LARREA1993Currentconceptsonprolactinphysiology

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[Current concepts on prolactin physiology: molecular variants and
mechanisms of action]
Article  in  Revista de investigaci�n Cl�nica · July 1993
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Fernando Larrea
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
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Isabel Méndez
Universidad Nacional Autónoma de México
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Lorenza Díaz
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
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Rev lnvest Clin 1993; 45: 375·86 Actualización
Conceptos actuales sobre fisiología de la prolactina:
variantes moleculares y mecanismos de acción
Resumen
La prolactina es una hormona polimórfica con
múltiples acciones biológicas. La versátil
participación de esta hormona en diversos sistemas
depende de su estructura química, y de la
susceptibilidad de ser convertida en estructuras con
diferentes funciones. En el presente artículo se
discuten algunos conceptos actuales sobre la
síntesis, estructura y mecanismos de acción de la
prolactina y su posible revelancia en el humano.
Palabras clave: Pro/actina, Variantes moleculares,
Hiperprolactinemia.
Abstract
RECENTCONCEPTS ON PROLACTIN
PHYSIOLOGY: MOLECULAR VARIANTS ANO
MECHANISMS OF ACTION
• Prolactin is a polymorphic hormone with multiplebiological functions. The versatility in the actions of
prolactin depends on its structural polymorphism
and perhaps on the feasibility of prolactin to be .
convertedinto different bioactive forms. In this
review we attempt to summarize information
concerning the synthesis, structure and mechanisms
of action, incJuding the heterogeneous nature of
prolactin and its possible physiological significance
in humans.
Keywords: Pro/actin, Molecular variants,
Hyperpro/actinemia
"Fernendo Lertee
"lsebe! Méodez
*Cecilia Cariño
*Lorenza Díaz
En la década de los años 30, Stricker y Grüter
fueron los primeros en sugerir la presencia, en
extractos hipoflsarios del bovino, de factores con
características mamotrópicas y con propiedades de
inducir la secreción de leche.' Sin embargo, el
aislamiento y caracterización de estos factores y la
identificación de la prolactina sufrió un retraso
considerable de aproximadamente 30 años.2-4 Este
gran periodo de latencia, entre la identificación de la
prolactina y su aislamiento final, fue debido a las
similitudes estructurales y funcionales con la
hormona del crecimiento." El aislamiento y
purificación, relativamente reciente, de la prolactina
así como el desarrollo de técnicas inmunoanalíticas
para su cuantificación" han permitido conocer los
aspectos más relevantes relacionados con la
estructura y fisiología de esta hormona. Estos
avances, por otra parte, dieron lugar a la descripción
de entidades clínicas secundarias a la secreción
aumentada de la prolactina, así como al desarrollo
de la neuroendocrinología como una nueva e
importante disciplina de las ciencias médicas.
Aspectos generales
La glándula hipofisaria anterior se desarrolla a
partir de las células del neuroectodermo de la bolsa
de Rathke las cuales migran hacía estructuras
cefálicas superiores para unirse finalmente a las
neuronas peptidérgicas de la hipófisis posterior." Los
mecanismos que regulan el desarrollo y
diferenciación celular durante la embriogénesis no
son en la actualidad conocidos. Existen factores tales
• Departamento de Biología de la Reproducción; Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán, México, D.F.
Correspondencia: Dr. Fernando Larrea, Departamento de Biología de la. Reproducción, Instituto Nacional de la Nutrición Salvador
Zubirán. Calle Vasco de Quiroga No.15, México 14000, México, D.F.
Recibido el 29 de octubre de 1992. Aceptado para publicación el 30 de noviembre de 1992.
Vol. 45/No. 4/Julio-Agosto, 1993 375
376 F [arrea y cols.
como los péptidos hipotalárnicos y algunos otros
factores de crecimiento que,a través de estimular la
bolsa de Rathke, inducen su desasrrollo y
diferenciación celular. Estos factores inductores de la
maduración de la glándula bipofisaria son los
responsables de la diferenciación de seis tipos
fenotípicamente distintos de células las cuales
sintetizan, de manera específica, diferentes
elementos hormonales. En términos generales, el
proceso de desarrollo y diferenciación celular, como
en el caso de la glándula hipofisaria, obedece a dos
procesos íntimamente relacionados: el primero
concierne a la pérdida de la capacidad pluripotencial
de las célula progenitoras, y el segundo está
caracterizado por la restricción de estas células a un
destino evolutivo particular. Estos procesos parecen
ser debidos al efecto de ciertas proteínas nucleares
tejido-específicas (factores trans activadores), las
cuales activan selectivamente programas de orden
genético por medio de su interacción con elementos
reguladores de la transcripción (secuencias cis
activadoras] a nivel del ADN, alterando así los
patrones de expresión genética que ocurren durante
los mecanismos de diferenciación celular.s '"
La prolactina es una hormona polipeptídica de
cadena sencilla constituida por 199 aminoácidos y
un peso molecular de 23,500 daltones.!' Durante los
procesos de síntesis y secreción de la hormona, la
prolactina es transportada intracelularmente a través
de los compartimientos membranales de los
diferentes organelos subcelulares.'? Su síntesis
ocurre en los ribosomas del retículo endoplásmico
rugoso y el precursor, el cual es mayor en peso
molecular que el de la hormona secretada (debido a
la presencia de aminoácidos adicionales en el amino
terminal; péptido de señal), es vectorizado y
secretado selectivamente al interior dellumen del
retículo endoplásrnico.P:" El producto de síntesis,
previo a su secreción sufre modificaciones
postraduccionales como son la hidrólisis del péptido
de señal y la glicosilación, fosforilación o la adición
de grupos fosfato, incluyendo la oxidación de
resíduos de cisteína para la formación de puentes
disulfuro." En 1984, Lewis y cols." aislaron de
hipófisis ovinas la forma glicosilada de la prolactina.
