Fundamentos de toxicología (36)

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una notable inducción de la enzima en el feto. Esta
inducción no se consigue con otras cepas de rato-
nes; pero si ambas cepas se someten a pretrata-
miento con fenobarbital se logra un incremento de
la actividad hidroxilasa en todos los animales. Ello
es otra evidencia de que los mecanismos inducti-
vos son diferentes para el metilcolantreno y para el
fenobarbital.
Ahora bien, Pelkonen et al. (1975), al estudiar
la cinética de la benzopirenohidroxilasa en el adul-
to humano, descubren la existencia de dos enzimas
diferentes, mientras que el hígado fetal sólo contie-
ne una sola enzima benzopirenohidroxilante.
Se ha puesto de manifiesto la posibilidad de
inducir ocho monooxigenasas en el hígado y riñón
de conejo; de ellas, dos N-acetilarilaminooxigena-
sas son inducibles más del doble por el acetilami-
nofluoreno y la acetanilida, mientras que otras
cuatro monooxigenasas no son inducibles en el
hígado, aunque sí en el riñón.
En los últimos años se ha dedicado mucha aten-
ción a la formación espontánea de N-nitroso-com-
puestos por reacción de nitritos con sustancias sus-
ceptibles de N-nitrosación, como aminas
secundarias y terciarias, entre las que hay algunos
medicamentos (aminopirina, antibióticos, etc.),
alquilureas y aminoácidos. Muchos productos quí-
micos usados en la agricultura, como los fungici-
das, herbicidas e insecticidas carbámicos, fertili-
zantes ureicos, etc., pueden resultar nitrosados al
reaccionar con sustancias con grupos nitrosos.
Residuos de estos productos pueden estar pre-
sentes en los alimentos de los animales o el hom-
bre, y sufrir N-nitrosación en el tracto intestinal, y
se sabe que las nitrosaminas formadas se metaboli-
zan para originar radicales libres alquilantes de
considerable toxicidad. Entre los diversos mecanis-
mos que pueden promover estos procesos químicos
hay algunos en los que se ha comprobado la partici-
pación de enzimas bacterianas (Hawksworth y Hill,
1971). Varios autores han estudiado la nitrosación
en estómago, intestino, vejiga urinaria, etcétera.
Se han encontrado enzimas nitrorreductasas en
el hígado y riñón de los mamíferos, donde, en pre-
sencia de NADPH y condiciones anaerobias, redu-
cen los grupos nitro de los azocompuestos.
Las nitrosaminas son convertidas, por hidroxi-
lación enzimática, en α-hidroxi1nitrosaminas;
éstas resultan ser agentes alquilantes que pueden
ceder uno o más de sus sustituyentes, bien direc-
tamente o bien a través de un diazoalcano, una sal
de diazonio o un ion carbonio. De la alquilación
que estos productos pueden originar en el ARN o
en el ADN dependerá la carcinogénesis o la
mutagénesis.
Algunas nitrosaminas requieren una transforma-
ción previa antes de que puedan ejercer sus efectos
tóxicos o carcinogénicos; así, la dimeti1nitrosami-
na (DMN) ha de sufrir una desmetilación microsó-
mica. Como consecuencia de esto, en animales
deficientes en proteínas, cuyo arsenal enzimático
está lógicamente reducido, la DMN es casi la mitad
de tóxica para el hígado, pero, por el contrario, al
disminuirse, por el mismo motivo, la eliminación
del producto, los animales de experimentación pre-
sentan mayor incidencia de tumores renales.
También existen numerosas evidencias de pro-
cesos de inhibición enzimática originados por con-
taminantes del medio.
Ratas tratadas con benceno y tolueno muestran
un incremento en el peso del hígado, pero experi-
mentan disminución de la fracción proteica sobre-
nadante a 9.000 G, que es la fracción del homoge-
nado hístico donde se concentra la mayor
capacidad activa microsómica.
Se observa también disminución de la actividad
de la amidopirina N-desmetilasa y de la capacidad
de peroxidar lípidos. Igual efecto produce el tetra-
cloruro de carbono; sin embargo, la diferencia
enzimática puede evitarse con pretratamiento con
fenobarbital, aunque no con 3-metilcolantreno.
La mayoría de los inhibidores dejan sentir su
efecto casi inmediatamente pero se ha visto que
algunos, como el ácido p-aminosalicílico o la clo-
rotetraciclina, requieren casi una semana.
El monóxido de carbono inhibe el citocromo
P-450, y ocurre que atmósferas con sólo un 2 por
100 de CO bloquean in vivo la hidroxilación de la
anilina y la desmetilación oxidativa de la amidopi-
rina; ante esto, es lícito pensar en otras numerosas
interferencias que la contaminación ambiental ha
de producir en los procesos biológicos de oxido-
rreducción.
Por otro lado, sustancias ambientales de carácter
inductor pueden interferir la acción de otros induc-
tores. Así, animales expuestos a insecticidas como
el DDT y el clordano pueden no sufrir estimulación
al ser tratados con reconocidos inductores; anima-
les enjaulados sobre serrín de pino experimentaron
ya inducciones debidas a los productos de la resina,
FENÓMENOS DE INHIBICIÓN, ACTIVACIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICAS 155
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