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José Santacruz-Navarro Hormona Folículo Estimulante Estudiante del curso académico de Bioquímica clínica IV-D semestre del programa de Medicina GRUPO #4 Universidad metropolitana, Barranquila-colombia Mayo - 2020 Presentado al Dr. Libardo Banderas Narváez Trabajo Teórico Hormona Folículo Estimulante - ☟ ÍNDICE☟ - Hormona Folículo Estimulante - ☟ ÍNDICE☟ - ➢ Estructura de la FSH ➢ Definición ➢ Síntesis ➢ Mecanismo de Acción ➢ Funciones ➢ Patologías ➢ Actualización ➢ Caso clínico Hormona Folículo Estimulante - ☟ ESTRUCTURA☟ - Hormona Folículo Estimulante -☟ ESTRUCTURA ☟ - Fig. 1; http://imagesa.chemnet.com/suppliers/chembase/cas2/cas135048-75-8.gif FSH-beta- (51-65) Fsh-beta- (51-65); Subunidad beta de la hormona foliculoestimulante (51-65) C 79 H 125 N 19 O 23 S 1741,03 Nombre del producto Sinónimos Fórmula Molecular Peso Molecular 1 Hormona Folículo Estimulante - ☟ ESTRUCTURA☟ - La hormona estimulante del folículo (FSH) es un miembro de la familia de las hormonas glucoproteicas que incluye entre otras a la hormona luteinizante (LH). Estas hormonas heterodimérica comparten una subunidad alfa común y difieren en su subunidad beta hormona- específica. La actividad biológica sólo es conferida por los heterodímeros. 1 Hormona Folículo Estimulante - ☟ DEFINICIÓN☟ - Hormona Folículo Estimulante - ☟ DEFINICIÓN☟ - 2 Hormona Folículo Estimulante -☟ DEFINICIÓN☟ - GONADOTROPINS (LH AND FSH) AND ADRENOCORTICOTROPIN (ACHT) Las gonadotropinas (LH y FSH) y la adrenocorticotropina (ACTH) son hormonas hipofisarias reguladas por los factores de liberación hipotalámicos correspondientes. Las gonadotropinas son los principales reguladores de las funciones gonadales masculinas y femeninas y la síntesis de hormonas sexuales. La evaluación de laboratorio de LH y FSH puede ser basal o estimulada por análogos de GnRH, utilizando métodos de inmunoensayo. En la pubertad precoz, el hipogonadismo u otras afecciones patológicas que afectan el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, la medición de LH y FSH es útil y sensible solo o junto con hormonas sexuales (testosterona y estradiol) para establecer el diagnóstico. 2 Hormona Folículo Estimulante -☟ DEFINICIÓN☟ - 3 Hormona Folículo Estimulante -☟ DEFINICIÓN☟ - 3 La hormona folículo estimulante humana, producida y secretada por la hipófisis anterior, está estrechamente relacionada con la regulación y el mantenimiento de procesos reproductivos esenciales tales como el desarrollo y maduración de los folículos ováricos y la gametogénesis testicular. Esta hormona consiste en un heterodímero formado por dos subunidades, cada una de las cuales tiene unidas al polipéptido dos cadenas de oligosacáridos. Estas cadenas de carbohidratos, si bien comparten el mismo núcleo de azúcares formado por un pentasacárido en la porción interna de la cadena, difieren en la porción externa de Ia misma, variando en complejidad, grado de ramificación y en el contenido de residuos terminales de ácido siálico. Las variaciones en la estructura de Ia cadena carbohidratada, dan lugar a Ia aparición de una familia heterogénea de isoformas con diferentes propiedades fisicoquímicas y biológicas. Las isoformas presentan diferencias en: sus puntos isoeléctricos, la afinidad de unión a su receptor específico y la vida media en circulación. La abundancia relativa de cada una de estas isohormonas varía con el sexo y con las condiciones fisiológicas del donante. En los estudios realizados hasta el presente, el