Fundamentos de toxicología (93)

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Cuando se modifican las zonas o grupos quími-
cos activos sobre las moléculas biológicas, deno-
minadas desde Ehrlich farmacóforos o toxóforos,
puede ocurrir que:
1. Un cierto número de alteraciones no haga
variar la actividad. El conjunto de zonas o grupos
de la molécula en que esto ocurre se llama mitad
no crítica y no interviene en la acción.
2. Existan grandes zonas apolares, necesarias
para la actividad, pero que pueden modificarse
algo sin alterar la actividad. Es la región de liber-
tad estática.
Ninguna de estas zonas es fundamental para
prejuzgar o interpretar la actividad.
3. Haya grupos que influyen grandemente en la
relación lipofilia/hidrofilia (coeficiente de reparto
lípido/agua) o en el establecimiento de enlaces con
los receptores. Recordemos que en los ácidos y
bases débiles, su pK frente al pH del medio deter-
mina la proporción de sustancia sin disociar, o sea,
la que puede atravesar membranas.
4. En las series homólogas se produzca una rela-
ción parabólica, ya que la actividad puede aumen-
tar con el número de átomos de C (o de metilenos),
porque incrementa la lipofilia, pero cuanto ésta
alcance ciertos valores (se hace muy grande) la
sustancia se acumulará en los lípidos fijos sin lle-
gar a los receptores.
5. Un 25 % de los productos sintéticos, y por
tanto de los medicamentos, son racémicos (mezcla
de isómeros). Cuando una sustancia tiene un átomo
con cuatro sustituyentes diferentes, aquel se deno-
mina centro quiral (del griego kiro, mano), porque
da origen a dos estereoisómeros, llamados enantió-
meros, que no son superponibles, sino que uno es
como la imagen del otro en un espejo, y poseen
muy diferentes propiedades fisicoquímicas
(hidro/liposolubilidad, rotación de la luz polarizada
hacia la derecha o hacia la izquierda, que antes se
designaban como d o l y actualmente con (+), (-) o
con R, S,) y también bioquímicas; varían grande-
mente en cuanto a sus moléculas transportadoras, a
las enzimas que les usen como sustratos, a sus
receptores, etc., por lo que se habla de una cinética
y una dinámica estereoselectiva, ya que, al tener las
moléculas biológicas estructura quiral (los aminoá-
cidos y proteínas son S, y los hidratos de carbono
R), presentan diferente actividad, según el número
de enlaces que establezcan con el receptor. Los
lugares diana son biomoléculas quirales que enla-
zan preferentemente con uno de los dos enantióme-
ros. De cada pareja de enantiómeros (estereoisóme-
ros), el más activo se denomina eutómero y el
menos activo distómero. Así, una serie homóloga
de estereoisómeros puede dividirse en una serie
eutomérica y otra distomérica; ahora bien, cuando
se absorbe un compuesto racémico, aunque el isó-
mero específicamente activo sea el eutómero, el
distómero también puede agredir al organismo en
otros lugares diana, y lo obliga a su biotransforma-
ción y eliminación, por lo que en caso de medica-
mentos lo ideal es no administrar el compuesto
racémico sino solamente el isómero eutómero ais-
lado, para evitar los efectos indeseables que pudie-
ra ejercer el distómero; ejemplo típico de la peli-
grosidad de un racémico se tiene en la talidomida,
cuyo enantiómero teratógeno es el d ó R.
En el caso del alcohol etílico ocurre todo lo con-
trario; al no poseer el etanol ningún carbono asi-
métrico carece también de receptores biológicos
específicos que permitan contemplar una interac-
ción ligando-receptor, lo que ha dificultado expli-
car el mecanismo de toxicidad de esta sustancia. 
Con arreglo a la teoría de la toxicidad selecti-
va, la copulación de un posible tóxico con su res-
pectivo receptor dependerá de las características
fisicoquímicas y estructura molecular del com-
puesto. Empíricamente se sabe que en la toxici-
dad influyen:
1. El peso atómico o molecular. Tanto los ele-
mentos inorgánicos como las moléculas orgánicas
son más tóxicos cuanto mayor es su peso atómico
o molecular. En los halógenos es a la inversa por-
que la toxicidad del F > Cl > Br > I.
2. La valencia o grado de oxidación (por tanto,
especie química) de la que depende la hidro o lipo-
solubilidad de los compuestos y, consecuentemen-
te de su facilidad para atravesar las membranas
celulares. Así, el cloruro de mercurio I (HgCl) es
prácticamente insoluble en agua y muy poco tóxi-
co por vía oral, a diferencia del cloruro de mercu-
rio II (HgCl2), aunque el Hg
+ lentamente se oxida a
la forma Hg2+. En forma elemental Hg0 no es
demasiado tóxico por vía oral, salvo cronicidad,
pero extraordinariamente lesivo si se inhalan sus
vapores; los compuestos organomercúricos, como
el metilmercurio, son fuertemente neurotóxicos.
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