Enfermedad Pulmonar Intersticial

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B978-84-9113-260-8.00014-110.1016/B978-84-9113-260-8.00014-1978-84-9113-260-8Elsevier España, S.L.U.Enfermedad pulmonar 
intersticial
HAROLD R. COLLARD, MD
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Department of Medicine
University of California San Francisco
San Francisco, CA, United States
LUCA RICHELDI, MD, PhD
Division of Pulmonary Medicine
Agostino Gemelli University Hospital
Catholic University of the Sacred Heart
Rome, Italy
Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España
Interstitial Lung Disease
Copyright © 2018 by Elsevier, Inc. All rights reserved
ISBN: 978-0-323-48024-6
This translation of Interstitial Lung Disease by Harold R. Collard and Luca Richeldi was undertaken by Elsevier España, S.L.U. 
and is published by arrangement with Elsevier, Inc.
Esta traducción de Interstitial Lung Disease, de Harold R. Collard y Luca Richeldi, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. 
y se publica con el permiso de Elsevier, Inc.
Enfermedad pulmonar intersticial, de Harold R. Collard y Luca Richeldi.
© 2018 Elsevier España, S.L.U.
ISBN: 978-84-9113-260-8
eISBN: 978-84-9113-286-8
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de la aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidas en esta obra.
Revisor científico:
María Jesús Rodríguez Nieto
Jefa asociada del Servicio de Neumología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid)
Presidenta de la Sociedad Madrileña de Neumología y Cirugía Torácica (Neumomadrid)
Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, S.L.
Depósito legal: B. 21.818-2017
Impreso en Italia
http://www.conlicencia.com/
V
Prólogo
Las enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es 
un grupo muy amplio y heterogéneo de entidades 
patológicas que difieren significativamente en su 
forma de presentación, causa, prevención, trata-
miento y pronóstico. Muchas de ellas no tienen 
una etiología definida. Sin embargo, en los últimos 
años hemos avanzado considerablemente en nues-
tro conocimiento de esos trastornos. En Enfermedad 
pulmonar intersticial abordamos los aspectos más 
importantes de la EPI e informamos al lector sobre 
los últimos datos en relación con su tratamiento.
A menudo, para alcanzar el diagnóstico correcto, 
hay que correlacionar los datos clínicos, radiológicos 
e histopatológicos. Por ello, describimos la estra-
tegia diagnóstica que hay que utilizar a la hora de 
enfrentarse a un paciente con EPI. Dado el papel tan 
importante que desempeña la tomografía computa-
rizada de alta resolución (TCAR) en el diagnóstico 
de la EPI, tratamos las distintas apariencias de la EPI 
en las pruebas de imagen ofreciendo un sistema de 
patrones para la evaluación de las TCAR. Asimismo, 
exponemos los hallazgos de las TCAR en las EPI más 
habituales.
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) constituye 
la neumonía intersticial idiopática más frecuente. A 
lo largo de la última década, nuestras ideas acerca 
de la FPI han cambiado y se han revisado las guías 
clínicas utilizando un enfoque basado en la eviden-
cia. En diferentes estudios epidemiológicos se han 
identificado posibles factores de riesgo en relación 
con la FPI. Merced a un mejor conocimiento de la 
FPI, actualmente se acepta que pueden existir tam-
bién diferentes fenotipos en este grupo de pacientes. 
Por todo ello, ofrecemos un resumen introductorio 
del diagnóstico de la FPI y revisamos su epidemio-
logía. Además, describimos cómo la identificación 
y el tratamiento de las enfermedades concomitantes 
pueden mejorar la calidad de vida y el bienestar de 
estos pacientes. Por otra parte, se ha evidenciado 
que la evolución clínica de cada paciente con FPI es 
muy variable y que es posible que se produzca un 
deterioro brusco de la función pulmonar, aunque la 
evolución sea relativamente estable. Este deterioro 
puede deberse a causas bien conocidas, como infec-
ciones, embolias pulmonares, insuficiencia cardíaca 
congestiva, neumotórax o fármacos. Sin embargo, en 
muchos casos no queda clara su etiología a pesar de 
realizar un estudio riguroso. Analizamos el estado 
actual de nuestros conocimientos en relación con 
esta importante manifestación de la FPI. Asimis-
mo, repasamos los mecanismos de acción de los 
tratamientos actuales y futuros para la FPI, aludien-
do a los conocimientos actuales sobre la enferme-
dad, y destacamos algunos aspectos de la biología 
de la FPI que se presentan como objetivos muy 
atractivos para el desarrollo de nuevos tratamientos. 
Describimos el manejo clínico general de un pacien-
te con FPI y, en especial, de algunas enfermedades 
concomitantes (p. ej., hipertensión pulmonar y 
reflujo gastroesofágico) y de síntomas (p. ej., disnea, 
limitación de la capacidad para hacer ejercicio, can-
sancio, ansiedad, alteraciones del estado de ánimo, 
trastornos del sueño) que condicionan de forma 
drástica la vida de los pacientes con FPI. Por otro 
lado, explicamos el papel cada vez más importante 
que desempeña el trasplante de pulmón en el tra-
tamiento de los pacientes con EPI y, especialmente, 
aquellas evidencias que parecen indicar que los 
pacientes con fibrosis pulmonar que se someten a 
un trasplante de pulmón tienen una supervivencia 
a largo plazo más favorable que pacientes con otras 
enfermedades.
Por último, en varios capítulos repasamos algu-
nas EPI importantes, como las enfermedades pulmo-
nares fibróticas hereditarias, la neumonía intersticial 
no específica, la EPI asociada a alteraciones del tejido 
conectivo, la neumonitis por hipersensibilidad cró-
nica y las EPI asociadas al tabaquismo.
Harold R. Collard, MD
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Department of Medicine
University of California San Francisco
San Francisco, CA, USA
Luca Richeldi, MD, PhD
Division of Pulmonary Medicine
Agostino Gemelli University Hospital
Catholic University of the Sacred Heart
Rome, Italy
VII
Danielle Antin-Ozerkis, MD
Associate Professor of Medicine
Director, Yale Interstitial Lung Disease Program
Pulmonary and Critical Care Medicine Section
Department of Internal Medicine
Yale University School of Medicine
New Haven, CT, United States
Jürgen Behr, MD
Department of Internal Medicine V
University of Munich
Asklepios Kliniken München-Gauting 
Comprehensive Pneumology Center
Member, German Center for Lung Research
Munich, Germany
Stefania Cerri, MD, PhD
Center for Rare Lung Disease
University Hospital of Modena
Modena, Italy
Sonye K. Danoff, MD, PhD
Department of Medicine
Pulmonary and Critical Care Medicine
Johns Hopkins University School of Medicine
Baltimore, MD, United States
Janine Evans, MD
Associate Professor of Medicine
Rheumatology Section
Department of Internal Medicine
Yale University School of Medicine
New Haven, CT, United States
Charlene D. Fell, MD, MSc, FRCPC
Division of Respirology
Department of Medicine
University of Calgary
Calgary, AB, Canada
Christine Kim Garcia,MD, PhD
McDermott Center for Human Growth 
and Development
Department of Internal Medicine, Division 
of Pulmonary and Critical Care
University of Texas Southwestern Medical Center
Dallas, TX, United States
Robert J. Homer, MD, PhD
Professor of Pathology and Medicine (Pulmonary)
Yale University School of Medicine
New Haven, CT, United States
Colaboradores
Kirk D. Jones, MD
Professor
Department of Pathology
University of California, San Francisco, School 
of Medicine
San Francisco, CA, United States
Dong Soon Kim, MD, PhD
Emeritus Professor
University of Ulsan
Seoul, South Korea
Kathleen Oare Lindell, PhD, RN
Research Assistant Professor of Medicine
Clinical Nurse Specialist
Dorothy P. & Richard P. Simmons Center 
for Interstitial Lung Disease
Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine
The University of Pittsburgh
Pittsburgh, PA, United States
Fabrizio Luppi, MD, PhD
Center for Rare Lung Disease
University Hospital of Modena
Modena, Italy
Richard A. Matthay, MD
Boehringer Ingelheim Emeritus Professor 
of Medicine and Senior Research Scientist
Pulmonary and Critical Care Medicine Section
Department of Internal Medicine
Yale University School of Medicine
New Haven, CT, United States
Amy L. Olson, MD, MSPH
Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep 
Medicine
National Jewish Health
Denver, CO, United States
Department of Medicine
Division of Pulmonary Sciences and Critical Care 
Medicine
University of Colorado, Denver
Aurora, CO, United States
Luca Paoletti, MD
Assistant Professor
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Medical University of South Carolina
Charleston, SC, United States
ColaboradoresVIII
Silvia Puglisi, MD
Regional Referral Centre for Rare Lung Diseases
University of Catania
University-Hospital Policlinico–Vittorio Emanuele
Catania, Italy
Luca Richeldi, MD, PhD
Division of Pulmonary Medicine
Agostino Gemelli University Hospital
Catholic University of the Sacred Heart
Rome, Italy
Ami Rubinowitz, MD
Associate Professor of Diagnostic Radiology
Chief of Thoracic Imaging
Department of Diagnostic Radiology 
and Biomedical Imaging
Yale University School of Medicine
New Haven, CT, United States
Jay H. Ryu, MD
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Mayo Clinic
Rochester, MN, United States
Giacomo Sgalla, MD
National Institute for Health Research
Respiratory Biomedical Research Unit
University Hospital Southampton
Southampton, United Kingdom
Aditi Shah, MD
Division of Respirology, Critical Care, and Sleep 
Medicine
Department of Medicine
University of Saskatchewan
Saskatoon, SK, Canada
Leann L. Silhan, MD
Department of Medicine
Pulmonary and Critical Care Medicine
Johns Hopkins University School of Medicine
Baltimore, MD, United States
Paolo Spagnolo, MD, PhD
Respiratory Disease Unit
Department of Cardiac, Thoracic, and Vascular 
Sciences
University of Padua
Padua, Italy
Jeffrey J. Swigris, DO, MS
Associate Professor
Department of Medicine
Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep 
Medicine
National Jewish Health
Denver, CO, United States
Department of Medicine
Division of Pulmonary Sciences and Critical Care 
Medicine
University of Colorado, Denver
Aurora, CO, United States
Anatoly Urisman, MD, PhD
Assistant Professor
Department of Pathology
University of California, San Francisco, School 
of Medicine
San Francisco, CA, United States
Carlo Vancheri, MD, PhD
Regional Referral Centre for Rare Lung Diseases
University of Catania
University-Hospital Policlinico–Vittorio Emanuele
Catania, Italy
Robert Vassallo, MD
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Departments of Medicine, Physiology 
and Biomedical Engineering
Mayo Clinic
Rochester, MN, United States
Timothy P. M. Whelan, MD
Professor of Medicine
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Medical University of South Carolina
Charleston, SC, United States
Zulma X. Yunt, MD
Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep 
Medicine
National Jewish Health
Denver, CO, United States
Department of Medicine
Division of Pulmonary Sciences and Critical Care 
Medicine
University of Colorado, Denver
Aurora, CO, United States
1© 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) 
comprenden una gran variedad de trastornos rela-
tivamente poco frecuentes. Los avances tecnológi-
cos en la secuenciación y el genotipificación han 
conducido a una avalancha de descubrimientos 
genéticos que arrojan nueva luz sobre la patogenia 
subyacente de la EPI. Se han descrito nuevos sín-
dromes monogénicos, a menudo con fenotipos 
extremos y de gran diversidad clínica, basados en el 
descubrimiento de mutaciones en genes aislados. 
