Tema 15 Herpesvirus

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Tema 15:
REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA
UnC: BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA
Maracaibo, Febrero de 2017
Herpesvirus
HERPES
VIRUS
Importante grupo de virus de ADN que
comparten las siguientes características:
Virus Herpes Simple (VHS-1 y VHS-2)
Virus Varicela Zóster (VVZ)
Virus de Epstein-Barr
Citomegalovirus (CMV)
Virus Herpes humano 6, 7 y 8 (VHH)
incluyen
 Morfología del virión
 Forma básica de replicación
 Capacidad para establecer
infecciones latentes y recurrentes
Propiedades que distinguen a los Herpesvirus
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
HERPES
VIRUS
En estos virus es muy importante la
inmunidad celular, tanto para controlar
la infección como para producir
síntomas.
Codifican proteínas y enzimas que facilitan la
replicación y la interacción del virus con el
organismo anfitrión.
Pueden provocar infecciones líticas,
persistentes, latentes o recurrentes y
asociadas a cáncer en humanos.
Las infecciones son frecuentes y
los virus son ubicuos.
Propiedades importantes de los Herpesvirus
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
Estructura del grupo de los Herpesvirus
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
162 capsómeros
El tegumento (espacio entre la envoltura y la
cápside) contiene proteínas y enzimas víricas que
ayudan a iniciar la replicación.
Transcripción del
genoma vírico en
tres fases.
Proteínas precoces inmediatas (α)
Proteínas precoces (ß)
Proteínas tardías (λ)
PROTEÍNAS PRECOCES INMEDIATAS (α)
Importantes para la regulación de la
transcripción genética y el control de la célula.
Proteínas precoces (ß)
Incluyen diversos 
factores de transcripción 
y enzimas, incluida la 
polimerasa de ADN.
Proteínas tardías (λ)
Formadas principalmente por
proteínas estructurales que
aparecen tras el comienzo de la
replicación del genoma vírico.
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
1: El virus se fusiona con la membrana plasmática y el DNA viral
es liberado de la cápside en el poro nuclear, seguido por la
circulación de genoma y la transcripción de los genes inmediatos e
iniciales.
2: Las proteínas α, productos de los genes inmediatos e iniciales,
estimulan la transcripción de genes iniciales.
3: Las proteínas β, productos de los genes iniciales, funcionan en
la replicación de DNA, generando DNA concatemérico. Los genes
tardíos son transcritos.
4: Las proteínas γ, productos de los genes tardíos y que constan
principalmente de proteínas estructurales virales, participan en el
ensamble del virión. El DNA viral se desdobla en los concatémeros
y se guarda en las cápsides. Las partículas virales envueltas se
acumulan en el retículo endoplásmico y son transportadas desde
las células.
HERPES 
VIRUS
o El genoma vírico se transcribe mediante la polimerasa celular
de ARN dependiente de ADN. Este proceso es regulado por
factores codificados por el virus y factores nucleares celulares.
o La interacción entre los factores codificados por el virus y
factores nucleares celulares determinan si la infección es lítica,
persistente o latente.
o La ADN polimerasa codificada por el virus (blanco de
fármacos antivirales) replica el genoma viral.
o Las procápsides vacías se ensamblan en el núcleo, se
rellenan de ADN, adquieren una envoltura a partir de la
membrana nuclear o el aparato de Golgi y abandonan la célula
por exocitosis o lisis celular.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Virus Herpes 
Simple
Familia 
Herpesviridae
Subfamilia
Alfaherpesvirinae
Herpes simple 1 y 2
Virus Varicela Zóster
o Fue el primer virus herpes humano
identificado.
o El nombre “herpes” se deriva de la palabra
griega que significa “reptar”.
La denominación «calenturas» se citó
en la antigüedad, estableciéndose su
etiología vírica en 1919.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Su genoma es grande y codifica aprox. 80
proteínas, de las cuales la mitad es requerida
para su replicación y el resto intervienen en la
interacción del virus con distintas células
anfitrionas y la respuesta inmunitaria.