La prolactina del humano, 17 al igual que la del
ovino." contiene en su estructura secuencias de
aminoácidos (asparagina[31]-,X-serina/trecnina)
susceptibles a la acción de glicotransferasas, lo que
le confiere la potencialidad de ser glicosilada en esta
posición. La forma glicosilada de la hormona ha sido
La Revista de Investigación Clínica
•
Trp
Prolactina
H·¡o o
....[
11-
lso
Trp
¡·OH
Figura 1. Representación estructural de las moléculas dellactógeno
placentario, hormona del crecimiento y la prolactina. Las regiones
sombreadas de cada cadena polipeptídica señalan las secuencias de
aminoácidos que son homólogas entre ellas. Además de las regiones
internas de homología, cada molécula comparte datos estructurales
similares como son la localización de los puentes disulfuro (líneas
parte superior) y la posición de residuos de triptofano en la posición
85 para ellactógeno placentario y la hormona del crecimiento y 90
para el caso de la prolactina.
•
identificada en el humano.'? y se encuentra presente
en diferentes condiciones fisiológicas.":"
La prolactina, la hormona del crecimiento y la
somatomamotropina coriónica (Iactógeno
placentario) pertenecen a una familia común de
genes. Las tres hormonas tienen pesos moleculares y
estructuras bioquímicas similares y presentan cada
una de ellas cuatro regiones internas de amplia
homología estructural (figura 1). Estas observaciones
permitieron postular a Niall y cols en 197122 que las
tres hormonas son producto de un mismo gen y que
aparecieron muy probablemente, en la escala
evolutiva, por un mecanismo de duplicación génica.
Cooke y cols.P utilizando el ADN complementario al
ARN mensajero de la prolactina, establecieron el
reloj evolutivo de estos genes. De esta manera, estos
autores postularon que la segregación cromosómica
entre la prolactina y la hormona del crecimiento
ocurrió hace 392 millones de años y 10 millones de
años, aproximadamente, para el caso dellactógeno
placentario y la hormona del crecimiento.
El gen que codifica la síntesis de la prolactina se
localiza en el cromosoma 6 y contiene en su
estructura 914 pares de bases." Este gen se
encuentra bajo regulación hormonal, y la expresión
desus productos de transcripción depende de la
interacción de múltiples factores con elementos
específicos (promotores) del ADN localizados en su
región S'. Estos elementos, que generalmante
ocupan alrededor de 100 pares de bases, se
encuentran ubicados cerca del sitio de inicio de la
síntesis del ARN.2S.27Como sucede en la mayoría de
los genes de eucariotes superiores, el gen de la
prolactina contiene secuencias adicionales de
nucleótidos que funcionan como elementos de
regulación de la transcripción ("amplificadores").
Estos elementos, localizados a distancia del
promotor contienen sitios de unión a factores
tisulares o a proteínas ADN-específicas capaces de
modificar, estimulando o inhibiendo, la expresión de
los productos de transcripción génica.28,29
Regulación de la secreción de la prolactina
•
El principal efecto regulador de la funcionalidad
de los lactotropos hipofisarios lo ejerce el
hipotálamo a través del sistema portal hipotálamo-
hipoflsario.P'" La influencia hipotalámica es de
naturaleza inhibitoria, siendo la dopamina el
principal factor implicado en la síntesis y regulación
de la secreción de la prolactina." Este
neurotransmisor ejerce sus efectos a través de su
interacción con receptores específicos, los cuales se
expresan en la superficie de las membranas de las
células hipofisarias productoras de la prolactina." La
dopamina regula la secreción de la prolactina
inhibiendo la expresión de los productos de
transcripción génica." El hipotálamo contiene
también otros factores que han sido implicados en la
estimulación de la secreción de la prolactina tales
como la neurohormona liberadora de tirotropina
(TRH), la colecistoquinina, el péptido intestinal
vasoactivo (VIP) y la neurotensina." Estos
compuestos, los cuales activan la transcripción del
gen de la prolactina, actúan muy probablemente a
nivel de secuencias específicas del gen localizadas a
distancia del promotor o sitio de inicio de
transcripción (elementos de respuesta hormonal).29,37
Existen otros sistemas implicados en la regulación de
la secreción de la prolactina, tales como el sistema
gabaérgico y serotoninérgico;" En la tabla 1 se
muestran algunos de los factores hormonales más
conocidos que modifican la expresión del gen de la
prolactina. la prolactina por sí misma modifica la
actividad dopaminérgica del hipotálamo, regulando
por lo tanto su síntesis y liberación por un
mecanismo de autorregulaclón."