Además, el descubrimiento de mutaciones en el 
mismo gen o en varios genes que comparten una 
vía común ha permitido correlacionar muchas pre-
sentaciones clínicas aparentemente dispares. Estos 
descubrimientos genéticos solo han aumentado el 
número de EPI diferenciadas. La etiología genética 
proporciona una base molecular para la enfermedad 
y ofrece a los pacientes y a sus médicos una expli-
cación de los fenotipos que suelen observarse en 
distintos órganos. Conforme se vayan describiendo 
más grupos de pacientes con estos síndromes poco 
frecuentes, se podrá obtener más información sobre 
la evolución natural de la enfermedad y mejorar los 
métodos de estudio y tratamiento. En este capítulo 
se resumen: 1) los síndromes genéticos que afectan 
a varios órganos, en los que la EPI es uno de los 
muchos fenotipos diferentes, y 2) los trastornos 
genéticos en los que la EPI constituye el fenotipo 
dominante.
Por regla general, las manifestaciones de la EPI 
(incluso dentro de un síndrome genético aislado) 
se caracterizan generalmente por un espectro de 
presentaciones clínicas, un margen de edades de 
comienzo muy amplio y una penetrancia incom-
pleta. Debido a ello, en muchos de estos trastor-
nos se requiere un nivel elevado de sospecha. La 
identificación de un patrón hereditario en muchos 
familiares de varias generaciones separadas por el 
tiempo y el espacio parece confirmar la existencia 
de un mecanismo genético en esta enfermedad. Una 
anamnesis familiar detallada proporciona, además, 
información importante sobre los fenotipos indivi-
duales y familiares, aportando indicios importantes 
que pueden indicar un determinado diagnóstico 
genético. Por ejemplo, unos antecedentes personales 
o familiares de fracaso medular, encanecimiento 
precoz o enfermedad hepática en un paciente con 
fibrosis pulmonar de comienzo adulto parecen indi-
car un síndrome de telómeros cortos. La aparición 
en pacientes más jóvenes y con cuadros más graves 
en generaciones posteriores puede reflejar una anti-
cipación genética, que puede observarse también 
en los síndromes de telómeros cortos. Algunos tras-
tornos muestran una predisposición según el sexo, 
por ejemplo, los hombres afectados y las mujeres 
portadoras asintomáticas parecen indicar un tras-
torno ligado al cromosoma X.
Todas las EPI comienzan por la infiltración de 
mediadores inflamatorios y fibróticos en el parén-
quima pulmonar. Normalmente, hay muy pocas 
células en el intersticio, que es el frágil espacio que 
existe entre las células epiteliales alveolares y las 
células endoteliales de los capilares. La infiltración 
del espacio intersticial con células inflamatorias, 
fibroblastos activados y matriz extracelular defor-
ma la estructura de un modo irreversible y altera el 
intercambio de gases. La mayoría de las EPI com-
parten unos signos y síntomas clínicos muy pareci-
dos, como dificultad respiratoria y tos. Es frecuente 
observar restricción pulmonar y disminución de la 
capacidad de difusión, así como indicios radioló-
gicos de anomalías parenquimatosas. No obstante, 
CAPÍTULO 1
Enfermedad pulmonar intersticial 
hereditaria
CHRISTINE KIM GARCIA
PUNTOS CLAVE
•	 Las	enfermedades	pulmonares	intersticiales	(EPI),	o	enfermedadespulmonares	parenquimatosas	difusas,	
constituyen	un	grupo	heterogéneo	de	más	de	100	trastornos	pulmonares	diferentes	que	afectan	a	los	tejidos	
y	los	espacios	que	rodean	los	alvéolos.
•	 Muchos	de	los	genes	guardan	relación	con	vías	que	conducen	a	alteraciones	en	el	metabolismo	del	surfac-
tante,	a	un	aumento	de	la	señalización	de	estrés	del	retículo	endoplásmico	(RE)	y	a	un	acortamiento	de	los	
telómeros.
•	 Los	estudios	genéticos	ofrecen	una	base	molecular	para	poder	explicar	los	fenotipos	y,	en	ocasiones,	propor-
cionan	información	que	influye	directamente	en	el	tratamiento	de	los	pacientes.
https://booksmedicos.org
Enfermedad pulmonar intersticial2
las manifestaciones radiológicas e histopatológicas 
de las EPI son muy variables. Tradicionalmente, 
para describir las diferentes formas clínicas de la 
EPI se han utilizado el tipo de células infiltrantes, el 
patrón de infiltración (nodular, reticular, alveolar), 
la naturaleza de los depósitos de proteínas extrace-
lulares (colágeno, elastina, ácido periódico-Schiff 
[PAS] positivo), la localización de las anomalías 
(periférica, alveolar, peribronquiolar), el patrón de 
respuesta fibrótica (focos fibroblásticos, homogenei-
dad o heterogeneidad temporal/espacial) y la forma 
de destrucción pulmonar (quistes, bronquiectasias, 
patrón en panal). Ahora que se están estableciendo 
las bases genéticas de algunas EPI monogénicas, 
la clasificación atendiendo a la etiología genética 
podría llegar a desbancar en última instancia a los 
sistemas de clasificación utilizados tradicionalmente. 
Esto sucederá muy probablemente con aquellos tras-
tornos en los que la clasificación genética permite 
predecir un tratamiento específico (p. ej., sirolimús 
para el complejo de esclerosis tuberosa [CET]-lin-
fangioleiomiomatosis [LAM]). Conviene utilizar 
también una clasificación genética de las EPI para 
aquellos trastornos en los que la información genéti-
ca ofrece información relevante sobre el tratamiento 
de los pacientes. Por ejemplo, un cribado regular 
podría favorecer medidas precoces para eliminar 
neoplasias renales premalignas en pacientes con 
síndrome de Birt-Hogg-Dubé (SBHD). Asimismo, el 
conocimiento de un síndrome de telómeros cortos 
monogénico proporciona información pronóstica 
sobre la velocidad de progresión de la EPI y la natu-
raleza de las posibles complicaciones específicas tras 
un trasplante de pulmón.
Este capítulo se centra fundamentalmente en 
aquellos trastornos causados por mutaciones poco 
frecuentes y en algunas variantes habituales escogidas 
que incrementan considerablemente la propensión a 
la EPI. La nomenclatura utilizada para estos trastornos 
sigue el sistema de clasificación genética adoptado por 
Online Mendelian Inheritance in Man (http://www.
omim.org). No se abordan otras enfermedades pul-
monares hereditarias. Se remite al lector a otras fuen-
tes excelentes para revisar el déficit de α-1-antitripsina, 
la fibrosis quística y los trastornos relacionados con 
el CFTR, la discinesia ciliar primaria, la enfermedad 
venooclusiva o capilar pulmonar, los síndromes de 
malformación pulmonar y los trastornos que afectan 
fundamentalmente a la caja torácica.
TRASTORNOS GENÉTICOS 
QUE AFECTAN A VARIOS ÓRGANOS, 
INCLUIDOS LOS PULMONES
En la tabla 1.1 se enumeran los trastornos genéticos 
concretos que se asocian a las EPI y en los que el pul-
món es solo uno de los muchos órganos afectados. 
En esta categoría tan amplia que comprende muchos 
trastornos diferentes, la EPI puede constituir una 
manifestación grave o con riesgo vital de la enfer-
medad, o ser uno de los hallazgos más frecuentes 
asociados a la misma.
Linfangioleiomiomatosis y complejo 
de esclerosis tuberosa
La LAM pulmonar es un trastorno poco frecuente 
que afecta casi exclusivamente a las mujeres. Se pro-
duce por una proliferación de células de tipo mus-
cular liso que puede afectar a las vías respiratorias de 
pequeño calibre, los vasos pulmonares y las estructu-
ras linfáticas intratorácicas y extratorácicas. El rasgo 
característico de esta enfermedad es la formación de 
numerosos quistes redondos, de paredes delgadas, 
visibles radiológicamente, que tienen generalmente 
entre 2 y 60 mm de diámetro, y se distribuyen por 
todo el pulmón. Entre las anomalías pulmonares 
extraparenquimatosas cabe destacar el neumotórax y 
el quilotórax. El 80% de los pacientes desarrollan un 
neumotórax en algún momento de la enfermedad. El 
derrame pleural se caracteriza por una concentración 
elevada de triglicéridos y una gran abundancia de 
quilomicrones. También se observan alteraciones 
de la ventilación, tanto obstructivas como mixtas 
(obstructivas-restrictivas). Aproximadamente el 30% 
de los pacientes con LAM esporádica y > 90% de los 
pacientes con CET-LAM desarrollan angiomiolipo-
mas renales.1
La LAM puede aparecer en pacientes con enfer-
medad esporádica (no hereditaria) o en el 1-3% 
de aquellos con CET, un trastorno autosómico 
dominante multisistémico que se caracteriza por 
el desarrollo de hamartomas en distintos órganos 
y sistemas, como el cerebro, la piel, el corazón, los 
riñones y los pulmones. Las manifestaciones de la 
EPI en los pacientes con CET son las mismas que 
las de la LAM esporádica.2 Los pacientes con CET 
que desarrollan LAM suelen ser mujeres mayores 
de 30 años con un retraso mental leve o nulo. Las 
manifestaciones extrapulmonares incluyen angiofi-
bromas faciales (o adenomas sebáceos), máculas 
hipomelanóticas (que se pueden visualizar fácil-
mente con una lámpara de Wood), piel gruesa, 
rugosa y amarillenta sobre la zona lumbosacra (piel 
de zapa), fibroblastos ungueales o periungueales, 
angiomiolipomas renales, quistes renales, astroci-
tomas subependimarios de células gigantes, quistes 
cerebrales, hamartomas, rabdomiomas cardíacos, 
hoyuelos dentales, epilepsia, dificultades para el 
aprendizaje y retraso mental.
