-
dohidrolasa lo transforma en 3,4-dihidrodiol; tanto
éste como el epóxido pueden conjugarse con el glu-
tatión, pero (véase Capítulo 6) el conjugado libera
tioles reactivos nefrotóxicos.
La formación de los dos epóxidos es susceptible
de influirse por pretratamiento con inductores; el
pretratamiento con fenobarbital aumenta la vía del
3,4-epóxido, y por tanto la toxicidad renal y hepá-
tica, posiblemente por inducir la síntesis de una
isoenzima del P-450, mientras que el pretratamien-
to con 3-metilcolantreno induce la vía del 2,3-epó-
xido, con formación de o-bromofenol de menor
toxicidad.
Parece ser que la síntesis de las arilhidrocarbu-
rohidroxilasas está regida por un solo gen de
carácter dominante, y de la misma forma que
Evans (1965) propuso dividir a los humanos en dos
grupos, acetiladores rápidos y acetiladores lentos,
según su capacidad genética para efectuar la desto-
xicación de numerosos fármacos por acetilación,
mediante la N-acetiltransferasa, así Kellerman et
al. (1973) sugirieron clasificar a las personas en
inductoras de AHH (aril-hidrocarburo-hidroxilasa)
altos, medios y bajos, conforme a unas pruebas
realizadas sobre los linfocitos.
Según estos autores, los individuos que son
inductores de AHH altos o medios corren un
mayor riesgo de cáncer broncopulmonar que los
inductores bajos.
Los sistemas de monooxigenasa son extremada-
mente sensibles a diferencias de especie, edad e
influencias alimentarias y ambientales. Algunos
sistemas experimentan un cierto ciclo circadiano,
pues su actividad varía hasta cinco veces de la
mañana a la tarde.
La inducción por pretratamiento es máxima en
individuos jóvenes; las ratas recién destetadas
responden mucho mejor que las adultas; los ani-
males bien alimentados reaccionan peor que los
hambrientos, siempre que la dieta proteica sea
suficiente.
Las diferentes especies responden muy distinta-
mente a los inductores; ello es cierto no sólo desde
el punto de vista cuantitativo, sino también desde
el cualitativo. El ratón es una de las especies que
peor responden; así, el DDT y el benzopireno pro-
ducen en él un efecto mínimo. Por el contrario, las
respuestas de la rata son mucho mejores, en un
orden parecido a las humanas.
Se ha visto que en determinadas cepas de rato-
nes, la actividad basal de la aril-hidrocarburo (ben-
zo-a-pireno)-hidroxilasa es detectable en el hígado
fetal varios días antes del nacimiento. Si a una
hembra gestante se le administra nueve días antes
del parto una sola dosis intraperitoneal de 3-metil-
colantreno, a las 24 horas ya puede comprobarse
154 TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
05 toxicologia alim 24/11/08 13:20 Página 154