Otros factores que modifican la secreción de la
prolactina son los productos de síntesis de las células
Fisiología de la pro/acrina 377
esteroidogénicas del testículo, del ovario y de las
glándulas suprarrenales. Los estrógenos actúan tanto
a nivel hipotalámíco como a nivel hipofisario
modificando la actividad de neuronas y células
íntimamente involucradas en' el fenómeno
reproductivo. Estos compuestos hormonales
estimulan la secreción y liberación de la prolactina,
así como el crecimiento de las células productoras
de esta hormona.4CJ..44 El desarrollo de metodologías
adecuadas para el estudio del efecto hormonal a
nivel molecular ha permitido conocer los eventos
genéticos y bioquímicos involucrados en la acción
de los estrógenos sobre la síntesis de la prolactina. El
aumento de las concentraciones circulantes de la
prolactina en ratas pretratadas con estrógenos es
precedido por la acumulación intrahipofisaria del
ARN mensajero de esta hormona, que sugiere un
efecto a nivel transcripcionalY La facilidad de
estudiar, por medio de mutaciones dirigidas, ciertas
regiones del gen que reconocen elementos de
respuesta hormonal, ha permitido identificar los
sitios probables de control de la transcripción
regulados por los estrógenos." Existen ciertassituaciones fisiológicas que se acompañan de
incrementos significativos en la síntesis de la
prolactina, las cuales son probablemente
secundarias al aumento en las concentraciones
circulantes de los estrógenos. La más representativa
y de mayor impacto sobre la secreción de la
prolactina es el embarazo. Esta condición se
caracteriza por el aumento de lOa 30 veces, de lo
observado es una mujer no gestante, en las
concentraciones circulantes de la prolactina." Por
otra parte, la lactancia y la fase lútea del ciclo
menstrual representan situaciones también
caracterizadas por la elevación de la prolactina
circulante pero de menor magnitud que la
observada durante la gestación." En el feto humano
se observan incrementos graduales de las
concentraciones en suero de la prolactina a partir de
la semana 21 de la gestación. Estos incrementos
correlacionan adecuadamente con aumento en el
peso de la glándula hipoflsaria, y con el contenido
intrahipofisario del ARN mensajero de la
prolactina.:"
Ritmos, pulsos y concentraciones circulantes
El desarrollo del radioinmunoanálisis para la
cuantificación de la prolactina permitió establecer
los límites de normalidad en términos de masa por
Vol. 45/No. 4/Iulio-Agosto, 1993
373 F Larrea y cols.
unidad de volumen, así como los patrones de
secreción que caracterizan a la prolactina. En el
individuo adulto normal, la prolactina se secreta a la
circulación a manera de ritmos llamados circadianos.
Estos ritmos son caracterizados por el aumento de
las concentraciones basales de la hormona, entre el
150% y el 180% de sus concentraciones basales, en
horas tempranas del día. La presencia de este tipo
de ritmos es generalmente secundario a
interrupciones temporales del tono dopaminérgico
que afecta directamente la liberación hipofisaria de
la prolactina." La determinación de las
concentraciones de la prolactina en muestras de
sangre obtenidas a intervalos frecuentes V. gr. cada
15 minutos, muestra que la hormona es secretada a
manera de pulsos que ocurren con un frecuencia
aproximada de 14 en 24 horas.'? Esta característica
pulsátil de la secreción de la prolactina depende
muy probablemente de estímulos provenientes del
sistema nervioso central y de interrupciones de tipo
intermitente de la actividad dopaminérgica del
hipotálamo. En el individuo adulto normal, las
concentraciones circulantes de la prolactina varían
entre 5 y 20 ug/l., En general, el promedio de estos
valores son más elevados en mujeres en edad
reproductiva que en hombres y niños de ambos
sexos.
La determinación de las concentraciones de la
prolactina en diferentes líquidos biológicos por
métodos radioinmunoanalíticos, representa un
procedimiento confiable para la estimación de la
"masa" de esta hormona. Sin embargo, existe poca
información sobre las propiedades biológicas de la
prolactina en relación a su actividad inmunológica
cuantificada por los métodos radioinmunoanalíticos.
convencionales. La mayoría de estos análisis
emplean un método en fase líquida, y como técnicas
de separación sistemas de doble anticuerpo. Los
resultados se expresan en relación a una
preparación de referencia obtenida de hipófisis
humanas, sin conocerse en la mayoría de ellas su
potencia biológica relativa. Este punto es de especial
importancia sobre todo en algunas situaciones
clínicas donde la expresión biológica de la prolactina
(manifestaciones clínicas) no corresponde a la
actividad de la hormona determinarla por métodos
inmunoanaliticos." A este respecto, y en la
búsqueda de metodología que permita la valoración
adecuada del significado fisiológico de la prolactína
circulante, Tanaka y COIS.51 describieron, por vez
primera, un bioensayo basándose en el efecto de
la Re\lista de In\lestigación Clínica
•
hormonas lactogénicas (prolactina y la hormona del
crecimiento) sobre el crecimiento y replicación de
células de linfoma (Nb2) derivadas de los nódulos
linfáticos de ratas de la cepa Noble (Nb). El
crecimiento de estas células es dependiente de la
presencia en el medio de cultivo de componentes
del suero fetal de ternera; sin embargo, en su
ausencia, la replicación celular puede reasumirse
eficientemente por la adición de hormonas
lactogénicas ál medio de cultivo. En la actualidad se
considera que tanto el radioinmunoanálisis como el
bioanálisis de prolactina son equiparables.V sobre
todo cuando se valoran muestras de suero de...
sujetos normoprolactinémicos y sin manifestaciones
clínicas de hiperprolactinemia. En estos análisis
pueden existir discrepancias las cuales son
generalmente secundarias a la estructura química yl
o naturaleza heterogénea tanto molecular como
funcional de la prolactina.