El CET se caracteriza por la herencia autosómica 
dominante. No obstante, aproximadamente dos 
tercios de los pacientes presentan mutaciones de 
novo. Este síndrome guarda relación con dos genes. 
Las mutaciones en TSC2 son las más frecuentes, 
y representan el 75-80% de todos los casos.3 Las 
mutaciones en TSC1 son menos frecuentes.3 No 
existen puntos calientes mutacionales en estos 
dos genes. En general, las mutaciones en TSC2 se 
asocian a una forma más grave de la enfermedad, 
mayor frecuencia y gravedad de la epilepsia, retraso 
mental y presencia de tubérculos corticales. Para que 
se desarrollen los tumores se requiere la inactiva-
ción de ambos alelos de TSC1 o TSC2. Es frecuente 
observar una pérdida de heterocigosidad en los 
angiomiolipomas renales, lo que parece respaldar 
http://www.omim.org/
http://www.omim.org/
https://booksmedicos.org
1 Enfermedad	pulmonar	intersticial	hereditaria 3
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o
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TABLA 1.1
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) hereditaria: trastornos que afectan a diferentes órganos, 
incluidos los pulmones
Trastorno Herencia Gen Patogenia
Afectación 
pulmonar
Presentación 
de la EPI
LAM/esclerosis	
tuberosa
Esporádica,	
AD
TSC1, TSC2 Activación	
de mTOR
∼100% Quistes	
múltiples
Síndrome	de	
Birt-Hogg-Dubé
AD FLCN Pérdida	
de foliculina
∼90% Quistes	
múltiples
Disqueratosis	
congénita
RLX,	AD,	AR DKC1, TERC, 
TERT, NOP10, 
NHP2, TINF2, 
WRAP53, 
RTEL1, ACD, 
CTC1, PARN
Acortamiento	
de telómeros
Segunda	
complicación	
más	grave
Infiltrados	
inflamatorios	
y	fibrosis	
intersticial
Síndrome	RIDDLE AR RNF168 Defecto	de	
reparación		
de	las	DSB
50% Fibrosis	
pulmonar
Síndrome	de	
Hermansky-Pudlak
AR HPS1, AP3B1, 
HPS3, HPS4, 
HPS5, HPS6, 
DTNBP1, 
BLOC1S3, 
BLOC1S6
Defecto		
de los	orgánulos	
citoplásmicos
Descrita	en	
aquellos	con	
HPS1, HPS2	
y	HPS4
Fibrosis,	
neumocitos	
espumosos		
de	tipo	II
Trastornos	asociados	
a NKX2-1
AD NPX2-1 Defecto	
del factor	de	
transcripción
∼50% Dificultad	
respiratoria,	
HCNI,	fibrosis	
pulmonar
Neurofibromatosis AD NF1 Pérdidade	
supresor	tumoral
∼10% Fibrosis	
pulmonar,	bullas
Poiquilodermia	con	
contracturas	tendinosas	
y	fibrosis	pulmonar
AD FAM111B Desconocida >	50% NIU
EPI,	síndrome	nefrótico	y	
epidermólisis	ampollosa
AR ITGA3 Defecto		
de	la	integrina
100% Alveolización	
anómala
Vasculopatía	asociada	
a	STING
AD TMEM173 Aumento	
de interferón
>	50% Alveolitis		
con	fibrosis
Trastorno	
autoinmunitario	con	
dimorfismo	facial
AR ITCH Defecto	
de ubicuitina		
ligasa	E3
∼90% NINE
Enfermedad	pulmonar	
intersticial,	articular	y	
renal	autoinmunitaria
AD COPA Estrés	de	RE ∼100% Infiltración	
linfocítica
Deficiencia	de	GATA2 Esporádica,	
AD
GATA2 Defecto	
de factor	de	
transcripción
∼60% PAP
Síndromes	de	IDVC Esporádica,	
AR,	AD
ICOS, CD19, 
CD20, CD21, 
CD81, 
TNFRSF13B, 
TNFRSF13C, 
LRBA, IL21, 
NFKB1, NFKB2, 
IKZF1
Deficiencias	
de	anticuerpos	
variables
55-90% Bronquiectasias,	
GLILD,	
neumonía	
organizada
Agammaglobulinemia Ligada	al	
cromosoma	X,	
AR,	AD
BTK, IGHM, 
IGLL1, CD79A, 
CD79B, BLNK, 
TCF3
Defecto	
de linfocitos	B
∼25% Bronquiectasias
(Continúa)
https://booksmedicos.org
Enfermedad pulmonar intersticial4
el modelo de patogenia de supresión tumoral de 
doble hit de Knudson.4
La mayoría de los casos de LAM esporádica se 
deben a dos mutaciones somáticas en el gen TSC2, 
aunque algunos casos aislados se deben a mutaciones 
en TSC1 en la línea germinal.5-7 A diferencia de los 
pacientes con CET en los que se observan mutaciones 
de las líneas germinales en los tumores y el tejido nor-
mal, en los pacientes con LAM no existen generalmen-
te mutaciones en los tejidos normales. Esto parece 
indicar que se producen dos mutaciones en una célula 
precursora de origen y que las células de tipo mus-
cular liso portadoras de las mutaciones se diseminan 
por diferentes órganos (pulmones, riñones).
Las proteínas codificadas por estos dos genes 
regulan los objetivos mamíferos de la rapamicina 
(mTOR).8 La inhibición del complejo mTOR corrige 
los defectos moleculares específicos que existen en 
el CET. Los inhibidores de mTOR inducen una con-
tracción de los angiomiolipomas renales o retrope-
ritoneales y los astrocitomas subependimarios de 
células gigantes en los pacientes con CET.9-11 Por otra 
parte, el sirolimús estabiliza la función pulmonar, 
reduce los síntomas respiratorios y mejora la calidad 
de vida de los pacientes con LAM.12
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
Este trastorno, también conocido como síndrome 
de Hornstein-Knickenberg,13 se caracteriza por la 
herencia autosómica dominante de múltiples tumo-
res cutáneos benignos, que suelen clasificarse como 
fibrofoliculomas. Aproximadamente el 90% de las 
personas afectadas presentan indicios de quistes 
pulmonares14 y hasta un 34% de los pacientes desa-
rrollan tumores renales.15 Este trastorno se debe a 
mutaciones con pérdida de función en el gen de la 
foliculina (FLCN).16 En dos estudios diferentes (en 
uno de los cuales se empleó el análisis de conexión 
del genoma completo y en otro un método de gen 
candidato) se pudo comprobar de manera indepen-
diente que familiares que presentaban exclusivamen-
te neumotórax espontáneos familiares y/o quistes 
pulmonares tienen mutaciones en FLCN y repre-
sentan una forma frustrada de SBHD.17,18 Casi todas 
las mutaciones, incluyendo el punto caliente de 
mutación común que introduce una mutación por 
desplazamiento del marco de lectura (c.1285insC y 
c.1285delC), predicen un producto proteico trun-
cado.15 Generalmente, los quistes pulmonares son 
bilaterales, suelen mostrar una distribución sub-
pleural en las zonas pulmonares media y baja, y 
Trastorno Herencia Gen Patogenia
Afectación 
pulmonar
Presentación 
de la EPI
Síndrome	de	hiper-IgE Esporádica,	
AD
STAT3 Defecto	de	
STAT3,	carencia	
de	linfocitos	Th17
∼70% Bronquiectasias,	
neumatoceles
Síndrome	de	PI3K-δ	
activado
AD PIK3CD Activación	
de PI3K
∼75% Agregados	
linfoides
Deficiencia	de	CTLA4 AD CTLA4 Linfocitos	T	
activados
∼75% GLILD
Trastorno	pigmentario	
reticular	ligado	al	
cromosoma	X
Ligado	al	
cromosoma	X
POLA1 Aumento	de	
interferones	
de tipo	1
∼100% Bronquiectasias
Enfermedad	de	
Gaucher	de	tipo	I
AR GBA Deficiencia	de	
β-glucosidasa	
ácida
∼65% Infiltración	
de	células	de	
Gaucher
Enfermedad	de	
Niemann-Pick		
de	tipos	A,	B,	C1	y	C2
AR SMPD1, NPC1, 
NPC2
Deficiencia	de	
esfingomielinasa	
ácida;	defecto	
en	el	movimiento	
intracelular		
de	lípidos
Variable OVE	y	aumento	
del	grosor	septal
Intolerancia		
a	la	proteína		
con	lisinuria
AR SLC7A7 Defecto	del	
transporte		
de	aminoácidos	
catiónicos
PAP,	aumento	
del	grosor	septal
AD,	autosómica	dominante;	AR,	autosómica	recesiva;	DSB,	rotura	de	ADN	bicatenario;	GLILD,	enfermedad	pulmonar	intersticial	
linfocítica	granulomatosa;	HCNI,	hiperplasia	de	células	neuroendocrinas	de	la	infancia;	mTOR,	objetivo	mamífero	de	la	rapamicina;	
NINE,	neumonía	intersticial	no	específica;	NIU,	neumonía	intersticial	usual;	OVE,	opacidades	en	vidrio	esmerilado;	PAP,	proteinosis	
alveolar	pulmonar;	RLX,	recesiva	ligada	al	cromosoma	X.
TABLA 1.1
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) hereditaria: trastornos que afectan a diferentes órganos, 
incluidos los pulmones (cont.)
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1 Enfermedad	pulmonar	intersticial	hereditaria 5
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son de tamaños muy variables y de forma redonda, 
ovalada, lenticular o multiseptal.19,20 Dado que las 
manifestaciones cutáneas aparecen generalmente 
en la cuarta década de la vida y que las neoplasias 
malignas renales pueden ser un hallazgo tardío 
(edad media, 48 años), la manifestación inicial es 
en muchos casos un neumotórax espontáneo en la 
segunda o tercera década de la vida.15,18 No se cono-
ce bien el mecanismo molecular de la formación de 
los quistes pulmonares.
Están indicadas las pruebas genéticas en todas 
aquellas personas con un posible SBHD, ya que la 
presencia de una mutación aconseja descartar una 
posible neoplasia renal, cuya resección quirúrgica 
puede resultar curativa. Como se describió en un 
caso antiguo,21 el fenotipo de neumotórax espontá-
neo familiar puede ser la manifestación inicial del 
caso índice que puede conducir posteriormente a la 
identificación de una neoplasia maligna renal oculta 
en un familiar con una mutación en FLCN. Todos los 
familiares directos tienen un 50% de probabilidades 
de presentar la misma mutación en FLCN en una 
línea germinal.