contenido de ácido siálico había sido considerado como el principal determinante de la heterogeneidad molecular de la hormona. Hormona Folículo Estimulante - ☟ SÍNTESIS☟ - Hormona Folículo Estimulante -☟ SÍNTESIS DE LA FSH☟ - 3 Hormona Folículo Estimulante -☟ SÍNTESIS☟ - 3 Hormona Folículo Estimulante -☟ EJE HIPOTÁLAMO HIPÓFISIS-GONODAL☟ - 3 4 El proceso reproductivo en los mamíferos es el resultado de complejas interacciones entre el hipotálamo, la hipófisis y las gónadas. Tanto el ciclo ovárico en la mujer como la espermatogénesis en el hombre están regulados por las hormonas gonadotrópicas, hormona luteinizante (LH)y hormona folículo estimulante (FSH). La secreción hipofisaria de FSH depende de la interacción de los componentes del eje hipotálamo hipófisis-gonadal. EI principal producto de secreción del hipotálamo relacionado con la reproducción es el factor Liberador de gonadotrofinas, GnRH. Este factor al ser secretado a los vasos del sistema porta hipotálamo-hipofisario que establecen la comunicación entre el hipotálamo y la hipófisis estimula la síntesis y secreción de FSH. La hipófisis es una pequeña glándula situada en la base del cráneo, en la silla turca. Se divide anatómicamente en un lóbulo anterior o adenohipófisis, un lóbulo intermedio (pars intermedia) y un lóbulo posterior o neurohipófisis. Hormona Folículo Estimulante -☟ EL HIPOTÁLAMO CONTROLA LA SECRECIÓN HIPOFISARIA☟ - 4 Casi toda la secreción de la hipófisis está controlada por señales hormonales o nerviosas procedentes del hipotálamo. De hecho, cuando se extirpa la hipófisis de su posición normal bajo el hipotálamo y se trasplanta a otra región del organismo, la tasa de secreción de las distintas hormonas (excepto prolactina) disminuye hasta niveles muy bajos. La secreción de la neurohipófisis está controlada por las señales nerviosas que se originan en el hipotálamo y terminan en la neurohipófisis. Por el contrario, la secreción de la adenohipófisis está controlada por hormonas llamadas hormonas (o factores) de liberación y de inhibición hipotalámicas; estas se sintetizan en el propio hipotálamo y pasan a la adenohipófisis a través de minúsculos vasos sanguíneos denominados vasos porta hipotalámico-hipofisarios. Estas hormonas liberadoras e inhibidoras actúan sobre las células glandulares de la adenohipófisis y rigen su secreción. Hormona Folículo Estimulante -☟ EL HIPOTÁLAMO CONTROLA LA SECRECIÓN HIPOFISARIA☟ - 4 Hormona Folículo Estimulante - ☟MECANISMO DE ACCIÓN☟ - Hormona Folículo Estimulante -☟MECANISMO DE ACCIÓN☟ - 3 La FSH interactúa con receptores específicos en la membrana plasmática de las células de la granulosa en el ovario y de las células de Sertoli en el testículo. El clonado del receptor de FSH ha permitido establecer que pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G. La unión de la FSH con su receptor promueve el acoplamiento del complejo hormona-receptor a una proteína Gs (proteína G estimulatoria), la cual estimula la adenilato ciclasa provocando un incremento en los niveles intracelulares de AMPc. Como consecuencia de la activación del nucleótido cíclico se produce la activación de la proteína quinasa A. La fosforilación específica por PKA origina cambios en la estructura y función de enzimas, factores regulatorios o proteínas estructurales. Además de la participación del AMP cíclico como segundo mensajero de la acción de la FSH, se ha demostrado que la FSH produce un incremento de la concentración de calcio intracelular en células de Sertoli de rata. Hormona Folículo Estimulante -☟MECANISMO DE ACCIÓN☟ - 3 Hormona Folículo Estimulante - ☟ FUNCIONES☟ - Hormona Folículo Estimulante -☟ FUNCIONES☟ - 4 5 1. La principal acción de la FSH en la gónada femenina es la estimulación de la maduración del folículo. 