Alteraciones de la secreción de la prolactina
La causa más común de la secreción anormal de
la prolactina es el desarrollo de tumores que se
originan a partir de los lactotropos hipoflsarios.
Alrededor del 30% de los tumores que caracterizan
a las estirpes celulares de la hipófisis anterior
.corresponden a los productores de prolactina o
también denominados prolactinornas.P La
etiopatogenia del prolactinoma es desconocida; sin
embargo, el hallazgo reciente de la presencia de
productos de transcripción correspondientes a los
oncogenes celulares myc y fos en tumores
experimentales sugiere a la infección por retrovirus
como un factor etiológico irnportante.tv"
Alteraciones en el control dopaminérgico de la
secreción de la prolactina a nivel hipotalámico o
hipofísario han sido consideradas como posibles
causas del desarrollo tumoral, sin que existan
suficientes evidencias que apoyen o descarten
cualquiera de estas suposiciones. Los estrógenos han
sido considerados como agentes permisibles para el
desarrollo del prolactinoma. En la rata, los tumores
hipofisarios inducidos por el tratamiento con
estrógenos se caracterizan por su elevado contenido
de proteasas como la kalikreína,56,57la cual se
encuentra directamente involucrada en el
procesamiento de péptidos biológicamente activos.
Esta interesante asociación sobre el papel de los
estrógenos a través del estímulo sobre la síntesis de
la kalikreína sugiere la participación de sustratos
•
---------...----------------:---------_ .._.__ ....._ ... _ .._--_. ----
•
sensibles a esta proteasa en la etiología de los
tumores hipoflsarios. Por otra parte, se ha descrito la
participación de factores que estimulan el proceso
de angiogénesis a nivel hípofisario tales como
factores de crecimiento angiogenina,
prostaglandinas y ciertos lípidos; todos estos,
aunados a influencias adicionales de tipo parácrino
provenientes de macrófagos o linfocitos, han sido
involucrados en la génesis de los tumores
hipofisarios y son actualmente motivo de estudio. A
este respecto, Ferrara y COlS58han identificado y .
caracterizado recientemente, a partir de hipófisis de
bovinos un factor con características angiogénicas.
La angiogénesis, además de ser un proceso de
fundamental importancia en el desarrollo
embriológico durante la vida fetal, es un
componente clave en una variedad de fenómenos
proliferativos anormales incluyendo neoplasias y
enfermedades del tejido conectivo. El proceso de
angiogénesis, por otra parte, involucra una serie de
eventos en cascada que requieren de la degradación
enzimática de proteínas y constituyentes
celulares,59,6o en donde las proteasas estrógeno-
dependientes pudieran tener un papel relevante
sobre este fenómeno en particular. Para el caso
específico de la prolactina, la kalikreína ocasiona la
proteólisis de su molécula permitiendo la formación
de péptidos de bajo peso molecular (21,000
daltones) con posibles propiedades angiogénicas.61,62
La prolactina secretada por tumores hipofisarios
es de naturaleza heterogénea similar a la prolactina
circulante de individuos normales. Sin embargo,
existen informes en la literatura de individuos con
prolactinoma en donde el análisis de la prolactina
circulante muestra proporciones ligeramente más
elevadas de las formas de mayor peso molecular que
las observadas en sujetos norrnales.s?
Efectos y repecursiones biológicas secundarias aalteraciones en la secreción de la prolactina
•
La elevación de las concentraciones circulantes
de la prolactina obedece, generalmente, al
desarrollo de un tumor de la glándula hipofisaria.64,65
En la mayoría de los casos, esta condición se
acompaña de signos y síntomas clínicos
relacionados con la esfera reproductiva, y
caracterizados por la presencia de alteraciones de la
función ovárica (amenorrea) y galactorrea. A este
respecto, el síndrome hiperprolactinémico
secundario a un tumor hipofisario representa la
Fisiología de la pro/acuna 379
causa más común de infertilidad de origen
neuroendócrino en la mujer,66 ya que representa
cerca del 30% de la patología tumoral que afecta a
la glándula hipoñsaria." Por otra parte, alrededor del
20% de las mujeres con alteraciones ováricas
presentan hiperprolactinemia y el 30<'10 de estas
tienen un tumor hipofisario." En términos generales,
el cuadro clínico de amenorrea que acompaña a la'
hiperprolactinernia es característico de los síndromes
anovulatorios de origen hipotalámico. A este
respecto, la elevación de la prolactina circulante
resulta, como se mencionó anteriormente, en el
aumento del tono dopaminérgico a nivel del
hipotálamo, lo que ocasiona a su vez la inhibición de
la actividad de neuronas peptidérgicas que sintetizan
la neurohormona hipotalámica liberadora de
gonadotropinas (GnRH)67'70 (figura 2). La
determinación de las concentraciones circulantes de
gonadotropinas (LH y FSH) y de esteroides ováricos
(estradiol y progesterona) por métodos radioinmuno-
analíticos resulta en valores bajos o no detectables
de cada una de ellas_71,72'Laadministración de
fármacos COn actividad dopaminérgica que inhiban
la secreción hipofisaria de la prolactina, conduce
generalmente a la restauración de la síntesis y
liberación del GnRH hipotalámico¡ y en la mayoría
de los casos, a la reiniciación de la función hormonal
y reproductiva del ovario."
