Fundamentos de toxicología (88)

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cumplen una función fisiológica con agonistas
endógenos, pero les provocan bien una estimula-
ción excesiva o bien un bloqueo en su función de
lo que se deriva el efecto nocivo, a veces de forma
definitiva al unirse por enlace covalente; cuando
un medicamento se absorbe en cantidad elevada, el
número de receptores estimulados es grande, y el
efecto es tóxico.
La estimulación continuada o muy repetida de
determinados receptores da lugar a una desensibi-
lización o taquifilaxia, o tolerancia de los mismos,
así denominadas según el tiempo necesario para
ello, de menos a más. Esta pérdida de función pue-
de deberse a varias causas, como son:
– alteraciones de los receptores, bien porque se
les produzca un cambio en su configuración, bien
porque experimenten una fosforilación estable,
mecanismo que inicia la intervención de los segun-
dos mensajeros, etc.
– modificación de la estructura del receptor a
consecuencia de una alteración de la expresión
génica inducida por el xenobiótico.
– pérdida o disminución del número de recep-
tores, lesionados o necrosados por la estimulación
abusiva, que suelen ser reabsorbidos al interior de
la célula por endocitosis.
– agotamiento de las reservas de mediadores,
como ocurre tras el abuso de anfetamínicos, en que
se vacían los depósitos de las aminas neurotrans-
misoras.
Ariens et al. aplicaron a las interacciones fár-
maco-receptor las leyes de Michaelis y Menten
para las reacciones enzimáticas, basadas en:
K1 K3
F + R→← [F – R] → Ε
K2
donde [F – R] es el complejo activo formado
entre receptor y ligando, y E el efecto produci-
do; las velocidades a que se desarrollan cada
uno de los pasos vienen dadas por las constantes
K1, K2, K3
La constante K3 que rige la aparición del efecto,
valora la actividad intrínseca. Cuando K3 = 1, el
efecto es el máximo posible (Emáx), y la sustancia
se comporta como un agonista total. Cuando K3 <
1, el efecto es menor que el máximo, por lo que el
fármaco actúa como agonista parcial; mientras
que si K3 = 0, el fármaco no produce efecto y ade-
más bloquea al receptor para que no le afecten
otras sustancias, por lo que se denomina a aquél
antagonista especifico.
La expresión K2 + K3/K1 = Km o simplemente
K2/K1 = Km, nos permite calcular la afinidad, como
1/Km, representando Km la concentración de fár-
maco que provoca un efecto mitad del máximo
posible.
Si se representa gráficamente 1/E en ordenadas,
frente a 1/[F] en abscisas, se tiene una recta cuya
pendiente es Km/Emáx, que corta el eje de ordenadas
en 1 /Emáx y el de abcisas en -l /Km (Fig. 6.18).
La constante K2, representativa de la velocidad
de disociación del complejo [F – R], influye deci-
sivamente en la efectividad, ya que a mayor valor
de K2 menos efectivo será el complejo.
Algunos receptores, sobre todo los correspon-
dientes a membranas celulares, no cumplen la
cinética de Michaelis-Menten, y su comporta-
miento se trata de explicar por la teoría alostéri-
ca. Ésta supone que, en ausencia del fármaco, el
receptor posee dos estados conformacionales en
equilibrio; un estado es de reposo y el otro de
activación.
La llegada de un agonista desplaza el equilibrio
hacia la forma activa, mientras que los antagonistas
lo harían hacia la forma inactiva; agonistas y anta-
gonistas actuarían en diferentes puntos del receptor,
mientras que los agonistas parciales tendrían afini-
dad por ambos estados conformacionales.
Se piensa también que los receptores poseen
varios lugares de acción que no funcionan inde-
pendientemente, sino que la fijación de un fárma-
co en un punto produce cambios conformacionales
que modifican la fijación de otros agonistas o anta-
gonistas en otros lugares.
Estas dianas pueden ser lugares vitales, cuya
alteración, por la reacción con el agresor químico,
conduce a la muerte celular, o pueden ser lípidos o
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Figura 6.18.
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