Fundamentos de toxicología (63)

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(véase Genotoxicología). Podemos señalar algu-
nos ejemplos:
En el metabolismo de alimentos, medicamen-
tos, productos industriales y contaminantes se pro-
ducen numerosos compuestos fenólicos, algunos
de los cuales son extremadamente tóxicos, mien-
tras que otros parecen actuar como protectores
celulares, e incluso otros son importantes constitu-
yentes intracelulares. Los compuestos fenólicos
juegan un papel crítico en las reacciones redox
intracelulares y también reaccionan con los recep-
tores de estrógenos.
En las reacciones redox, tanto enzimáticas
como no-enzimáticas, se producen radicales feno-
xilo (C6H5O
•), de gran reactividad y que adicionan
compuestos electrófilos en las posiciones orto y
para. De esta reactividad, que dificulta su detec-
ción y determinación, depende que el compuesto
sea citotóxico, protector antioxidante o catalizador
selectivo; así se dice que los radicales fenoxilo
pueden actuar como antioxioxidantes o como pro-
oxidantes.
La formación de radicales tirosilo por la mielo-
peroxidasa constituye una vía de peroxidación de
lípidos y de proteínas en los procesos que condu-
cen a la aterogénesis; el radical tirosilo también
interactúa con el óxido nítrico.
La oxidación de estrógenos y antiestrógenos da
lugar a radicales quinoides que participan en la
cancerogénesis.
Para contrarrestar los efectos oxidantes y restau-
rar la homeostasis redox, las células pueden adap-
tar sus parámetros críticos y establecer un nuevo
estado estacionario. El desequilibrio entre la pro-
ducción de especies reactivas y la defensa antioxi-
dante, a favor de los primeros, ha sido definido
como estrés oxidativo, y supone una potencialidad
de daño que puede ir desde un intento de adapta-
ción por parte de la célula, una alteración de su
fisiología (liberación de iones Ca++, activación de
proteasas, etc.), a lesiones o muerte celular.
Los cambios producidos por el daño oxidativo y
la restauración de la homeostasis dan lugar, a
menudo, a la activación o represión de genes que
codifican factores reguladores de transcripción,
enzimas antioxidantes defensivas y proteínas
estructurales. Actualmente interesa grandemente
conocer los mecanismos seguidos por las ROS
para modular las cascadas de señales de transduc-
ción y la expresión de los genes.
El proceso fisiopatológico se puede desarrollar
por los siguientes mecanismos:
1. El radical libre del producto primitivo pue-
de alquilar diferentes componentes tisulares
(membranas celulares, retículo endoplásmico,
enzimas, etc.), produciendo necrosis o déficit
metabólico o de defensa, o trastornos en la repro-
ducción celular (cáncer) por alteración de los
ácidos nucleicos.
2. Las formas de «oxígeno activado» actúan
preferentemente oxidando fuertemente los lípidos
celulares (especialmete los lípidos insaturados) y
también los compuestos con grupos SH (glutatión,
etc.), iniciando lo que se conoce como estrés oxi-
dativo, que da lugar a procesos inflamatorios y
citotóxicos. Precisamente, los fagocitos activados,
en su función bactericida, liberan O2
•– + H2O2
Estrés oxidativo
Se reconoce como un mecanismo fundamental
en la toxicidad de muchos xenobióticos y que
también está implicado en la patogénesis de
numerosas enfermedades, y el culpable de que el
oxígeno, indiscutido como indispensable para la
vida, haya sido denominado elemento paradójico
a causa de sus efectos nocivos. El estrés oxidativo
se puede definir como una situación de desequili-
brio entre la producción de moléculas oxidantes
frente a la presencia de antioxidantes, a favor de
los primeros; actúa no sólo en procesos de oxida-
ción-reducción, sino también en señales de regu-
lación y transducción en la expresión de genes a
través de mecanismos redox (Boelsterli, 2007).
Ejemplo de agente causante de estrés oxidativo
es la DMNQ (2,3,dimetil-1,4-naftoquinona); en
concentraciones intermedias (30 mM), menores
de las que producen muerte celular por necrosis
oncótica (100 mM), este compuesto bloquea a la
ornitin descarboxilasa, interrumpe la proliferación
celular y activa las endonucleasas responsables de
la fragmentación nucleosómica y de la apoptosis.
También son agentes activadores directos de
endonucleasas, el TCDD y el tributilestaño (pero
no el trimetil o el trifenilestaño). 
Las endotoxinas de bacterias Gram negativas
(lipopolisacáridos, LPS), que en la sangre se unen
a proteínas (LPS-BL), son potentes activadores de
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