Disqueratosis congénita
La disqueratosis congénita (DC) es un trastorno 
multisistémico poco frecuente que se caracteriza 
por la tríada clásica de pigmentación reticular en 
forma de encaje en el cuello y el tórax superior, dis-
trofia ungueal y leucoplaquia oral. Tiene una pre-
valencia de 1:1.000.000, aproximadamente, y los 
pacientes fallecen con una edad media de 16 años.22 
Los pacientes suelen estar sanos en el momento de 
nacer y posteriormente desarrollan diferentes dis-
funciones orgánicas, como insuficiencia medular, 
fibrosis pulmonar y anomalías oculares, dentales, 
gastrointestinales, endocrinas, esqueléticas, uroló-
gicas e inmunológicas. En las variantes clínicas más 
graves de DC se observa un retraso importante del 
desarrollo. La gravedad y el espectro de manifes-
taciones clínicas varían considerablemente, lo que 
se explica solo en parte por la heterogeneidad del 
locus. La forma de herencia varía dependiendo de 
la mutación genética. En un registro internacional 
muy extenso, la mayoría de los pacientes son hom-
bres con herencia recesiva ligada al cromosoma X.23 
Son menos frecuentes los familiares con patrones de 
herencia autosómica recesiva y autosómica domi-
nante. Aproximadamente el 90% de los hombres 
afectados presentan los signos cutáneos y ungueales 
clásicos. Las manifestaciones cutáneas anómalas se 
han descrito como poiquilodermia vascular atrófica 
o un defecto de tipo hiperpigmentación en enrejado, 
que se observa especialmente en el cuello, el tórax 
superior y la parte proximal de las extremidades.23,24La insuficiencia medular es muy frecuente (> 85%) 
y constituye la principal causa de muerte.
Después de la insuficiencia medular, la fibrosis 
pulmonar es la complicación más grave y peligrosa 
de la DC. En la mayoría de los casos, aparece tras el 
trasplante de células hematopoyéticas25,26 o como 
manifestación tardía de la enfermedad en pacientes 
mayores de 30 años.27-29 Los pacientes con enferme-
dades pulmonares manifiestan estertores, dedos en 
palillo de tambor, una alteración pulmonar restric-
tiva, una disminución de la capacidad de difusión, 
y marcas de afectación intersticial difusa en la tomo-
grafía computarizada de alta resolución (TCAR). 
Generalmente, la histopatología pulmonar muestra 
una mezcla de infiltrado de células inflamatorias 
y fibrosis intersticial.30,31 La supervivencia de los 
pacientes con DC una vez que desarrollan EPI es 
muy baja, ya que la enfermedad pulmonar suele 
progresar rápidamente. La muerte suele sobrevenir 
12-40 meses después del comienzo de los síntomas 
clínicos.28
En los pacientes con DC se han descrito muta-
ciones en 11 genes diferentes. Independientemente 
del patrón de herencia genética o de la mutación 
genética individual, todos los pacientes con DC 
presentan unos telómeros de longitud reducida 
para su edad.32 Los telómeros son estructuras espe-
cializadas que resultan esenciales para mantener la 
integridad de los extremos cromosómicos compues-
tos por repeticiones de nucleótidos (TTAGGG)n y 
proteínas accesorias específicas de los telómeros. 
La clonación posicional permitió, en primer lugar, 
identificar las mutaciones en el gen DKC1 en aque-
llos pacientes con la variante recesiva de la enfer-
medad ligada al cromosoma X.33 La disquerina es 
una proteína nucleolar que se copurifica con el ARN 
catalíticamente activo y el componente proteico de 
la telomerasa.34 Se han identificado mutaciones 
en los dos genes que codifican la telomerasa (hTR, 
codificado por el gen TERC, y TERT) en pacientes 
con DC autosómica dominante;35,36 se han encon-
trado mutaciones bialélicas en TERT en pacientes 
con DC autosómica recesiva.37,38 Las mutaciones 
en TINF2 (un componente del complejo shelterina 
que protege los extremos de los telómeros de los 
cromosomas) en las líneas germinales se producen 
generalmente de novo y se observan en pacientes 
con DC autosómica dominante.39,40 Se han encon-
trado mutaciones en el gen ACD (que codifica TPP1, 
otro miembro del complejo shelterina) en dos fami-
liares con DC.41,42 Se describieron por primera vez 
mutaciones heterocigóticas compuestas en CTC1 
en pacientes con enfermedad de Coats plus y en un 
trastorno de fenotipo similar, la microangiopatía 
craneorretiniana con calcificaciones y quistes, y 
posteriormente en pacientes con DC autosómica 
recesiva.43,44 CTC1 forma parte del complejo de recu-
brimiento telomérico trimérico que colabora con 
el complejo shelterina para proteger los telómeros. 
Las mutaciones homocigóticas en NOLA2 y NOLA3 
representan menos del 1% de las mutaciones de la 
DC; estos genes codifican NHP2 y NOP10, respecti-
vamente, que se encargan de mantener la estabilidad 
y el tráfico correcto de un complejo de pequeños 
ARN nucleolares H/ACA, incluyendo la ARN telo-
merasa, hTR.45-47 Se han descrito mutaciones en 
WRAP53 asociadas a la DC; este gen codifica TCAB1, 
que se une a la telomerasa y dirige su localización 
hacia los cuerpos de Cajal nucleares, un paso muy 
https://booksmedicos.org
Enfermedad pulmonar intersticial6
importante en el mantenimiento de los telómeros.48 
La secuenciación de todo el exoma ha permitido 
identificar mutaciones heterocigóticas o heterocigó-
ticas compuestas en RTEL1.49-51 Este gen codifica una 
ADN helicasa que es fundamental para el manteni-
miento de los telómeros y la reparación del ADN. 
Muy recientemente, se ha observado una correlación 
entre mutaciones homocigóticas o heterocigóticas 
compuestas en PARN con la DC autosómica rece-
siva.52-54 La proteína PARN pertenece a una familia 
de exorribonucleasas conservadas que acortan la 
cola poli(A) del ARN mensajero por medio de una 
desadenilación. Una de las especies de ARN que 
modifica la PARN es hTR o el componente ARN de 
la telomerasa.54 Debido a ello, las mutaciones en 
PARN dan lugar a una biogenia defectuosa de la hTR 
y la telomerasa, y a una alteración de los telómeros.
Se ha podido observar anticipación genética en 
familiares con DC con mutaciones en TERC y TERT. 
La herencia de telómeros cada vez más cortos en cada 
generación sucesiva de portadores de las mutaciones 
ofrece una explicación molecular para la observación 
de que los individuos más gravemente afectados 
en cada generación sucesiva tienen una edad de 
comienzo más temprana.36,55 Los hermanos que no 
heredan el gen mutado pueden heredar telómeros 
cortos del progenitor afectado.56 Por consiguiente, 
los pacientes con DC tienen que heredar tanto los 
telómeros cortos como una mutación perjudicial de 
la telomerasa para mostrar anticipación.
Síndrome RIDDLE
Los pacientes con este infrecuente trastorno auto-
sómico recesivo desarrollan un síndrome de mayor 
sensibilidad a la radiación, inmunodeficiencias, 
dificultades para el aprendizaje, rasgos dimorfos, 
estatura corta y fibrosis pulmonar en años pos-
teriores.57,58 Este síndrome se debe a mutaciones 
homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el 
gen RNF168, una ubicuitina ligasa E3 fundamental 
para la reparación de las roturas del ADN bicatena-
rio (DSB, double-stranded DNA break). Favorece la 
ubicuitinación de H2A y H2AX, que, a su vez, son 
mediadores de la acumulación de 53BP1 y BRACA1 
en las DSB para estimular la reparación del ADN.59 
También interviene en la protección de los telómeros 
mediada por TRF2.61
Síndrome de Hermansky-Pudlak
El síndrome de Hermansky-Pudlak (SHP) es un 
trastorno autosómico recesivo que fue descrito por 
primera vez en 1959.62 Se caracteriza por albinis-
mo oculocutáneo, diátesis hemorrágica por una 
deficiencia en las reservas de almacenamiento de 
plaquetas y, en algunos casos, fibrosis pulmonar.63 
Actualmente sabemos que el SHP se debe a defectos 
en diferentes orgánulos citoplásmicos, como en los 
melanosomas, los gránulos densos plaquetarios y 
los lisosomas, que dan lugar a distintas manifestacio-
nes clínicas. Otras manifestaciones clínicas de esta 
enfermedad son colitis granulomatosa, neutropenia, 
inmunodeficiencias, neoplasias malignas cutáneas, 
miocardiopatía e insuficiencia renal. Actualmente, el 
diagnóstico se confirma por la ausencia de cuerpos 
densos en el examen de las plaquetas con el micros-
copio electrónico.64 Esta enfermedad se produce por 
mutaciones en nueve genes diferentes. Cada uno de 
esos genes interviene en el transporte de proteínas 
vesiculares a los orgánulos citoplásmicos o en la 
biogenia y la maduración de los orgánulos.65-70 El 
SHP es el trastorno monogénico más frecuente en 
Puerto Rico, con una frecuencia estimada de 1:1.800, 
aproximadamente, y una frecuencia de portadores 
de 1:21.71 Se observan mutaciones en HPS1 y HPS3 
en el 75 y el 25% de los pacientes portorriqueños, 
respectivamente.
