Cloroquina e Hidroxicloroquina

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Cloroquina e hidroxicloroquina: Dos viejos fármacos potencialmente tóxicos, 
que vuelven a estar de moda 
 
Santiago Nogué y Ana Ferrer 
Fundación Española de Toxicología Clínica 
 
1.- Introducción 
Hace ya más de 400 años que se sabe que los indígenas del Perú utilizaban extractos 
de la corteza del árbol de la quina o cinchona (Cinchona officinalis) para combatir los 
escalofríos y la fiebre1. En 1633 se introdujo como hierba medicinal en Europa y se 
empezó a utilizar contra la malaria. 
No fue hasta el año 1934 cuando la cloroquina se sintetizó en los laboratorios Bayer 
de Elberfeld (Alemania). Considerada inicialmente demasiado tóxica para uso 
humano, la molécula fue ignorada durante una década. Sin embargo, durante la 
Segunda Guerra Mundial, el gobierno de los EE.UU. patrocinó una serie de ensayos 
clínicos que demostraron su valor terapéutico y en 1947 se autorizó su uso en el 
tratamiento de la malaria. En la actualidad, la cloroquina figura en la lista de 
medicamentos esenciales de la OMS, aunque el Plasmodium falciparum es cada vez 
más resistente a este fármaco. 
Por otro lado, en 1956 se sintetizó la hidroxicloroquina, otro medicamento antimalárico 
con propiedades antiinflamatorias y que, como ha ocurrido también con la cloroquina, 
se ha utilizado en otras enfermedades como la amebiasis. Pero actualmente, sus 
mayores indicaciones son la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el 
lupus discoide, la sarcoidosis y enfermedades por fotosensibilidad como la porfiria 
cutánea tarda. 
Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina están comercializadas en España. Un 
comprimido de Resochin contiene 250 mg de difosfato de cloroquina, equivalentes a 
155 mg de cloroquina base. En el tratamiento de la malaria en adultos, el primer y 
segundo día se administran 620 mg de cloroquina base (4 comprimidos) y el tercer 
día, 310 mg de cloroquina base (2 comprimidos). 
 
Un comprimido de Dolquine contiene 200 mg de sulfato de hidroxicloroquina, 
equivalentes a 155 mg de hidroxicloroquina base. En general, la dosis inicial es de 
400 a 600 mg (2 a 3 comprimidos) al día, durante un tiempo que dependerá de la 
respuesta del paciente. Si se produjeran efectos adversos, se debe disminuir 
temporalmente la dosis inicial; posteriormente (normalmente a los 5-10 días) la dosis 
se puede aumentar de forma gradual. Una vez se ha obtenido una respuesta 
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adecuada (habitualmente en unas 4-12 semanas), la dosis de mantenimiento es de 
unos 200-400 mg (1 o 2 comprimidos) al día. 
2.- Cloroquina, hidroxicloroquina y COVID-19 
La epidemia iniciada en diciembre del 2019 en Wuhan (provincia de Hubei, China) por 
un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), ha dado lugar a la pandemia de una enfermedad 
(COVID-19) con una morbilidad y mortalidad excepcionalmente elevada, sin que se 
disponga a día de hoy ni de vacuna ni de un tratamiento eficaz confirmado por la 
evidencia científica. 
La demostración in vitro de que tanto la cloroquina2 como la hidroxicloroquina3,4 tiene 
una actividad anti-SARS-CoV-2, ha abierto una puerta de esperanza y ha hecho que 
estos fármacos se hayan introducido en los protocolos asistenciales de casi todo el 
mundo, incluyendo a España5, para pacientes con COVID-19 y con un cuadro clínico 
moderado o grave. A este tratamiento se le puede asociar lopinavir/ritonavir y/o 
interferón y/o otros fármacos como la azitromicina6. Los primeros resultados clínicos 
obtenidos parecen indicar la eficacia, tanto de la cloroquina7 como de la 
hidroxicloroquina8. 
Se ha dado la circunstancia de que algunas personas han adquirido cloroquina o 
derivados a través de Internet y se la han auto-prescrito para tratar un posible 
coronavirus, con el resultado de una intoxicación grave9 o mortal10. Algunos de estos 
compuestos se venden para tratar el agua de los acuarios11. 
3.- Pautas de hidroxicloroquina y cloroquina en el tratamiento del COVID-19 
No está establecida de forma definitiva la dosis de hidroxicloroquina en la infección 
por SARS-CoV-2. Inicialmente se recomienda tratar durante 5 días (duración máxima 
de 14 días). Si se mantiene más de 5 días, se recomienda bajar la dosis a la mitad. 
La pauta recomendada en menores de 6 años es: hidroxicloroquina sulfato 6,5 
mg/kg/día dividido cada 12 horas (máx 400 mg/día). Y en mayores de 6 años: 
hidroxicloroquina sulfato 10 mg/kg/día dividido cada 12 horas (máx 400 mg/día). 
Dado que la cloroquina y la hidroxicloroquina tiene un margen terapéutico estrecho y 
posibilidad de interacciones farmacológicas, se resumen a continuación los efectos 
clínicos que deben hacer sospechar su toxicidad, así como su tratamiento. 
4.- Efectos secundarios y toxicidad a ”dosis terapéuticas” 
Como efectos secundarios de la cloroquina se han descrito náuseas y diarreas, picor, 
erupciones y cefaleas12. La retinopatía sólo se observa con dosis muy altas y 
administradas durante períodos prolongados y en los que se debe vigilar también la 
aparición de hipoglucemia, toxicidad hematológica y músculo-esquelética. 
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En relación a la hidroxicloroquina, es menos tóxica y se tolera mejor, pero a largo 
plazo también se ha descrito toxicidad ocular y auditiva, reacciones dérmicas, 
discrasias sanguíneas, así como trastornos gastrointestinales y músculo-
esqueléticos13. 
Se ha descrito en ambos fármacos un efecto arritmógeno con hipopotasemia y 
potencial bloqueo de los canales de Na y K que producen una prolongación del QT. 
Por ello se requiere un control del ECG, en especial si se combina con otros fármacos 
que produzcan prolongación del intervalo QT como los macrólidos, tacrólimus, 
ondansetrón, etc. Un QTc > 500 mseg obligaría a suspender el tratamiento. 
 