Heterogeneidad clínica del síndrome
hiperprolactinémico
Los hallazgos clínicos que acompañan al
síndrome hiperprolactinémico se encuentran
relacionados, en la mayoría de los casos, al tiempo
de evolución de la historia natural de la enfermedad
así como a las concentraciones circulantes de la
prolactina. Al inicio, el síndrome hiperprolactinémico
tiene manifestaciones clínicas caracterizadas por el
insuficiente aporte hormonal del ovario
especialmente durante la fase lútea del ciclo
menstrual y en estadios avanzados los sujetos
afectados presentan, como se mencionó
previamente, la supresión total de la función ovárica.
Esta forma de presentación clínica representa la
forma típica y más común del síndrome; sin
embargo, existen situaciones que
independientemente de la evolución del
padecimiento y de las concentraciones circulantes
de la hormona se caracterizan por presentar un
amplio espectro de alteraciones de la función
Vol. 45/No. 4/'ulio-Agosto, 1993
380 F Larrea y ca/s.
Sistema opioide t Dopamina
I GnRHLH y FSH /
HIPERPROLACTINEMIA
Glándulas mamarias
Suprarrenales·
Hfgado
Hueso
Utero
Ovario
(+) Lactogénesis
(+) DHA-S
(+) Resistenc.ia a la insulina
(-) Densidad ósea
(+) Contractilidad
(-) Esteroidogénesis
Figura 2. Efectos de la prolactina a nivel central y periférico. La
elevación de la prolactina circulante (hiperprolactinemia) se acompaña
de la disminución de las concentraciones en suero de las gonadotro-
pinas hipofisarias (LH y FSH)y por lo tanto de la función hormonal y
reproductiva del ovario. El efecto de la prolactina sobre la función
reproductiva se localiza a nivel hipotalámico a través de cambios en
el sistema dopaminérgico inhibiendo la síntesis y liberación de la
neurohormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH).
ovárica que varían desde la presencia de ciclos
ovulatorios normales hasta la inhibición de la
función hormonal y gametogénica del ovario." Esta
situación, por demás interesante en la clínica
neuroendocrinológica, merece especial revaloración
y estudio sobre todo con respecto a la posible
relación entre la estructura de la prolactina y el
grado de expresión de su actividad biológica.
Heterogeneidad y variantes moleculares de la
prolactina
Los efectos mejor conocidos de la prolactina se
localizan a nivel de la glándula mamaria y del
sistema reproductivo; sin embargo, existen
informes75,76 de un número importante de acciones y
efectos de esta hormona a diferentes niveles de ·Ia
economía. Esta propiedad multifuncional de la
prolactina ha despertado el interés de estudiar e
intentar correlacionar las características
estructurales de la proteína con sus diversos efectos
biológicos.
La prolactina, como la mayoría de las hormonas
de naturaleza proteínica sintetizadas por la porción
anterior de la glándula hipofisaria, se caracteriza por
ser de naturaleza heterogénea ya que se encuentra
constituída por diferentes variantes o formas
moleculares.V?? Esta propiedad estructural se
manifiesta cuando la hormona o proteína es sujeta
al análisis de sus características fisicoquímicas tales
la Revista de Investigación Clínica
•
como peso molecular o punto isoeléctrico. En la
mayoría de los casos, la presencia de variantes de
una hormona obedece a modificaciones de su
estructura. Estos cambios de origen postraduccinal
(glicosilación, fosforilación, oxidación de
aminoácidos, etc) tienen importancia fisiológica ya
que de ellos dependen parcial o totalmente una
serie de propiedades de la hormona, tales como su
actividad biológica y vida media circulante.