Generalmente, la EPI produce síntomas a partir de 
los 30 años y, cuando lo hace, generalmente conduce 
a la muerte en un plazo de 10 años. Los pacientes 
desarrollan un proceso restrictivo progresivo con una 
evolución muy variable.63,72 La fibrosis pulmonar es 
más frecuente en los pacientes con mutaciones en 
HPS1, y mucho más infrecuente en pacientes con 
mutaciones en HPS2 o HPS4.72-77 A este respecto, es 
importante realizar un subtipificación molecular para 
valorar el riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar. En 
uno de los estudios más extensos, la edad media de 
comienzo era de 35 años, con un intervalo de 15-53 
años.72 En general, no se pudo achacar la variabilidad 
en las manifestaciones pulmonares a una exposi-
ción ambiental previa. Más del 80% de los pacientes 
presentaban anomalías en la TC, que generalmente 
permitían predecir el grado de deterioro fisiológico 
y la mortalidad.En la mayoría de los pacientes se 
observa una distribución periférica de reticulaciones 
en la TCAR, con tendencia a una mayor afectación de 
las regiones centrales de los pulmones, cada vez más 
grave, como consecuencia del engrosamiento peri-
broncovascular y las bronquiectasias.73 En las biop-
sias pulmonares quirúrgicas se aprecia remodelación 
pulmonar, numerosas células inflamatorias crónicas 
y agrupaciones distintivas de neumocitos vacuolados 
claros de tipo II con hinchazón espumosa florida y 
degeneración («degeneración de cuerpos laminares 
gigantes»).78,79 A pesar de un estudio preliminar con 
resultados positivos,76 en un estudio clínico de segui-
miento no se pudo demostrar que el tratamiento 
de la fibrosis pulmonar de Hermansky-Pudlak con 
pirfenidona tuviera efectos beneficiosos.80
No se conoce bien la patogenia de la fibrosis pul-
monar. Estudios de un modelo de la enfermedad en 
ratones homocigóticos para las dos mutaciones 
en HPS1 y HPS2 demuestran que los defectos gené-
ticos tienen efectos aditivos que favorecen el desa-
rrollo de una fibrosis pulmonar espontánea.81 Las 
reticulaciones subpleurales comienzan a los 3 meses 
y a los 9 meses se observa una fibrosis extensa.82 La 
histología del pulmón murino replica el fenotipo 
humano con «degeneración de cuerpos laminares 
gigantes» de las células de tipo II y muestra una dis-
minución de la secreción de fosfolípidos y proteínas 
de surfactante (SP) B y C.81,83 Parece que el mecanis-
mo molecular subyacente de la fibrosis pulmonar 
asociada al SHP murino guarda relación con el estrés 
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1 Enfermedad	pulmonar	intersticial	hereditaria 7
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del retículo endoplásmico (RE) y la lesión crónica de 
las células epiteliales alveolares de tipo II.82
Trastornos asociados a NKX2-1
Estos trastornos producen corea hereditario benigno, 
dificultad respiratoria neonatal e hipotiroidismo 
congénito; también recibe el nombre de síndrome 
de cerebro-pulmón-tiroides. La manifestación clínica 
característica de este trastorno es el corea de comien-
zo infantil. La enfermedad pulmonar es la segunda 
forma de presentación más frecuente; casi la mitad 
de los pacientes presentan algún tipo de manifes-
tación pulmonar,84 como dificultad respiratoria 
neonatal con o sin hipertensión pulmonar, hiper-
plasia de células neuroendocrinas, EPI en niños de 
4 meses a 7 años de edad y fibrosis pulmonar en 
personas mayores.85-87 Se ha comprobado que algu-
nos pacientes sufren un defecto en la homeostasis 
del surfactante e infecciones respiratorias recurren-
tes como característica destacada.86,88 Se observan 
mutaciones con cambio de sentido, sin sentido y 
deleciones del gen NKX2-1.
Neurofibromatosis
La neurofibromatosis (NF1) es un trastorno auto-
sómico dominante que afecta a todos los grupos 
étnicos. La neurofibromatosis de tipo I, enfermedad 
de von Recklinghausen o NF1 clásica, se caracteri-
za por múltiples manchas de color café con leche 
(más de seis), pecas axilares e inguinales, múltiples 
neurofibromas cutáneos y nódulos de Lisch en el 
iris. Las manifestaciones pulmonares son menos 
frecuentes. Se calcula que la EPI tiene una incidencia 
del 6-12% en la NF1.89-91 Se caracteriza por fibrosis 
intersticial difusa y patrón en panal predominante-
mente en los lóbulos inferiores. Se observan bullas 
de paredes finas en casi todos los pacientes con EPI, 
aunque también pueden aparecer de forma aislada; 
son grandes, asimétricas y suelen afectar a los lóbu-
los superiores.91 Se han podido observar indicios 
histológicos de alveolitis y fibrosis intersticial en 
pacientes con radiografías torácicas normales o 
que tienen únicamente bullas apicales.90 Aunque 
la enfermedad muestra una penetrancia casi com-
pleta tras la infancia, la EPI no se manifiesta hasta 
la edad adulta, generalmente en pacientes mayores 
de 40 años.90 La enfermedad suele ser progresiva y 
puede causar hipertensión pulmonar e insuficiencia 
cardíaca derecha.92 Se desconoce la patogenia de la 
EPI asociada a la neurofibromatosis.
Poiquilodermia con contracturas 
tendinosas, miopatía y fibrosis pulmonar
Este trastorno es poco frecuente y suele afectar a los 
pacientes desde la primera infancia; las manifestacio-
nes iniciales consisten en cabello fino, telangiectasias 
y anomalías pigmentarias en las zonas expuestas al 
sol, y contracturas tendinosas que suelen afectar a los 
tobillos y los pies.93 La fibrosis pulmonar muestra 
una penetrancia incompleta; > 50% de los casos 
presentan lesiones pulmonares. Cuando aparece la 
fibrosis pulmonar, lo hace generalmente durante 
la segunda década de la vida, es progresiva y puede 
conducir a la muerte. Al menos en un caso, la his-
topatología coincidía con una neumonía intersticial 
usual.93 Se han podido identificar diferentes muta-
ciones en sentido contrario en el gen FAM111B en 
casos de diferente linaje no relacionados entre sí.94 
No se conoce bien la función de este gen.
Enfermedad pulmonar intersticial, 
síndrome nefrótico y epidermólisis 
ampollosa
Los lactantes con este trastorno autosómico recesivo 
congénito manifiestan la enfermedad en diferentes 
órganos. Las manifestaciones pulmonares y rena-
les provocan una morbimortalidad considerable, 
aunque son más frecuentes las manifestaciones 
dermatológicas (epidermólisis ampollosa, cabe-
llo fino, distrofia ungueal, onicólisis). Las lesiones 
pulmonares se visualizan en las radiografías en 
forma de opacidad difusa en vidrio esmerilado y 
aumento del grosor de los tabiques interlobulares. 
El examen histológico muestra una alveolización 
anómala con espacios alveolares escasamente ta-
bicados («simplificados»).95,96 Todas las mutacio-
nes son deleciones homocigóticas/mutaciones por 
desplazamiento del marco de lectura o con cam-
bio de sentido en ITGA3, que codifica la cadena α de 
una integrina que pertenece a una familia de pro-
teínas de adhesión celular superficial. Una de las 
mutaciones con cambio de sentido impide la co-
rrecta modificación postraslación de la cadena α de 
la integrina, con una expresión defectuosa en la 
superficie celular.
Vasculopatía asociada al estimulador 
de genes del interferón, de comienzo 
infantil
Los pacientes con este trastorno autosómico domi-
nante desarrollan una vasculopatía autoinmunitaria 
que produce lesiones cutáneas graves en la cara, 
las orejas, la nariz y los dedos, con formación de 
úlceras y necrosis al comienzo de la lactancia. Más 
del 85% de los pacientes desarrollan una EPI visible 
en la TCAR torácica. En las muestras de biopsia 
pulmonar se identifica una mezcla dispersa de infil-
trado inflamatorio linfocítico, hiperplasia folicular 
y centros germinales de linfocitos B, fibrosis inters-
ticial y cambios enfisematosos.97,98 Los pacientes 
pueden desarrollar livedo reticularis, fenómeno de 
Raynaud, miositis, alteraciones articulares, depósito 
de complejos inmunes, hipergammaglobulinemia, 
leucopenia y autoanticuerpos (antinucleares, anti-
fosfolipídicos, anticardiolipina). Todos los casos se 
deben a mutaciones heterocigóticas, con un cambio 
de sentido y ganancia funcional en el gen TMEM173, 
que codifica STING (estimulador de los genes de 
interferón).97,98 Las mutaciones activan STAT1.97
Trastorno autoinmunitario 
con dimorfismo facial
Este trastorno autosómico recesivo solo se ha podido 
observar en niños con falta de crecimiento, retraso 
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Enfermedad pulmonar intersticial8
en el desarrollo, rasgos dimorfos, autoanticuerpos e 
infiltrados celulares inflamatorios en los pulmones, el 
hígado y el intestino. Se detectó una enfermedad pul-
monar crónica en 9 de 10 niños. Tres de ellos necesi-
taban oxígeno crónico y fallecieron por insuficiencia 
respiratoria. En la biopsia pulmonar quirúrgica de 
uno de los casos se observó una neumonía inters-
ticial no específica (NINE) celular. Todos los niños 
afectados de un extenso linaje amish eran homoci-
góticos parauna mutación con desplazamiento del 
marco de lectura en el gen ITCH, que previsiblemen-
te causa un truncamiento de una ubicuitina ligasa 
E3.99 Cabe destacar que ratones con una pequeña 
inversión genómica que interrumpe los genes Itch y 
agouti desarrollan un espectro similar de alteraciones 
inmunológicas en el bazo, los ganglios linfáticos, el 
estómago y la piel, así como inflamación intersticial 
pulmonar crónica y proteinosis alveolar.100,101
Enfermedad intersticial pulmonar, 
articular y renal autoinmunitaria
Este síndrome, poco frecuente, ha podido ser escla-
recido recientemente merced a la secuenciación del 
exoma completo de cinco familias no relacionadas 
entre sí con enfermedad intersticial pulmonar, arti-
cular y renal autoinmunitaria.102 Todos los pacientes 
presentaban títulos elevados de autoanticuerpos, EPI 
y artritis inflamatoria. La edad media en el momento 
de la presentación era de 3,5 años, con un interva-
lo de entre 6 meses y 22 años. Algunos pacientes 
manifestaban inicialmente hemorragias pulmonares 
que requerían tratamiento inmunodepresor. En las 
biopsias pulmonares se observaba infiltración inters-
ticial linfocítica con linfocitos T CD4+ y linfocitos B 
CD20+ en el interior de centros germinales. Todas las 
mutaciones afectan al mismo dominio funcional de 
la proteína COPA, impiden el transporte intracelular 
entre el RE y el aparato de Golgi, y causan estrés del 
RE y regulación al alza de las citocinas.
Deficiencia de GATA2
La haploinsuficiencia del factor de transcripción 
hematopoyético GATA2 produce un amplio espectro 
de enfermedades que incluye síndromes de inmu-
nodeficiencia primaria como deficiencia de células 
dendríticas, monocitos, linfocitos B y linfocitos cito-
líticos naturales (DCML, dendritic cell, monocyte, 
B lymphocyte, and NK lymphocyte deficiency) y síndrome 
de monocitopenia e infecciones micobacterianas 
(MONOMAC); linfoedema primario con mielodis-
plasia (síndrome de Emberger); y sensibilidad al 
síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloi-
de aguda. Además de la inmunodeficiencia (con 
especial predisposición a infecciones víricas graves, 
infecciones micobacterianas no tuberculosas disemi-
nadas y micosis invasivas), son frecuentes la enfer-
medad pulmonar, la disfunción vascular/linfática 
y la pérdida de audición.103-107 La mayoría de los 
afectados desarrollan alguna manifestación de enfer-
medad pulmonar; el 79% desarrollan un defecto de 
difusión, el 63% muestran resultados anómalos en 
las pruebas de la función pulmonar, el 18% tienen 
proteinosis alveolar pulmonar (PAP) confirmada 
mediante biopsia, y el 9% desarrollan hipertensión 
pulmonar.107 Todos ellos carecen de anticuerpos 
anti-GM-CSF y son resistentes al tratamiento 
con factor estimulador de colonias de granuloci-
tos-macrófagos (GM-CSF) por vía subcutánea o 
inhalada. En la tomografía computarizada (TC) 
torácica se observan opacidades reticulonodulares, 
«adoquinado loco» y enfisema paraseptal. La edad 
media en el momento de la presentación inicial es de 
20 años, aunque varía considerablemente (entre los 
5 meses y los 78 años). Es previsible que la mayoría 
de las mutaciones causen una pérdida funcional del 
alelo mutado, que da lugar a haploinsuficiencia y 
herencia autosómica dominante.106,108 En los casos 
graves está indicado el trasplante de células madre 
hematopoyéticas.