5.- Intoxicación aguda14 
 
5.1.- Dosis tóxicas 
Como se ha comentado previamente, la dosis terapéutica de cloroquina es de 6,5-10 
mg/kg. Dosis superiores a los 20 mg/kg son potencialmente tóxicas y la dosis letal en 
los casos reportados se sitúa entre 30-40 mg/kg. Pero en la práctica clínica, la 
toxicidad aguda grave por cloroquina se observa a partir de los 70 mg/Kg (unos 5 g 
en el adulto). 
No se dispone de datos concretos para la hidroxicloroquina. En estudios animales 
parece ser 2-3 veces menos tóxica que la cloroquina, pero la dosis letal en humanos 
no está bien establecida. 
 
5.2.- Manifestaciones clínicas 
La intoxicación por cloroquina o hidroxicloroquina es potencialmente mortal, por 
cardiotoxicidad y la parada cardiorrespiratoria podría darse en menos de 1 hora tras 
la sobreingesta, por el efecto ionotrópico negativo y arritmogénico ligado al bloqueo 
de las bombas de sodio y de potasio. 
En otras ocasiones, además de su efecto cardiovascular, se observan náuseas y 
vómitos, lesión muscular (miopatía vacuolar y mionecrosis), lesiones hepáticas y 
pancreáticas. También se puede producir una lesión retiniana por el desarrollo de un 
vasoespasmo en la arteria central de la retina, con trastornos visuales como diplopia, 
fotofobia, visión borrosa o ceguera irreversible. Asimismo, se describen alteraciones 
sobre el SNC y periférico (desmielinización segmentaria) con sordera, agitación, 
convulsiones y coma y, posteriormente, hipotensión, shock y paro cardiorespiratorio. 
Los trastornos del ECG son el mejor índice de gravedad, pudiéndose objetivar 
incremento de la onda U, depresión del segmento ST y de la onda T, ensanchamiento 
del QRS, prolongación del QTc, bloqueo AV, trastornos de la repolarización, 
alteraciones de la conducción intraventricular, arritmias y asistolia o fibrilación 
ventricular, asociados a trastornos en la contractilidad, conductibilidad y excitabilidad, 
así como a la estimulación de fenómenos de reentrada. La hipokalemia es frecuente 
y cuanto más intensa sea, más probable es la cardiotoxicidad. 
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La depresión respiratoria con la cloroquina es más frecuente que con otros 
antipalúdicos y también se ha descrito la aplasia medular. 
 
