FÁRMACOS ANTISEROTONINÉRGICOS

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TEMA​ ​24:​ ​FÁRMACOS​ ​ANTISEROTONINÉRGICOS 
La serotonina se localiza en la pared intestinal en células cromafines (90%) y en 
neuronas del plexo mientérico de la pared intestinal. En las plaquetas se produce pero 
no se almacena, y en el SNC se produce en los núcleos de Rafe. Se sintetiza a partir 
del triptófano, que se hidroxila por acción de la triptófano hidroxilasa (limitante) dando 
lugar a 5-hidroxitriptófano. Posteriormente se descarboxila por acción del enzima LAAD 
(aminoácido aromático descarboxilasa) dando lugar a 5-hidroxitriptamina (serotonina). 
El metabolito más importante de la serotonina es el ácido 5-hidroxiindolacético 
producido por acción de MAO, AD (aldehído deshidrogenasa), y es indicativo de su 
acción. 
La serotonina se libera de forma importante por parte de las células enterocromafines 
por estímulo de los fármacos citostáticos, provocando así el estímulo del vómito. En el 
SNC, las neuronas serotoninérgicas proyectan hacia todo el encéfalo desde los núcleos 
de Rafe, y por tanto una alteración de niveles de serotonina está implicada en una gran 
cantidad de patologías. Se sintetiza en la neurona y se almacena en vesículas, y tras 
su liberación se une a una gran cantidad de receptores tanto presinápticos como 
postsinápticos y somatodendríticos. A este nivel se puede modular la liberación o su 
recaptación, ya que ésta última es la principal vía de eliminación de las aminas 
biógenas.​ ​Una​ ​vez​ ​recaptada,​ ​se​ ​puede​ ​metabolizar​ ​por​ ​la​ ​MAO​ ​y​ ​AD. 
Los receptores somadendríticos regulan la liberación de 5-HT, ya que están presentes 
en el soma de las neuronas serotonérgicas y como mecanismo de retroalimentación 
negativa​ ​(receptor​ ​5HT-1A).​ ​Se​ ​conocen​ ​7​ ​familias​ ​de​ ​receptores​ ​serotonérgicos: 
● 5-HT1A,B,D,F:​ ​acoplados​ ​a​ ​Gi/o,​ ​disminuyen​ ​el​ ​AMPc. 
● 5-HT2A,B,C:​ ​acoplados​ ​a​ ​Gq/11,​ ​mecanismo​ ​por​ ​IP3/DAG. 
● 5-HT3:​ ​canal​ ​iónico. 
● 5-HT4:​ ​acoplado​ ​a​ ​Gs,​ ​aumenta​ ​el​ ​AMPc. 
● Los receptores 5-HT 5, 6 y 7 están por investigar. Se sabe que la 6 está 
implicado​ ​en​ ​procesos​ ​de​ ​memoria. 
La serotonina participa a nivel cardiovascular, en las plaquetas, en el SNC y en otros 
procesos​ ​patológicos. 
1.​ ​Acción​ ​de​ ​la​ ​serotonina​ ​a​ ​nivel​ ​del​ ​SNC 
A nivel del SNC: estado emocional, aprendizaje y memoria, modulación del dolor, 
regulación del sueño, termorregulación, regulación del apetito. Por tanto, está implicada 
en procesos patológicos como migrañas, depresión, esquizofrenia, ansiedad, 
demencia,​ ​vómitos,​ ​bulimia,​ ​dolor​ ​y​ ​síndrome​ ​carcinoide. 
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Por​ ​tanto​ ​la​ ​aplicación​ ​clínica​ ​será: 
● Agonistas​ ​5-HT1B​ ​y​ ​5-HT1D:​ ​migraña,​ ​tratamiento​ ​agudo. 
● Agonistas​ ​5-HT1A:​ ​ansiedad. 
● Agonistas​ ​5-HT2C:​ ​obesidad. 
● Antagonistas 5-HT2A: esquizofrenia. (han supuesto un gran avance respecto de 
los​ ​antagonistas​ ​dopaminérgicos) 
● Antagonistas:​ ​5-HT2B:​ ​migraña​ ​(profilaxis) 
● Antagonistas 5-HT3: vómitos inducidos por quimio y radioterapia (antieméticos 
muy buenos). Las terminaciones vagales contienen receptores de serotonina, y 
su estimulación llega al área postrema del núcleo tracto superior, provocando el 
vómito. 
● Agonistas 5-HT4: aumentan la velocidad del vaciado gástrico 
(gastrocinéticos/colon​ ​irritable). 
● Inhibidores​ ​del​ ​transportador:​ ​5-HT:​ ​depresión 
● Antagonistas​ ​5-HT:​ ​disfunción​ ​cognitiva. 
2.​ ​Acción​ ​de​ ​la​ ​serotonina​ ​a​ ​nivel​ ​cardiovascular 
A nivel cardiovascular: vasos (vasoconstricción de grandes vasos por 5-HT2, 
contracción de grandes vasos intracraneales y meníngeos por 5-HT1, dilatación por 
liberación de NO de células endoteliales), corazón (efecto inotrópico y cronotrópico 
positivo por 5-HT4), agregación plaquetaria (se produce una liberación de serotonina 
que se une al receptor 5-HT1 provocando vasodilatación por liberación de NO, y al 
receptor 5-HT2 provocando vasoconstricción y acelerando la agregación. Provoca 
ambas​ ​vasodilatación​ ​y​ ​vasoconstricción). 
3.​ ​Migraña 
Las anomalías en los vasos sanguíneos están muy relacionadas con esta patología. El 
desencadenante es una dilatación de los vasos intracraneales extracerebrales, con 
posterior activación del trigémino y liberación de neuropéptidos. Esto da lugar a una 
inflamación neurogénica y a la liberación de factores proinflamatorios (histamina, 
bradiquinina) que provocan una mayor sensibilidad de las fibras nerviosas, y una 
disminución del umbral de dolor. El tratamiento se va a basar en la vasoconstricción, 
que se consigue con la activación de los receptores 5-HT1B (vasos meníngeos) y 
5-HT1D​ ​(nervios​ ​trigéminos​ ​periférico​ ​y​ ​central). 
Los fármacos que se emplean para el tratamiento de la migraña se llaman triptanes, 
muy indicados. Inicialmente, el Sumatriptán se empleaba por vía parenteral pero a día 
de hoy se dispone de más triptanes y por vía oral: ​Almotriptán, ​Naratriptán ​(vida media 
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