Síndromes de inmunodeficiencia
Todos los síndromes de inmunodeficiencia variable 
común (IDVC) se asocian a una mayor sensibilidad 
a las infecciones recurrentes, especialmente a las 
infecciones sinopulmonares. Las manifestaciones 
clínicas son muy variables. Las complicaciones respi-
ratorias son una causa frecuente de morbimortalidad 
en los pacientes y pueden consistir en infecciones 
agudas, secuelas de infecciones (bronquiectasias), 
infiltrados no infecciosos de tipo inmunitario como 
EPI linfocítica granulomatosa (GLILD, granulomatous 
lymphocytic interstitial lung disease) y linfoma, e insu-
ficiencia respiratoria progresiva.109,110 Cuando las 
bronquiectasias son graves, se asocian generalmente 
a una enfermedad pulmonar obstructiva; la GLILD 
produce generalmente una fisiología restrictiva y 
una disminución de la capacidad de difusión.111 En 
los pacientes con IDVC es frecuente observar una 
enfermedad pulmonar, y > 90% presentan anoma-
lías radiológicas visibles en la TC de tórax.112 Este 
grupo de enfermedades genéticamente heterogéneas 
comprende las deficiencias variables de anticuerpos 
y linfocitos B, T y citolíticos naturales, así como una 
respuesta insuficiente a las vacunas. Las mutaciones 
en diferentes genes, como ICOS,113 TNFRSF13B (que 
codifica el activador transmembranoso y el interactor 
CAML TACI),114,115 TNFRSF13C (que codifica el fac-
tor activador de linfocitos B),116 CD19,117 CD20,118 
CD81,119 CD21,120 LRBA,121,122 IL21,123 NFKB1,124 
NFKB2125 e IKZF1 (que codifica el factor de trans-
cripción dedo de cinc hematopoyético),126,127 pro-
ducen patrones esporádicos, autosómicos recesivos 
y autosómicos dominantes de la enfermedad.
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X 
(XLA, X-linked agammaglobulinemia) es un trastorno 
de inmunodeficiencia que afecta casi exclusivamente 
a los hombres y produce un fallo en la maduración de 
los linfocitos B. Aunque la neumonía es muy frecuente 
en la XLA, se observa una menor prevalencia de enfer-
medades pulmonares crónicas; las pruebas de función 
respiratoria anómalas y las bronquiectasias se observan 
en el 47 y el 25% de los casos, respectivamente.109 
Aunque el grado de desregulación inmunitaria puede 
ser menor,109 la velocidad de progresión del deterioro 
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funcional pulmonar es mayor en los pacientes con 
XLA.128 El 85-90% de los casos se deben a mutaciones 
en BTK, el gen que codifica la tirosina cinasa de Bruton 
y un regulador esencial en el desarrollo de los linfoci-
tos B.129 Los demás casos comprenden un grupo gené-
ticamente heterogéneo de pacientes con mutaciones 
en IGHM (que codifica la cadena pesada µ),130 IGLL1 
(que codifica la inmunoglobulina λ de tipo 1),130,131 
CD79A,132 BLNK,133 CD79B134 y TCF3.135
El síndrome de hiper-IgE autosómico dominante es 
una deficiencia inmunitaria que se caracteriza por la 
tríada de abscesos cutáneos estafilocócicos recidivan-
tes, neumonías y elevaciones de IgE (normalmente 
> 2.000 UI/ml). Los pacientes suelen sobrevivir has-
ta la edad adulta, pero suelen morir a causa de las 
infecciones. Para poder diagnosticar este síndrome 
hay que pensar siempre en esta posibilidad, debido 
a la gran variabilidad de las manifestaciones fenotí-
picas. Se ha ideado un sistema de puntuación clínica 
que combina los datos inmunológicos (IgE elevada, 
eosinofilia > 700/µl, disminución de los linfocitos T 
cooperadores [Th] 17, infecciones recurrentes) y no 
inmunológicos (retención de la dentición primaria, 
escoliosis, hiperextensibilidad articular, fracturas 
óseas por traumatismos mínimos, aspecto facial 
característico y anomalías vasculares). Aproxima-
damente en el 70% de los pacientes se observan 
neumatoceles y bronquiectasias, como consecuencia 
de una curación aberrante de las neumonías, que 
conllevan una mortalidad considerable.136,137 Los 
pacientes presentan mutaciones con cambio de 
sentido heterocigóticas, en el sitio de empalme, o 
pequeñas deleciones en el gen STAT3.138 La mayo-
ría de las mutaciones se agrupan en el dominio de 
unión al ADN de este factor de transcripción, que 
regula las respuestas a muchas citocinas diferentes. 
Los linfocitos T nativos purificados de estos pacientes 
no pueden diferenciarse in vitro en linfocitos Th17 
capaces de sintetizar IL-17, que desempeñan un 
papel crucial en la respuesta a las infecciones bacte-
rianas extracelulares y micóticas de los pulmones y la 
piel.139 La mayoría de los pacientes representan casos 
esporádicos, aunquese ha podido observar trans-
misión autosómica dominante en algunas familias.
El síndrome de PI3K-δ activado es un trastorno 
monogénico autosómico dominante que induce 
sobreactivación de la vía de señalización PI3K y linfo-
proliferación. Este trastorno autosómico dominante 
se caracteriza por infecciones sinopulmonares recu-
rrentes, disminución de la IgG2, aumento de la IgM 
sérica y disminución de la respuesta a las vacunas. 
En una serie, el 75% de los pacientes presentaban 
indicios de bronquiectasia o atenuación en mosaico 
en la TC.140 El tejido linfoide forma agregados en el 
pulmón y puede llegar a comprimir los bronquios 
cercanos.110 Las mutaciones heterocigóticas con 
cambio de sentido en PIK3CD incrementan la fos-
forilación de AKT, lo que parece coincidir con una 
ganancia funcional.140,141
El síndrome de deficiencia de CTLA4 es una inmu-
nodeficiencia autosómica dominante que se carac-
teriza por una desregulación inmunitaria de los 
linfocitos T. Las manifestaciones pulmonares son 
muy similares a las de la IDVC, con infecciones res-
piratorias recurrentes y GLILD. Se observan infiltra-
dos en otros órganos, como la médula ósea, el riñón, 
el cerebro, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. 
Recientemente, se han descrito mutaciones heteroci-
góticas con pérdida funcional en CTLA4.142,143
El trastorno pigmentario reticular ligado al cromo-
soma X es un trastorno de inmunodeficiencia, poco fre-
cuen te, que se caracteriza por infecciones recurrentes y 
la inflamación estéril sistémica. Los pacientes afectados 
desarrollan generalmente neumonías recurrentes en 
los primeros meses de vida. Durante la infancia, los 
hombres afectados desarrollan una hiperpigmentación 
cutánea difusa con un patrón reticular característico, 
bronquiectasias, hipohidrosis, cicatrices corneales, 
enterocolitis y estenosis uretrales recidivantes.144-146 
Se ha identificado una mutación intrónica recurrente 
que altera la expresión de la subunidad catalítica de 
la ADN polimerasa α (POLA1) e induce un aumento 
de la síntesis de interferones de tipo I.147
Errores congénitos del metabolismo
La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosó-
mico recesivo del almacenamiento lisosómico que 
se caracteriza por la acumulación del glucolípido 
glucosilceramida a causa de una deficiencia de la 
enzima β glucosidasa ácida. El diagnóstico se basa 
en la confirmación de una deficiencia de actividad 
enzimática en las células o en la identificación de dos 
mutaciones patógenas en el gen GBA. Los pacientes 
pueden manifestar una gran variedad de síntomas, 
desde pacientes totalmente asintomáticos a otros que 
mueren en el período perinatal. Las manifestaciones 
clínicas habituales consisten en esplenomegalia, 
anemia, trombocitopenia y alteraciones óseas como 
osteopenia, lesiones líticas, crisis óseas y deformida-
des esqueléticas. La presencia de células de Gaucher 
en los alvéolos, el intersticio y los capilares pulmona-
res puede dar lugar a alteraciones pulmonares. Más de 
65% de los pacientes con enfermedad de tipo I sufren 
anomalías de la función pulmonar, pero solo una 
pequeña parte (< 5%) presentan infiltrados lineales 
difusos en los lóbulos inferiores, fisiología restrictiva 
y una menor capacidad de difusión que hace pensar en 
una EPI.148,149 El tratamiento de reposición enzimática 
permite reducir el volumen de los órganos, mejorar los 
parámetros hematológicos y aliviar el dolor óseo, pero 
no suele ser un tratamiento eficaz contra las manifes-
taciones pulmonares de esta enfermedad.150 Se están 
desarrollando otras opciones, como el tratamiento de 
reducción de sustratos y otras medidas.151
La enfermedad de Niemann-Pick de tipos A y B se 
debe a una deficiencia hereditaria en la actividad 
de la esfingomielinasa ácida. El tipo C se debe a 
un defecto en el movimiento de los lípidos, como 
el colesterol, entre los endosomas y los lisosomas. 
Los pacientes pueden tener una edad muy variable y 
manifiestan diferentes síntomas en los pulmones, el 
hígado, el bazo, la médula ósea, el esqueleto, el cere-
bro, el músculo, la capacidad mental y la movilidad. 