2. Los estadios iniciales del folículo se producen en ausencia de FSH, pero éste no es capaz de madurar completamente sin la presencia de FSH para dar lugar a la ovulación. 3. La FSH actúa también en las células de la granulosa ovárica estimulando la actividad aromatasa que convertirá los andrógenos en estrógenos. 4. En el testículo inmaduro, la FSH se requiere para iniciar la espermatogénesis al unirse a sus receptores en las células de Sertoli. Hormona Folículo Estimulante -☟ ⚢ FUNCIONES ⚢ ☟ - 4 5 La FSH estimula el crecimientoy el reclutamiento de los folículos ováricos inmaduros en el ovario, afectando específicamente a las células granulosas. Cuando los folículos maduran, uno de ellos se convierte en dominante. Eso libera inhibina y estradiol, y ambos compuestos disminuyen la producción de FSH mediante la inhibición de la producción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo. Hormona Folículo Estimulante -☟ ⚢ FUNCIONES ⚢ ☟ - 4 5 LA FSH interviene en toda la regulación del ciclo menstrual y, por eso, es muy importante que sus niveles no se vean alterados para que la mujer no sufra irregularidades. Al inicio del ciclo, la FSH empieza a secretarse desde el cerebro y actúa sobre los ovarios. En respuesta a este aumento de FSH, los folículos primordiales que contienen óvulos inmaduros empiezan a crecer y a migrar hacia la superficie del ovario. Hormona Folículo Estimulante -☟ ⚢ FUNCIONES ⚢ ☟ - 4 5 Esta cohorte folicular en desarrollo inicia la síntesis y secreción de otra hormona, el estradiol, la cual tiene una función de regulación inversa: actúa sobre la hipófisis y bloquea la producción de FSH. La disminución de los niveles de FSH hace que solamente uno de los folículos en crecimiento sea capaz de sobrevivir: folículo dominante o de Graaf. El resto quedarán bloqueados y se perderán. Hormona Folículo Estimulante -☟ ♂ FUNCIONES ♂☟ - 4 5 La FSH aumenta la producción de proteínas de unión a los andrógenos mediante la células de Sertoli de los testículos, y esto es esencial para la espermatogénesis. Induce a las células de Sertoli para que secreten inhibina, y estimula la formación de uniones estrechas Sertoli-Sertoli (zonula occludens). Hormona Folículo Estimulante -☟ ♂ FUNCIONES ♂☟ - 4 5 Al igual que en el caso de las mujeres, la síntesis de FSH en los varones empieza con la llegada de la pubertad. Esto activa la función de los testículos y el inicio de la producción de espermatozoides. Paralelamente, los testículos también inician la secreción de andrógenos, lo que provoca la aparición de los caracteres sexuales secundarios en los niños de entre 11-12 años. Hormona Folículo Estimulante -☟ ♂ FUNCIONES ♂☟ - 4 5 En concreto, la hormona FSH actúa sobre las células de Sertoli que se encuentran dentro de los túbulos seminíferos del testículo. Estas células son las encargadas de proteger y nutrir a las células precursoras de los espermatozoides (espermatogonias) y, por tanto, actúan como un soporte de la espermatogénesis. Hormona Folículo Estimulante -☟ ♂ FUNCIONES ♂☟ - 4 5 En general, tanto la FSH como la hormona testosterona son las encargadas de estimular la producción de espermatozoides en el testículo. Por otra parte, al igual que ocurría en el ovario, esta producción espermática