El fraccionamiento de muestras de suero por
cromatografía en columna utilizando el Sephadex
como soporte representó la primera evidencia que
sirvió de base para la demostración de la naturaleza
heterogénea de la prola~iina.77 Estos estudios
demostraron la presencia, en la circulación, de tres
componentes en la estructura de la prolactina que,
por sus características deelución y fraccionamiento
en columna, fueron denominados como prolactinas
pequeñas, grande y grande-grande (figura 3). La
prolactina pequeña, también conocida como
prolactina monomérica, tiene, como se señaló
anteriormente, un peso molecular de 23,500
Daltones y un coeficiente de distribución en
5ephadex G 100 (Kav) de aproximadamente 0.4. Las
prolactinas grande y grande-grande tienen pesos
moleculares aparentes de 45,000 y >100,000
Daltones con Kav's en cromatografía en columna
(Sephadex G 100) de 0.2 y 0.05, respectivamente. La
presencia de varias formas moleculares de la
prolactina no es exclusiva del suero ya que éstas han
sido descritas en varios sitios de la economía
incluyendo la hipófisis, líquido amniótico, plasma
seminal, líquido cerebroespinal y leche materna. El
hallazgo de múltiples formas moleculares en
extractos. hipofisarios descarta la posibilidad de
modificaciones periféricas de la prolactina como
responsables de las mismas, sugiriendo a la glándula
hipofisaria como el origen directo de la naturaleza
heterogénea de esta hormona. En la mayoría de los
casos la prolactina pequeña es la variante
predominante, representando cerca del 90% de la
hormona secretada; sin embargo, existen informes
en la literatura demostrando cambios en las
proporciones relativas de las especies moleculares
que resultan en modificaciones de su actividad
biológica.74•a0-a3 La naturaleza estructural de las
variantes de peso molecular de la prolactina es
desconocida. Estudios realizados tanto con la
hormona del crecimiento como con la prolactina
han permitido establecer la importancia de la
formación de puentes de disulfuro, entre residuos
•
•
--------~-------------------------_ .._ .... _. -
hPRL (ng/ml)
12
10 Va
J
8
6.
4 919·81g Big
1251·h PRL
•
Little
65 85 105 125 145
NUMERO DE FRACCION
165
Figura 3. Perfil de elución en cromatografía en columna de la prolactina
circulante. Tres principales áreas de actividad inmunológica pueden
ser detectadas. La forma más abundante y de menor peso molecular.
que coeluye con un estándar purificado de prolactina humana marcada
con yodo-125, corresponde a la prolactina pequeña o prolactina 23 K.
Las especies de mayor peso molecular que correspondena la forma
dimérica y oligomérica de la hormona, que eluyen en la porción
intermedia yen el volumen vacío (Vo) de la columna, representan las
especies menos abundantes y de menor actividad biológica.
• de cisteínas, como elementos indispensables en la
estructura de las variantes de peso molecular
elevado de ambas hormonas." Sin embargo, la
participación de proteínas del plasma formando
agregados con la prolactina ha sido sugerido como
un factor en la génesis de las variantes de mayor
peso rnolecular.v-" El significado biológico preciso
de las varias formas moleculares de la prolactina
sigue siendo un enigma. Estudios en relación al
análisis de sus capacidades de unión a receptores
mediante la utilización de diferentes preparaciones
de membrana como origen del receptor han sido, en
la mayoría, contradictorios y de difícil
Interpretación." Sin embargo, estudios recientes con
bioensayos más específicos como el linfoma Nb2 de
la rata han demostrado de manera mas consistente
la diferencia en actividades biológicas de las
diferentes especies de peso molecular de la
prolactina, observándose para las formas de mayor
Fisiología de la prolaccina 381
peso molecular una actividad mitogénica menor que
la obtenida con la prolactina monornérica."
Es interesante mencionar que la prolactina es
codificada por un solo gen, mientras que en la
síntesis de la hormona del crecimiento y del
lactógeno placentario participan múltiples genes. Sin
embargo, desde el punto de vista estructural, el gen
de la prolactina contiene cinco exones de
dimensiones relativamente constantes, y cuatro
intrones de mayor tamaño." Del análisis de las
secuencias de nucleótidos a nivel de las uniones
exón-intrón es posible identificar, por ejemplo en el
gen de la pro lactina de la rata, sitios para la posible
generación de empalmes alternativos y la factibilidad
para la generación de múltiples variantes de la
prolactina secundarías a modificaciones
postranscripcionales del ARN mensajero. Los
siguientes ejemplos (tabla 2) representan formas o
variantes moleculares de la prolactina que podrían
corresponder a variantes generadas por
modificaciones del producto primario de
transcripción.
Prolactina 21 K: el análisis de extractos
hipofisarios ha permitido identificar una variante de
menor peso molecular y con un punto isoeléctrico
más ácido que la forma predominante o nativa de la
prolactina." Esta forma de la hormona posiblemente
represente una variante secundaria a modificaciones
del ARN mensajero (empalmes alternativos), de
manera similar a la variante 20 K de la hormona del
creclrnlento.?? Esta variante hormonal responde a
estímulos (estradiol, antagonistas dopaminérgicos) y
situaciones fisiológicas (embarazo, lactancia) que
normalmente estimulan la secreción de la prolactina.
En 1985, Sinha y Gllllgan?' identificaron otra
variante caracterizada por ser 4000 daltones mayor
que la prolactina nativa. Esta variante, aunque
estructuralmente relacionada con la prolactina, no
Tabla 1. Faelores que afectan la síntesis de prolacflna
Factor Síntesis Liberación
Dopamina
TRH + +
VIP + +
GnRH
AMPc + +
Calcio + +
Esteres de forbol + +
Estrógenos + +
T riyodotironina
EGF + +
EGF = Factor de crecimiento epidermal (.) inhibe; (+) estimula
Vol. 4S/No. 4/Julio-Agosto, 1993
382 F Larrea y cols.
Tabla 2. Variantes moleculares de la prolactina
Variantes Hipófisis '"Plasma
23 K 40-80' 1 0-40*
21 K ? ?
27 K ? ?
Hendida <1 presente
Glícosllada 5-40 40-75
Fosforllada ? ?
Sulfatada ? ?