Las manifestaciones pulmonares pueden consistir 
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Enfermedad pulmonar intersticial10
en EPI y en infecciones pulmonares recurrentes. En 
algunos casos, la EPI se localiza predominantemente 
en las bases de los pulmones, en forma de tabiques 
interlobulares más gruesos, líneas interlobulares y 
opacidades en vidrio esmerilado.153
La intolerancia a la proteína con lisinuria es un tras-
torno autosómico recesivo causado por un defecto 
hereditario en el transporte de aminoácidos catió-
nicos. Se observa una depuración urinaria excesiva 
de estos aminoácidos y un defecto en su absorción 
intestinal, lo que da lugar a una depleción de las 
reservas corporales. La mayoría de los pacientes 
manifiestan inicialmente esta enfermedad durante la 
infancia en forma de desarrollo inadecuado, retraso 
del crecimiento, aversión a las proteínas, hipotonía 
muscular, hepatoesplenomegalia y osteoporosis. En 
un estudio, todos los pacientes que desarrollaron 
insuficiencia respiratoria mortal, normalmente PAP, 
eran niños menores de 15 años.154 La mayoría de los 
pacientes adultos presentan signos de EPI en la TC, 
con aumento del grosor de los tabiques interlobu-
lares e intralobulares y quistes subpleurales, aunque 
solo unos pocos desarrollan síntomas.154
TRASTORNOS GENÉTICOS 
EN LOS QUE LA ENFERMEDAD 
PULMONAR INTERSTICIAL 
ES EL FENOTIPO DOMINANTE
En la tabla 1.2 se enumeran los trastornos genéti-
cos en los que una EPI constituye la manifestación 
clínica dominante. De este grupo forman parte las 
alteraciones del surfactante. El surfactante pulmonar 
es una mezcla de fosfolípidos y proteínas asocia-
das que cubre la superficie alveolar en la interfase 
gas-alvéolo; reduce la tensión superficial y evita 
TABLA 1.2
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) hereditaria: trastornos en los que la EPI constituye 
el fenotipo dominante
Trastorno Herencia Gen Patogenia Presentación
Disfunción	del	metabolismo	
del	surfactante	1
AR SFTPB Ausencia	de	SP-B Insuficiencia	
respiratoria	neonatal
Disfunción	del	metabolismo	
del	surfactante	2
AD SFTPC Falta	de	SP-C		
y	estrés	de	RE
Dificultad	respiratoria	
neonatal,	NINE,	NIU
Disfunción	del	metabolismo	
del	surfactante	3
AR ABCA3 Defecto	en	el	transporte	
de	fosfolípidos
Dificultad	respiratoria	
neonatal,	PAP
Disfunción	del	metabolismo	
del	surfactante	4
AR CSF2RA
CSF2RB
Defecto	de	señalización	
del	GM-CSF
PAP
Enfermedad	pulmonar	
intersticial	y	enfermedad	
hepática
AR MARS Defecto	de	la	metionina	
ARNt	ligasa
PAP
Fibrosis	pulmonar	asociada	
a los	telómeros	de	tipo	1
AD TERT Telómeros	cortos Fibrosis	pulmonar
Fibrosis	pulmonar	asociada	
a los	telómeros	de	tipo	2
AD TERC Telómeros	cortos Fibrosis	pulmonar
Fibrosis	pulmonar	asociada	
a los	telómeros	de	tipo	3
AD RTEL1 Telómeros	cortos Fibrosis	pulmonar
Fibrosis	pulmonar	asociada	
a los	telómeros	de	tipo	4
AD PARN Telómeros	cortos Fibrosis	pulmonar
Fibrosis	pulmonar	asociada	
a los	telómeros
Variable DKC1, TINF2, 
NAF1
Telómeros	cortos Fibrosis	pulmonar
Fibrosis	pulmonar	
y adenocarcinoma
AD SFTPA1, 
SFTPA2
Estrés	del	RE Fibrosis	pulmonar,	
adenocarcinoma,	
dificultad	respiratoria	
en	la	lactancia
Propensión	a	la	fibrosis	
pulmonar
Esporádica MUC5B ¿Estrés	del	RE? NIU,	API
TERT, TERC, 
OBFC1
Telómeros	cortos NIU
Microlitiasis	alveolar	pulmonar AR SLC34A2 Defecto	en	el	transporte	
de	fosfatos
Microlitos
API,	anomalías	pulmonares	intersticiales;	GM-CSF,	factor	estimulador	de	colonias	de	granulocitos	y	macrófagos;	NINE,	neumonía	
intersticial	no	específica;	NIU,	neumonía	intersticial	usual;	PAP,	proteinosis	alveolar	pulmonar;	RE,	retículo	endoplásmico;	
SP,	proteína	surfactante.
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las atelectasias. Se ha podido identificar un grupo 
detrastornos genéticos que alteran la síntesis, el 
procesamiento y la depuración del surfactante y 
constituyen una causa importante de alteraciones 
respiratorias neonatales y pediátricas. Este grupo, 
conocido como trastornos de disfunción del surfac-
tante,155 comprende diferentes mutaciones en los 
genes que codifican SP-B (SFTPB), SP-C (SFTPC), 
el transportador de membrana dependiente de ATP 
A3 (ABCA3) y el receptor para el GM-CSF (CSF2RA 
y CSF2RB). La deficiencia de ABCA3 es el más fre-
cuente de los trastornos del surfactante que se mani-
fiesta durante el período neonatal con dificultad 
respiratoria grave. Las mutaciones en SFTPB, SFTPC 
y NKX2-1 son menos frecuentes. Entre todos estos 
trastornos de disfunción del surfactante, los pacien-
tes con mutaciones en SFTPC son los que muestran 
diferencias más amplias en la edad de comienzo, 
desde neonatos hasta adultos mayores.
Disfunción del metabolismo 
del surfactante de tipo 1: 
mutaciones en SFTPB
La deficiencia de SP-B muestra una herencia auto-
sómica recesiva, y la mayoría de los pacientes afec-
tados desarrollan insuficiencia respiratoria durante 
el período neonatal, con progresión muy rápida de 
la enfermedad y muerte a los 3-6 meses.156-161 Se 
han identificado algunas mutaciones que parecen 
conferir un fenotipo más leve. Los niños con esas 
mutaciones muestran una expresión parcial de la 
proteína SP-B, sobreviven más tiempo y llegan a 
desarrollar una EPI crónica.162,163
Disfunción del metabolismo 
del surfactante de tipo 2: 
mutaciones en SFTPC
La enfermedad pulmonar autosómica dominante 
por mutaciones en SFTPC, el gen que codifica SP-C, 
fue descrita por primera vez en 2001 por Nogee 
et al.164 El caso índice fue un lactante nacido a tér-
mino que desarrolló síntomas respiratorios a las 6 
semanas de vida. En una biopsia pulmonar abierta 
se observaron signos histológicos de NINE. La madre 
del niño había sido diagnosticada de neumonitis 
intersticial descamativa cuando tenía 1 año de edad 
y el abuelo materno del niño había fallecido a causa 
de un trastorno respiratorio de por vida de etiología 
desconocida. Tanto la madre como el niño presenta-
ban una mutación heterocigótica en la zona donante 
de empalme en el intrón 4 (c.460+1G>A), que 
producía un salto del exón 4 y una deleción de 37 
aminoácidos.164 Al año siguiente, se describió el caso 
de un extenso grupo familiar de cinco generaciones 
con 14 miembros afectados.165 La edad de los afecta-
dos en el momento del diagnóstico oscilaba entre los 
4 meses y los 57 años, incluía a cuatro adultos con 
neumonitis intersticial usual confirmada mediante 
biopsia pulmonar quirúrgica y tres niños con NINE. 
La secuenciación genómica reveló la existencia de 
una rara mutación SP-C heterocigótica con cambio 
de sentido (L188Q) en todos los individuos estu-
diados. Las células epiteliales alveolares humanas de 
tipo II de uno de los pacientes y las células epiteliales 
pulmonares de ratones que producían la proteína 
SP-C mutante presentaban cuerpos laminares anó-
malos. Desde la publicación de estos estudios, se 
han identificado más de 30 mutaciones diferentes en 
SFTPC en niños y adultos. Una de las más frecuentes 
es una mutación con cambio de sentido (c.218T>C) 
que cambia una isoleucina conservada en la posición 
73 por una treonina, y representa el 25-35% de los 
alelos anómalos.155,166-171 Se observa penetrancia 
incompleta del fenotipo de EPI y heterogeneidad 
fenotípica. La enfermedad va desde un cuadro de 
dificultad respiratoria grave en lactantes hasta FPI 
en adultos mayores. Las mutaciones en SFTPC son 
poco frecuentes en las personas sin antecedentes 
familiares de fibrosis pulmonar.171-173 Actualmente, 
se considera que el fenotipo de la enfermedad se 
debe a un plegamiento anómalo de la proteína, 
que induce la respuesta a la proteína desplegada, 
estrés del RE y apoptosis de las células epiteliales 
alveolares.155,174-178
Disfunción del metabolismo 
del surfactante de tipo 3: 
mutaciones en ABCA3
Se observa un solapamiento fenotípico considerable 
entre los pacientes con mutaciones en SFTPB y aque-
llos con defectos en ABCA3. Como la deficiencia de 
SP-B, la enfermedad se hereda como un trastorno 
autosómico recesivo. Desde que se descubrió la pri-
mera mutación en 2004, se han identificado más 
de 200 mutaciones diferentes. Las mutaciones en 
ABCA3 son los defectos hereditarios más frecuentes 
del metabolismo del surfactante que se presentan 
como un proceso neonatal grave o como una enfer-
medad pulmonar difusa durante la lactancia o la 
niñez.155,174,179,180 ABCA3 es un transportador de 
membrana dependiente del ATP que se localiza en 
la membrana limitante de los cuerpos laminares, 
donde se encarga de transportar fosfolípidos (funda-
mentalmente fosfatidilcolina) a estos orgánulos para 
el ensamblaje y el almacenamiento de surfactante 
en CEA de tipo II.181,182 Las consecuencias funcio-
nales de las mutaciones en ABCA3 consisten en una 
menor expresión de la proteína, una localización 
anómala de la misma en la membrana laminar, la 
síntesis de surfactante deficitario en fosfatidilcolina y 
un aumento de la tensión superficial alveolar.183-185
Disfunción del metabolismo 
del surfactante de tipos 4 y 5: 
mutaciones en CSF2RA y CSF3RB
La PAP es una forma de enfermedad pulmonar poco 
frecuente que se caracteriza por la acumulación 
intraalveolar de surfactante, lo que da lugar a insufi-
ciencia respiratoria. En las muestras histopatológicas 
de los pacientes afectados se comprueba que los 
espacios aéreos distales están llenos de macrófagos 
alveolares espumosos y de un material granular 
eosinófilo que se tiñe con el reactivo PAS. En gene-
ral, el pulmón mantiene una estructura subyacente 
https://booksmedicos.org
Enfermedad pulmonar intersticial12
normal salvo que se produzcan infecciones.186 Si 
se elimina el surfactante acumulado (como sucede 
tras un lavado pulmonar total), mejora la capaci-
dad de intercambio gaseoso de los pulmones.186 
Aproximadamente el 90% de los casos de PAP son 
adquiridos y se clasifican como PAP primaria.187-189 
En el 92% de los pacientes con PAP primaria pueden 
detectarse autoanticuerpos circulantes contra GM-
CSF.190-193 Estos anticuerpos bloquean la señaliza-
ción de GM-CSF in vivo, reducen el catabolismo del 
surfactante por parte de los macrófagos alveolares e 
impiden la eliminación del surfactante.186,193-196 La 
PAP puede aparecer en diferentes contextos clínicos, 
como asociada a neoplasias malignas hematológicas, 
inmunodepresión, inhalación de polvos inorgánicos 
y determinadas infecciones.