también tiene un sistema de regulación inverso mediado por la hormona inhibina. La inhibina sale del testículo y envía una señal a la hipófisis para que bloquee la síntesis de más FSH. Hormona Folículo Estimulante - ☟ PATOLOGÍAS☟ - Hormona Folículo Estimulante -☟ VARIABLES POR ENFERMEDAD ☟ - 5 6 AUMENTADO Hipofunción ovárica primaria (síndrome de Turner y menopausia). Hiperfunción ovárica secundaria (pubertad precoz). En la insuficiencia ovárica primaria, los ovarios dejan de funcionar normalmente en las mujeres que son < 40 años. Este trastorno se llamaba insuficiencia ovárica prematura o menopausia prematura; sin embargo, estos términos son engañosos porque las mujeres con insuficiencia ovárica primaria no siempre dejan de menstruar y sus ovarios no siempre dejan de funcionar por completo. Por lo tanto, el diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria no siempre significa que el embarazo es imposible. Además, este trastorno no implica que una mujer envejece prematuramente; solo significa que sus ovarios ya no están funcionando normalmente. Hormona Folículo Estimulante -☟ VARIABLES POR ENFERMEDAD ☟ - 5 6 DISMINUIDO Hipogonadismo secundario (por causas hipotalámicas: síndromes de Lawrence, Moon, Bardet, Biedl, Frommel, Chiari y disturbios emocionales. Por causas hipofisarias: tumores, necrosis por hemorragia postpartum o por enfermedad granulomatosa. Por causas constitucionales: enfermedad renal crónica, enfermedad cardíaca severa, artritis reumatoidea, anorexia nerviosa, diabetes mal controlada o hipertiroidismo). Hipergonadismo primario (por tumores secretores de estrógenos). Hormona Folículo Estimulante -☟ VARIABLES POR ENFERMEDAD ☟ - 5 6 AUMENTADO Hipogonadismo primario (desarrollo anormal de testículos: síndromes de Reifenstein o Klinefelter). Patología testicular: infecciones, traumas, irradiación, tumores. Climaterio masculino: falla en las células de Leydig, Hipergonadismo secundario (alteración del eje hipotálamo- pituitario). Hormona Folículo Estimulante -☟ VARIABLES POR ENFERMEDAD ☟ - 5 6 DISMINUIDO Hipogonadismo secundario (en general, por hipopituitarismo primario y muy rara vez, por falla hipotalámica en la liberación de GnRH: síndrome de Kallman). Hipergonadismo primario (en general, por tumores testiculares de células de Leydig o de las intersticiales, productores de andrógenos en exceso). Anorexia nerviosa. Hormona Folículo Estimulante -☟ VARIABLES POR DROGAS ☟ - 5 6 AUMENTADO Cimetidina, clomifeno, ketoconazol, levodopa, fenitoína (administrada sola o junto a primidona o fenobarbital). Hormona Folículo Estimulante -☟ VARIABLES POR DROGAS ☟ - 5 6 DISMINUIDO Anticonvulsivantes, anticonceptivos orales, fenotiazinas, megestrol, danazol. El acetato de megestrol es una versión artificial de la progesterona, que es un tipo de hormona femenina. El acetato de megestrol trabaja interfiriendo con la producción del estrógeno. Hormona Folículo Estimulante - ☟ ACTUALIZACIÓN☟ - Hormona Folículo Estimulante -☟ ACTUALIZACIÓN☟ - Titulo Autor Año Objetivo Muestra Metodología Resultado Utilizando FGF2, IGF2 y FSH en un protocolo sin suero para el cultivo in vitro a largo plazo de células de granulosa humana primaria Kati Hensen; Martin Pook; Anu Sikut; Tones Org; Toivo Marmets; Andres Salumets; Ants Kurg 2020 Desarrollar un protocolo de cultivo de GC humana primaria sin suero que apoyara la proliferación de las células sensibles a FSH (que expresan FSHR ) para experimentos celulares in vitro , proporcionando una herramienta confiable