Oligómeros Presentes <5
"Porcentaje del total
? - sugeridas no demostradas en el humano
muestra reactividad cruzada con el anticuerpo anti-
prolactina 23 K. La generación de esta variante
pudiera estar condicionada a la persistencia de
porciones no codificadora del gen (intron) en el
ARN mensajero, Jo que resulta en la presencia de 40
aminoácidos adicionales en la molécula de la
prolactina. En la actualidad no existen evidencias
que permitan sugerir la existencia en el humano de
esta forma molecular de la prolactina; sin embargo,
ha sido demostrado en la placenta humana un
mecanismo similar para la generación de variantes
de la hormona del crecimiento, caracterizadas éstas
por la presencia de 42 aminoácidos adicionales en
su molécula. Esta observación, válida para una
proteína proveniente de la misma familia de genes,
hace por demás factible la presencia de variantes
genéticas de la prolactina en el humano secundarias
a modificaciones en el procesamiento del mensajero
lo que resulta en la persistencia, a este nivel, de
secuencias de intervención, también denominadas
intrones.
Además de los eventos a nivel genético
responsables de la generación de formas o especies
moleculares de la prolactina, otras modificaciones
del producto de traducción inicial contribuyen
también a este nivel en el origen de variantes
heterogéneas adicionales de la hormona (tabla 2).
Los siguientes representan ejemplos de variantes
secundarias a modificaciones postraduccionales de
la prolactina.
Prolactina hendida: Mittra93 demostró la presencia
en el roedor de una interrupción o corte en la
estructura de la prolactina, como la responsable de
la generación de péptidos de bajo peso molecular.
Esta observación sugiere que modificaciones
enzimáticas de la prolactina son importantes en la
expresión de sus efectos biológicos. Esta variante de
la prolactina se encuentra presente en la hipófisis y
suero del humano; sin embargo, el significado
la Revista de Investigación Clínica
•
exacto de su existencia y posibles funciones en
condiciones fisiológicas permanece aún en gran
medida desconocido. El análisis de la prolactina
hendida, en presencia de agentes reductores de
enlaces disulfuro, ocasiona la disociación de la
molécula en dos péptidos de 16 K y 8 K,
respectivamente. La administración en la rata del
fragmento 16 K resulta en el aumento de la actividad
mitogénica de la glándula mamaria. Esta observación
sugiere que la actividad biológica de la prolactina en
ciertos tejidos u órganos depende de su
procesamiento a productos de menor tamaño
molecular y con funciones biológicas bien
determinadas. La glándula mamaria, la próstata y el
hipotálamo tienen la propiedad de reducir a la
prolactina hendida en sus respectivos péptidos 16 K
y 8 K. Recientemente, Ferrara y cols94 informaron la
posible relevancia fisiológica del procesamiento de
la prolactina, demostrando la inhibición de la
proliferación del endotelio celular de capilares por el
fragmento de 16 K, sugiriendo importantes
funciones anti-angiogénicas. La importancia de estas
observaciones radica en la facultad de algunos
tejidos blanco de procesar a ia prolactína y generar
íragmentos con la capacidad de modificar, ya sea
estimulando o inhibiendo localmente, una serie de
. funciones celulares que pudieran ser atribuibles o no
a la prolactina. Por otra parte, Powers y Hatala'"
demostraron que ciertas enzimas tisulares, como la
kalikreína, hidrolizan la molécula de la prolactina
dando lugar a la generación de varios péptidos de
bajo peso molecular, desconociéndose en la
actualidad la significancia biológica de estas
observaciones.
Prolactina glicosilada: como se mencionó
anteriormente, la prolactina es susceptible de ser
glicosilada en el residuo de aspargina en posición
31. En el humano ha sido confirmada la presencia de
prolactina glicosilada tanto en el suero como en la
glándula hlpofisarla.":" En la actualidad no existen
estudios que indiquen la importancia biológica tanto
en la salud como en la enfermedad de esta variante
postraduccional de la hormona. Se desconoce la
significancia fisiológica de la glicosilación de la
prolactina; sin embargo, la adición de carbohidratos,
como en otras proteínas, podría condicionar la
presencia de sitios para la acción de ciertas
proteasas, y la generación de fragmentos con
funciones biológicas específicas. Por lo tanto, el
grado de glicosilación representa muy
probablemente un factor de regulación de la
•
•
actividad biológica de la hormona así como de los
procesos de depuración metabólica y vida media
circulante.La adición de grupos fosfato a residuos de serina
y treonina,95la pérdida de amoníaco de aminoácidos
como la aspargina y la glutamina." así como la
incorporación de grupos sulfato en residuos tanto de
tirosinas como de azúcares." representan algunos
ejemplos de posibles modificaciones
postraduccionales que afectan las propiedades
fisicoquímicas (punto isoeléctrico] y muy
probablemente biológicas de la prolactina. En el
humano no existe todavía suficiente información
sobre el significado e importancia biológica de la
existencia de las diferentes variantes de carga de la
prolactina.
Todas estas observaciones, que en cierta forma
representan un esfuerzo por comprender la
naturaleza y gran versatilidad de las acciones y
efectos de la prolactina, han contribuído en parte a
considerar actualmente a la prolactina como un
precursor hormonal susceptible de ser convertido a
diferentes formas moleculares con efectos biológicos
específicos.