5.3.- Tratamiento 
5.3.1.- Soporte general 
Las medidas de soporte y control generaldel paciente intoxicado son muy 
importantes: Constantes vitales a la llegada, ECG y monitorización e inicio del 
tratamiento sintomático si procede. La intubación traqueal y la ventilación mecánica, 
si están indicadas, no deben ser retrasadas. 
Si se observa bradicardia con alargamiento del QTc y ensanchamiento QRS, la 
isoprenalina o aleudrina a dosis bajas (0,1-1 µg/Kg/min) es útil para aumentar la 
frecuencia cardíaca (no se recomienda el marcapasos) y prevenir las arritmias por 
reentrada. 
Se debe tener especial cuidado a la hora de tratar las arritmias, debido a las múltiples 
interacciones de la cloroquina con los antiarrítmicos como los de clase Ia, los β-
bloqueantes o el sulfato de magnesio. La cardioversión puede ser necesaria en caso 
de taquicardia ventricular o de fibrilación ventricular. 
Los trastornos de conducción intraventricular (bloqueos AV) pueden responder al 
bicarbonato sódico intravenoso. En casos pediátricos, el protocolo indicado es un 
bolus de 1–2 mEq/kg. Vigilar las posibles complicaciones como alcalosis metabólica, 
hipokalemia e hipocalcemia. 
La epinefrina es el vasopresor de elección (ver antídotos). En situaciones de shock 
cardiogénico refractario, se ha extendido el uso de la emulsión lipídica al 20% iv, 
iniciada con un bolus de 1,5 ml/Kg (100ml) seguido de la infusión continua de 0,25 
ml/Kg/min (400ml) en 30 minutos. Otra alternativa ante el shock cardiogénico e 
independientemente de la existencia de compromiso respiratorio, es la utilización en 
adultos de circuitos extracorpóreos dotados de oxigenación de membrana (ECMO). 
Se describen dos tipos de ECMO: el veno-venoso (VV-ECMO) cuando coexiste el 
síndrome de distrés respiratorio (SDRA) y el arterio-venoso (AV-ECMO) si el caso se 
presenta sólo con shock cardiogénico. La ECMO se usa como “puente hasta la 
recuperación”, es decir, hasta que el tóxico se va metabolizando y eliminando. Las 
contraindicaciones absolutas son la hemorragia intracraneal y/o la coagulopatía 
incontrolable. 
La asistolia requiere epinefrina iv (2 mg), con bolus suplementarios de 20 mg de 
diazepam y las medidas convencionales de reanimación. 
La hipokaliemia se aconseja no corregirla durante las primeras horas, sobre todo las 
tres primeras, ya que se normalizará a medida que el fármaco vaya disminuyendo sus 
concentraciones plasmáticas. Si se realizase un tratamiento intenso de la 
hipokaliemia, se podría presentar una hiperkaliemia de rebote, con aumento del efecto 
ionotrópico negativo y arritmogénico ya existentes por la intoxicación en sí. 
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5.3.2.- Descontaminación y eliminación 
En caso de una sobreingesta aguda, para disminuir su absorción se indica la 
descontaminación digestiva mediante la administración de carbón activado (25 g 
inicial y otros 25 g al cabo de una hora) o un lavado gástrico (asegurando la protección 
de la vía aérea previamente). 
No se indican medidas para forzar su eliminación renal ni extrarrenal por su amplio 
volumen de distribución. 
5.3.3.- Antídotos 
El tratamiento de esta intoxicación puede requerir dos “antídotos”: diazepam y 
epinefrina/adrenalina. El primero se indica a todo paciente con sospecha fundada de 
una ingesta de cloroquina igual o mayor a 30 mg/Kg y con presencia de uno o más de 
los siguientes elementos: shock, arritmias ventriculares o trastornos intraventriculares 
de la conducción cardiaca. Todavía no se conoce el mecanismo por el que el 
diazepam atenúa algunos de los efectos cardiotóxicos de la cloroquina, aunque sí se 
ha demostrado que el diazepam es un agonista de los receptores periféricos de las 
benzodiacepinas y que dichos receptores pueden estar en relación con los canales 
cardíacos del calcio. 
El diazepam se debe administrar en forma de un bolus lento (30 min) por vía iv de 2 
mg/Kg de diazepam (120 mg para un individuo de 60 Kg), seguido de una infusión 
continua de 1-2 mg/Kg/día, durante 48-96 horas. Estas megadosis de diazepam van 
a inducir una rápida depresión del estado de conciencia, con posible parada 
respiratoria, por lo que este tratamiento se ha de realizar en un área de enfermo crítico. 
Por otro lado, la epinefrina (adrenalina) se ha mostrado, en estudios clínicos y 
experimentales, como el agente inotrópico, cronotrópico y vasoconstrictor de elección, 
y aunque no sea tampoco un antídoto en el sentido estricto de la palabra, su papel es 
muy destacado en las intoxicaciones graves. Por ello, los pacientes hipotensos o en 
shock, recibirán epinefrina a la dosis inicial de 0,25 µg/Kg/min. Progresar en la dosis 
hasta conseguir una buena perfusión tisular, controlando el potasio plasmático que 
tenderá a descender. 
 
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