para estudiar la biología de los GC humanas. (289 / M-8). Los GC se derivaron en la Clínica de Mujeres del Hospital Universitario de Tartu durante el procedimiento de inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) de mujeres sometidas in vitro tratamiento de fertilización (FIV). La estimulación hormonal ovárica se realizó de acuerdo con el protocolo del antagonista de GnRH con la administración de FSH recombinante a todos los pacientes. Todos los pacientes fueron sometidos a una recogida de óvulos (OPU) después de 36 h de administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) (Ovitrelle, Merck Serono, Alemania) con la punción de folículos de tamaño ≥15 mm. Las GC cúmulos y murales se recogieron por separado. Los genes marcadores de células granulosas FSHR, AMHR2, LHR, CYP19A1 , GnRHR y AMH tienen un nivel de expresión similar en los tipos de células cúmulos y murales después de la recuperación. La combinación de FGF2 con IGF2 en el medio de crecimiento GC apoya la proliferación celular CGC mientras retiene la expresión de FSHR durante más de 24 días en cultivo. FSH induce la expresión de genes marcadores GC FSHR, AMHR2, LHR, CYP19A1, GnRHR, CYP11A1 , pero no AMH en CGC bajo medio de crecimiento complementado con FGF2 e IGF2 y prolonga su expresión en cultivo celular a largo plazo La FSH induce la expresión de genes marcadores GC FSHR, AMHR2, LHR, CYP19A1, CYP11A1, pero no AMH y GnRHR en MGC bajo medio de crecimiento complementado con FGF2 e IGF2 y prolonga su expresión en cultivo celular a largoplazo 7 7 Hormona Folículo Estimulante -☟ ACTUALIZACIÓN☟ - En conclusión, nuestro nuevo protocolo de cultivo celular permite cultivar GC humanos primarios mientras se mantiene la expresión de marcadores GC durante al menos dos semanas de cultivo. Además, el uso de condiciones sin suero en el cultivo de GC reduce la variabilidad entre diferentes experimentos y proporciona una herramienta confiable para futuras investigaciones para estudiar la biología de los GC humanos. Hormona Folículo Estimulante - ☟ CASO CLÍNICO☟ - Hormona Folículo Estimulante -☟ CASO CLÍNICO☟ - 8 La falla ovárica prematura o precoz (FOP), también denominada insuficiencia ovárica prematura o hipogonadismo hipergonadotrópico, consiste en una amenorrea secundaria de más de seis meses, antes de los 40 años de edad, con aumento de las hormonas FSH y LH, además de la disminución de estrógenos. Se la considera una enfermedad genética compleja, con presentación familiar en 12% a 50%. Puede originarse de genes diferentes y diversas interacciones entre gen y ambiente. PREVALENCIA La falla ovárica prematura afecta alrededor de una en cien mujeres menores de 40 años, una en 250 mujeres de 35 años, una en mil mujeres de 30 años y una en diez mil mujeres de 20 años de edad. Hormona Folículo Estimulante -☟ CASO CLÍNICO☟ - 8 DIAGNÓSTICO Se define el diagnóstico basado en la amenorrea durante 3 a 6 meses, la demostración de FSH superior a 40 mUI/ml en al menos dos ocasiones y niveles bajos de estrógeno. Las mujeres con FOP pueden experimentar síntomas de la menopausia, tales como sofocos, sudores nocturnos y sequedad vaginal, similar a los de la menopausia natural POSIBLES CAUSAS En la mayoría de los casos no se identifica la causa subyacente. Las causas conocidas incluyen: (a) aberraciones genéticas, que podrían implicar el cromosoma X o autosomas. Del gran número de genes candidatos para causar FOP, se ha identificado algunas mutaciones claras, como el gen FMR-1; (b) daño autoinmune del