Mecanismos de acción
•
Las numerosas funciones y efectos de la
prolactina descritas hasta la actualidad, en diferentes
sistemas vivos incluyendo al humano, pueden ser
incluidas en las siguientes seis categorías: (1)
reproducción, (2) crecimiento y desarrollo, (3)
balance y metabolismo del agua y electrolitos, (4)
metabólicas, (5) conductuales y (6)
inmunoregulatorias. En la actualidad existe escasa
información sobre cómo la prolactina ejerce esta
variedad de efectos en los diferentes órganos vivos.
En términos generales, la interacción de la
prolactina con sitios activos o receptores localizados
en la membrana de las células blanco, incluyendo
membranas de organelos intracelulares, representa,
como para la mayoría de las hormonas proteínicas,
el paso inicial de sus mecanismos de acción
(tabla 3). La presencia de variantes estructurales de
la prolactina sugiere la participación de diferentes
mecanismos de transducción responsables de los
efectos de esta hormona a nivel de sus órganos
blanco. En la actualidad no existe información
consistente sobre la identificación de segundos
mensajeros involucrados en la acción de la
prolactina, y la participación de agentes como el
Fisíología de la prolactina 383
Tabla 3. Dislribución de los receptores de prolacllna
Glándula mamaria
Ovario
-Ce!. granulosa
-Cpo.lúteo
Próstata
Hígado
Intestino
Riñón
Glánds. suprarrenales
Células del sist, inmune
Cerebro
-Hipotálamo
-Plexo coroideo
Utero
Placenta
Testículo
-Ce!. Leydig
Epidídimo
AMPc, GMPc y el trifosfato de inositol, no parecen
ser importantes como mediadores intracelulares de
los efectos de la prolactlna.?" La relativamente
reciente purificación del receptor de la prolactina,"?
ha permitido el diseño de olígonucleótidos que al ser
utilizados para el análisis de bancos de AON's
complementarios (AONc) ha conducido a la
identificación y caracterización del gen que codifica
a esta proteína. De esta manera se ha podido
determinar, por simple deducción de los AONc, la
secuencia de aminoácidos que componen a los
receptores de la prolactina.P? Existen dos formas del
receptor que difieren entre SI por el número de
aminoácidos en su estructura, denominándose
receptor corto (300 aa) y largo (600 aa),
respectivamente. A diferencia de la rata, en el
humano sólo se ha podido identificar la forma larga
del receptor.'?' La identificación de los AON
complementarios que codifican para los receptores
de prolactina y los de la hormona del crecimiento,
ha permitido descubrir que estas proteínas de unión
pertenecen a la familia de receptores para citocinas,
hormona del crecimiento y prolactina.l'" Existen
grandes homologías entre los receptores de
prolactina y de la hormona del crecimiento, mismas
que en ciertas porciones de la molécula llegan a ser
cercanas al 70%. En términos generales existen tres
regiones que participan en la estructura de estos
receptores que han sido denominadas de acuerdo a
su situación celular como extracelular,
transmembranal e intracelular o citoplasmática. Es
indudable que la donación de los AONc del
receptor de la prolactina, así como la factibilidad de
diseñar sitios de mutación en el ADN
correspondientes a diferentes regiones del receptor
y del desarrollo de sistemas de transcripción que
permitan la expresión y análisis de las variantes
. mutadas, serán de suma importancia en un futuro'
próximo para la caracterización y mapeo funcional
de estos receptores.
Vol. 45/No. 4/Julio-Agosto, 1993
384 F Larrea y cols.
Conclusiones
la prolactína, hormona producida por la porción
anterior de la glándula hipofisaria, se encuentra
constituida por una variedad importante de formas
moleculares cuyos mecanismos de regulación e
importancia biológica son en la actualidad motivo de
estudio e investigación. Desde el punto de vista
funcional, la prolactina es una hormona con
múltiples acciones en diferentes sistemas u órganos
y probablemente involucrada en la fisiopatologla de
varios síndromes clínicos tales como infertilidad,
cáncer de mama, galactorrea, impotencia y cirrosis
hepática, entre otros. Los sistemas actuales de
cuantificación hormonal; como el
radioinmunoanálisis, carecen de la facultad de
discriminar las diferentes formas y/o actividades
biológicas de las prolactinas circulantes. En la
actualidad es de suma importancia el desarrollo de
tecnología para la cuantificación de las diferentes
variantes y su estudio tanto en condiciones de salud
como de enfermedad. Es a este nivel en donde el
significado real de las concentraciones circulantes de
una hormona, en este caso de la prolactina,
encuentran correlación con sus diferentes
manifestaciones y/o efectos biológicos. El esfuerzo
considerable realizado por muchos grupos de
investigación para el estudio y caracterización de la
estructura de la prolactina es de gran significancia
para el desarrollo, en un futuro próximo, de análisis
clínicos que permitan conocer la relevancia y
significado biológico de la prolactina y sus variantes
en diversas condiciones fisiopatológicas.
Agradecim lentos
Parte de los estudios realizados por los autores e
informados en este artículo fueron apoyados por
donativos del Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología de México y del Centro de Investigación
Biomédica del Consejo de Población de la Ciudad
de Nueva York, NY; EUA.
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