Fundamentos de toxicología (96)

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orto aumentan la combustión celular, los
meta y para la disminuyen y producen des-
censo de la temperatura, enlentecimiento de
la respiración y vértigos.
σ) En la isomería geométrica, los compuestos
simétricos suelen ser más tóxicos que los
asimétricos.
ε) En los isómeros ópticos la actividad biológi-
ca corresponde a los levógiros, siendo menor
en los dextro y los racémicos.
ζ) Los formas estereoisómeras cis son más
tóxicas que las trans.
RELACIONES CUANTITATIVAS (QSAR)
Hacia principios de 1960, Corwen Hansch desa-
rrolló una metodología con aplicación de compu-
tadoras para el estudio de lo que fue conocido
como «relaciones cuantitativas estructura-activi-
dad» (QSAR). Este método asigna parámetros a
los grupos químicos, de forma que puede valorarse
(al modificar la estructura química de una sustan-
cia) la contribución de cada grupo a la actividad
del fármaco. Los parámetros más empleados son
los de carácter electrónico, estérico y de solubili-
dad, y existen tablas con los valores de estos pará-
metros para numerosos grupos funcionales que
pueden actuar como sustituyentes en la estructura
básica del compuesto.
En definitiva, los estudios tradicionales de
QSAR utilizan descriptores obtenidos experimen-
talmente que, fundamentalmente, representan las
propiedades fisicoquímicas de las sustancias,
como son el coeficiente de partición (log P octa-
nol/agua) y los de Hammett, Taft, Sterimol, etc.
Actualmente se está intentando obtener paráme-
tros basados en la química cuántica, mediante cál-
culos por ordenador. De esta forma, y a partir de la
estructura química de un compuesto, es posible
calcular parámetros que cuantifiquen la reactivi-
dad relativa del xenobiótico.
Algunos de estos parámetros son las energías y
la distribución de los orbitales frontera en situa-
ción natural o excitada (HOMO y LUMO) relacio-
nadas directamente con la reactividad nucleofílica
y electrofílica, respectivamente; además, pueden
calcularse los momentos dipolares, la distribución
de los radicales, los volúmenes de Van der Waals y
otros parámetros.
Estos métodos computarizados son aplicables al
tratamiento de los datos toxicológicos, toxicociné-
ticos e incluso de la biotransformación de los
xenobióticos (Rietjens et al., 2000).
Parámetros electrónicos
Se utilizan para medir la capacidad para donar o
para captar electrones; cuando la densidad electró-
nica de un grupo disminuye, será objeto de más
fuerte atracción electrostática por el receptor.
Hammet estableció en 1940 que un grupo capta-
dor de electrones unido al anillo aromático del áci-
do benzoico incrementa la fuerza ácida del grupo
carboxilo, y cuanto mayor sea el poder de capta-
ción de electrones, mayor será el incremento de la
acidez. La constante de Hammet para sustituyen-
tes es α = log (Kx/Ko), siendo Ko y Kx las cons-
tantes de ionización cuando X = H y cuando está
sustituido. Cuando se cambia X en la estructura de
la metadona, se aumenta su capacidad analgésica
en el orden:
MECANISMOS DE TOXICIDAD 215
X=OCH3 < CH3 < H < CI < NO2
COOH
X
Por su parte, Fukata y Metcalf (1956) compro-
baron que los insecticidas organofosforados fenil-
dietilfosfatos aumentan su toxicidad como antico-
linesterásicos sobre la mosca doméstica con la
densidad electrónica del anillo aromático al variar
X; lo mismo ocurre con los carbamatos, y propu-
sieron que:
log (1/DL-50) = 1.963 s - 3.030
Posteriormente se han propuesto otras constan-
tes como la que mide los efectos inductivos, apli-
cables a los compuestos alifáticos, y la de Taft,
que valora los efectos polares de los sustituyentes
al producirse hidrolisis de los ésteres.
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	Toxicología fundamental
	Contenido
	Capítulo 6
	RELACIONES CUANTITATIVAS (QSAR)