ovario, según lo sugerido por la asociación de FOP con otros trastornos autoinmunitarios. Hormona Folículo Estimulante -☟ CASO CLÍNICO☟ - 8 Alrededor de 15% de las pacientes inician espontáneamente la pubertad y muchas de ellas presentan menarca con posterior desarrollo de amenorrea secundaria a edades variables. El síndrome de Turner es uno de los trastornos cromosómicos más frecuentes, con una incidencia de 1 cada 2 500 a 3 000 recién nacidas vivas Aparte del síndrome de Turner, la causa congénita más común de insuficiencia ovárica primaria es la premutación FMR1. Hormona Folículo Estimulante -☟ CASO CLÍNICO☟ - 8 Hormona Folículo Estimulante -☟ CASO CLÍNICO☟ - 8 Se presenta el caso de una mujer de 22 años de edad, con 3 años de convivencia y búsqueda de embarazo, que acudió por infertilidad, con antecedente de menarquía y falla ovárica prematura (FOP) a los 15 años de edad. Sus caracteres sexuales secundarios eran normales, tuvo FSH de 69 mUI/mL, LH 21,5 mUI/mL, estradiol 5 pg/mL, perfil tiroideo normal, prolactina 0,22 ng/mL, glucosa e insulina dentro de valores normales, con resonancia magnética nuclear de hipófisis sin alteraciones. Cariotipo en sangre 46, XX. La ecografía transvaginal mostró útero hipotrófico de 46 x 20 x 25 mm, endometrio 2,2 mm, ovarios hipotróficos. Se indicó valerato de estradiol/dienogest, con ecografía de control que mostró útero 69 x 22 x 33 mm (al mes) y 72 x 24 x 30 mm (al año). El espermatograma del esposo mostró 55,6 millones de espermatozoides/mL, motilidad progresiva 24%, morfología normal 4%, fragmentación de ADN 14,2%. No se estudió autoinmunidad ni el gen FMR-1. Se realizó ovodonación-ICSI-columna de anexina, obteniéndose 15 ovocitos; fecundaron 12, llegaron a blastocisto 4 embriones, se transfirió 2 embriones y se congeló 2. Se logró embarazo único, actualmente en curso. La frecuencia de casos de falla ovárica prematura a los 15 años se estima en 1/10 000 mujeres menores de 20 años, sin causa aparente. Hormona Folículo Estimulante -☟ BIBLIOGRAFÍA☟ - 1. Fig. 1; http://imagesa.chemnet.com/suppliers/chembase/cas2/cas135048-75-8.gif 2. Vilalta NP, Puig ACd. Gonadotropinas (LH y FSH) & Corticotropina (ACTH). Endocrinol Nutr. 2007 Octubre; 54(2): p. 109 - 17. 3. Creus SF. Caracterización fr la hormona Folículo Estimulante Humana: Relación Estructura-Función. Tesis de Posgrado. Buenos Aires: UBA: Universidad de Buenos Aires, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Centro de Investigaciones Endocrinológicas; 1999. 4. Hall, J. (2016). Guyton y Hall. Tratado de fisiología médica. Barcelona: Elsevier Health Sciences Spain- T. 5. Medicentro. [Online]. [cited 2020 Mayo 17. Available from: http://medicentro.com.co/lab- clinico/analisis/a_f/FSH.html. 6. MediPlus. [Online].; 2016 [cited 2020 Mayo 17. Available from: https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a605014-es.html. 7. Hensen K, Pook M, Sikut A, Org T, Maimets T, Salumets A, et al. Utilizando FGF2, IGF2 y FSH en un protocolo sin suero para el cultivo in vitro a largo plazo de células de granulosa humana primaria. Molecular and cell endocrinology - Elsevier. 2020 Junio; 510(1). 8. Hilario R, Dueñas J, Santos Rdl, García J, Velarde L. Mujer con falla ovárica prematura a los 15 años de edad logra embarazo con ovodonación. Revista Peruana de Ginecología y Obstetricia. 2014 Sep - Octubre; 1(1). Hormona Folículo Estimulante -☟ FINAL SLIDE☟ - ¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!
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