El receptor de GM-CSF está constituido por una 
cadena α y una cadena β, codificadas por los genes 
CSF2RA y CSF2RB, respectivamente.197 Se han 
identificado mutaciones en ambos genes en niños 
con PAP.198,199 En 2011, se diagnosticó en Japón un 
caso de PAP hereditaria de comienzo adulto.200 Una 
mujer de 36 años con PAP tenía concentraciones ele-
vadas de GM-CSF circulante, ausencia de anticuerpos 
anti-GM-CSF cuantificables y una menor expresión 
de la cadena β del receptor de GM-CSF. La secuen-
ciación genética permitió identificar una deleción 
homocigótica de una sola base en el nucleótido 631 
del exón 6 de CSF2RB. Los dos progenitores de la 
paciente eran heterocigóticos para la mutación. La 
PAP sigue un patrón de herencia autosómica recesi-
va. Los ratones con deleción del gen que codifica la 
GM-CSF o su receptor muestran un fenotipo muy 
parecido al de los adultos con PAP primaria.186,201-204
Enfermedad pulmonar intersticial 
y enfermedad hepática
Se ha descrito un tipo específico de PAP grave que 
afecta a lactantes y niños de la isla Reunión.205 Desde 
1970, 34 niños han sido diagnosticados y tratados, lo 
que implica que esta enfermedad tiene una inciden-
cia de al menos un caso por cada 10.000 neonatos. La 
enfermedad pulmonar progresa hasta producir una 
fibrosis pulmonar, a pesar de los lavados pulmonares 
totales periódicos. Recientemente, se ha comprobado 
que los pacientes presentan mutacionesbialélicas 
en MARS, el gen que codifica la metionina ARNt 
ligasa.205 Se han encontrado mutaciones heteroci-
góticas compuestas en el mismo gen de un paciente 
con trastorno multiorgánico, en el que predomina 
la insuficiencia hepática.206 La mayor prevalencia de 
la enfermedad en la isla Reunión y en las cercanas 
Túnez y Francia se debe a mutaciones en los fundado-
res. No se ha estudiado en estos pacientes un posible 
efecto beneficioso del aporte de dosis elevadas de 
suplementos de metionina.
Fibrosis pulmonar relacionada 
con los telómeros de tipo 1
Se han encontrado mutaciones heterocigóticas en 
el gen que codifica el componente proteico (TERT) 
de la telomerasa en el ∼15% de los pacientes con 
fibrosis pulmonar familiar autosómica dominan-
te.207,208 Las mutaciones en TERT son menos frecuen-
tes en los pacientes con EPI esporádica de comienzo 
adulto.208,209 La telomerasa es una enzima ribonu-
cleoproteica multimérica que cataliza la adición de 
una secuencia repetitiva de ADN a los extremos 
de los cromosomas, conocidos como telómeros. 
Cada una de esas mutaciones es muy poco frecuente 
y produce una disminución de la actividad in vitro 
de la telomerasa y la formación de telómeros de 
longitud reducida en los leucocitos. Las mutaciones 
en TERT son las mutaciones genéticas más frecuentes 
en pacientes adultos con EPI.210 Por otra parte, la 
fibrosis pulmonar de comienzo adulto es la manifes-
tación más frecuente de las mutaciones en TERT.211 
Estas mutaciones pueden producir otras manifesta-
ciones clínicas, como DC (v. anteriormente), anemia 
aplásica y otras formas de insuficiencia medular,212 
enfermedades hepáticas como cirrosis,213,214 encane-
cimiento prematuro del cabello215 y un aumento del 
riesgo de síndrome mielodisplásico y de leucemia 
mieloide aguda.216,217 En conjunto, las diferentes 
presentaciones clínicas y alteraciones que tienen 
en común defectos en genes relacionados con los 
telómeros y que se caracterizan por telómeros de 
longitud reducida reciben el nombre de síndromes 
de telómeros cortos monogénicos o telomeropatías.
La penetrancia de la fibrosis pulmonar en los 
portadores de mutaciones en TERT depende de la 
edad y el sexo.210 La penetrancia de la fibrosis pul-
monar en hombres de 40-49, 50-59 y > 60 años 
de edad es del 14, el 38 y el 60%, respectivamente. 
En las mujeres se observa el mismo aumento de la 
penetrancia en función de la edad. En las biopsias 
quirúrgicas pulmonares suelen observarse un patrón 
en panal y focos fibroblásticos en el examen micros-
cópico.210,218 Mientras que aproximadamente la 
mitad de los pacientes son diagnosticados de fibrosis 
pulmonar idiopática (FPI), otros son diagnosticados 
de otras neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis 
pulmonar inclasificable, neumonitis crónica por 
hipersensibilidad, fibroelastosis pleuroparenquima-
tosa, fibrosis idiopática con características autoinmu-
nitarias o, en contadas ocasiones, EPI asociada a tras-
tornos del tejido conectivo.218 Muchos portadores de 
mutaciones en TERT con fibrosis pulmonar han sido 
fumadores anteriormente o han estado expuestos a 
una agresión ambiental fibrogénica, lo que parece 
indicar que la enfermedad pulmonar se debe a una 
combinación de exposición ambiental perjudicial con 
una predisposición genética hereditaria subyacente. 
La enfermedad progresa de manera inexorable, 
con una supervivencia media sin trasplante de < 3 
años tras el diagnóstico. Generalmente, los pacientes 
con mutaciones en TERT que se someten a un tras-
plante de pulmón son más propensos a citopenias y 
otras complicaciones extrapulmonares.219-221
En los pacientes con mutaciones en TERT se puede 
observar anticipación genética, lo que permite diag-
nosticar la fibrosis pulmonar a una edad más tem-
prana en generaciones sucesivas.218 Como en el caso 
de la DC, en generaciones sucesivas de portadores 
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de mutaciones en TERT se observan telómeros cada 
vez más cortos, lo que explica la anticipación gené-
tica observada en grupos familiares.36,210,218
Fibrosis pulmonar relacionada 
con los telómeros de tipo 2
En el ∼3% de los pacientes con fibrosis pulmonar 
familiar autosómica dominante se observan muta-
ciones heterocigóticas en el gen que codifica el com-
ponente ARN (TERC) de la telomerasa.207,208 Esas 
mutaciones son poco frecuentes y se asocian a una 
disminución de la actividad in vitro de la telomerasa 
y a una menor longitud de los telómeros en los leu-
cocitos. En los pacientes con mutaciones en TERC 
se identifica una gran variedad de tipos de fibrosis 
pulmonar progresiva de comienzo adulto.218 Gene-
ralmente, los pacientes con mutaciones en TERC son 
diagnosticados de EPI a una edad más temprana (51 
años) que los portadores de mutaciones en TERT 
(58 años). Además, muestran una mayor inciden-
cia de enfermedades concomitantes hematológicas, 
especialmente leucopenia, trombocitopenia, anemia 
aplásica o síndrome mielodisplásico.
Fibrosis pulmonar relacionada 
con los telómeros de tipo 3
Se ha atribuido la fibrosis pulmonar autosómica 
dominante con penetrancia incompleta a mutacio-
nes poco frecuentes en RTEL1.222-224 Al comparar 
el número de mutaciones con cambios de sentido 
observadas con el de mutaciones conservadas o nue-
vas dañinas previsibles en casos de fibrosis pulmonar 
familiar y controles, RTEL1 ha superado el umbral 
de significación en el genoma completo.223 En estu-
dios independientes, las mutaciones en RTEL1 son 
poco frecuentes y producen una disminución de la 
longitud de los telómeros en los leucocitos. Este gen 
codifica el regulador de la helicasa 1 de elongación 
de los telómeros y desempeña un papel confirmado 
en el mantenimiento de los mismos. Anteriormen-
te, ya se había comprobado que las mutaciones en 
RTEL1 producen el síndrome de Hoyeraal-Hreidars-
son, una variante grave de DC (v. anteriormente) en 
la que los niños afectados presentan generalmente 
telómeros muy cortos y mutaciones bialélicas. Por 
el contrario, los pacientes con fibrosis pulmonar de 
comienzo adulto son heterocigóticos para mutacio-
nes con cambio de sentido o pérdida de función 
en RTEL1. Como los pacientes con mutaciones en 
TERT, el ∼50% de los portadores homocigóticos de 
mutaciones en RTEL1 desarrollan manifestaciones 
hematológicas como anemia o macrocitosis.218 En 
los pacientes con estas mutaciones se puede observar 
una gran variedad de tipos de fibrosis pulmonar 
progresiva de comienzo adulto. También se observa 
anticipación genética en familiares con RTEL1.
Fibrosis pulmonar relacionada 
con los telómeros de tipo 4
La secuenciación del exoma ha permitido establecer 
una conexión entre la fibrosis pulmonar autosómica 
dominante con penetrancia incompleta y mutacio-
nes en PARN, el gen que codifica una ribonuclea-
sa específica del poliadenilato.223 Al comparar el 
número de mutaciones observadas y de mutacio-
nes dañinas nuevas previstas en casos y controles, 
PARN ha superado el umbral de significación en 
el genoma completo.223 Se puede predecir que la 
mayoría de las mutaciones causan una pérdida de 
función de la proteína (sitio de empalme, mutación 
sin sentido y desplazamiento del marco de lectura). 
Se ha podido identificar un linaje muy amplio rela-
cionando dos grupos más pequeños y sin relación 
previa conocida con fibrosis pulmonar familiar y 
una mutación idéntica en el sitio de empalme en 
PARN. Se confirmó el parentesco de ambas familias 
demostrando que los dos sujetos sobre los que se 
hizo el estudio comparten el ∼6% de su genoma 
total, incluyendo el segmento genómico en el que se 
localiza la mutación en PARN. Como prueba adicio-
nal de la relevancia de las mutaciones en PARN, se 
comparó la cosegregación de las mutaciones con la 
fibrosis pulmonar en grupos familiares extendidos. 
La puntuación LOD retroactiva global en todos los 
linajes PARN informativos