10 glucoproteínas que actúan como proteínas de adhesión
vírica (gB, C, D, H, E/I)
Proteínas de fusión (gB)
Proteínas estructurales
Proteínas de evasión inmunitaria (gC, E e I) y otras funciones.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Infecciones líticas = fibroblastos
y células epiteliales.
Infecciones latentes = neuronas.
1.Receptor: heparan sulfato 
(proteoglucano)
2.Interacción con nectina-1 o HveA.
3.Fusión
Infección latente en neuronas: sólo
se transcribe la región del genoma
que genera transcritos asociados a
la latencia (TAL), pero estos ARN no
se traducen en proteínas.
El VHS codifica una timidina cinasa
que facilita la replicación en las
neuronas.
Igualmente este virus codifica una
proteína ICP34.5 que facilita su
proliferación en las neuronas.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
El VHS 
puede 
provocar 
infecciones:
Mayoría de las 
células
Líticas
Linfocitos y 
macrófagos
Persis-
tentes
Neuronas
Latentes
El VHS infecta las células mucoepiteliales
y se replica en ellas, produce enfermedad
en el lugar de la infección y luego
establece una infección latente.
El virus debe encontrar las superficies de
la mucosa o la piel lesionada para poder
iniciar una infección (la piel intacta es
resistente).
Se multiplica en las células epiteliales
(suele limitarse a bucofaringe) y se
disemina por saliva o por vía genitales.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
La replicación viral ocurre primero en el
lugar de la infección.
Luego invade las terminaciones
nerviosas locales y es transportado por
el flujo axonal retrógrado hacia los
ganglios de la raíz dorsal donde,
después de la replicación adicional, se
establece la latencia.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Infecciones bucofaríngeas  infecciones
latentes en el ganglio del trigémino.
Infecciones genitales  infección latente de
los ganglios sacros.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
SÍNDROMES CLÍNICOS ASOCIADOS A
LA INFECCIÓN POR EL VIRUS
HERPES SIMPLE
El VHS-1 y el VHS-2 pueden infectar
los mismos tejidos y provocar
enfermedades similares, pero tienen
predilección por los sitios y las
enfermedades indicadas.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Existen varios estímulos 
capaces de activar una 
recurrencia
Estrés, traumatismo, 
fiebre, luz solar 
(ultravioleta B)
Estos estímulos desencadenan la 
replicación vírica en una célula nerviosa y 
permiten
el desplazamiento retrógrado del virus a lo 
largo del nervio para causar lesiones que 
aparecen en la misma localización en cada 
ocasión
Factores desencadenantes de la 
recurrencia de la infección por VHS
Estrés físico (irritación)
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
La persistencia viral en los ganglios con infección
latente dura toda la vida del hospedador, por lo que
el individuo infectado es una fuente de contagio
todo el tiempo, ya que el virus puede alcanzar un
estado de latencia con posibilidad de recurrencia
asintomática.
Se transmite a través 
de secreciones (líquido 
de vesículas, saliva y 
secreciones genitales)
Es muy lábil y se 
inactiva con facilidad 
con la desecación, los 
detergentes y las 
condiciones del tubo 
digestivo.
Afecta exclusivamente 
al humano
Las infecciones primarias suelen ser leves, la
mayoría asintomáticas. Sólo pocas veces
sobreviene la enfermedad sistémica.
Lesiones 
bucofaríngeas
Queratoconjuntivitis
Herpes genital
Infecciones 
cutáneas
Encefalitis
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg
Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
Infecciones en 
inmunodeficientes
Herpes neonatal
 Suelen ser asintomáticas
 Ocurren a menudo en niños pequeños (1-5a),
afectando mucosa bucal y gingival.
 Período de incubación:3 a 5 días hasta 12d.
 Enfermedad clínica: 2 a 3 semanas
 Signos y síntomas: fiebre, disfagia, lesiones
vesiculares y ulcerosas, gingivoestomatitis y
malestar general (boca, paladar, encías, lengua).
 Adultos: faringitis y amigdalitis con linfadenopatía
circunscrita.
 Enfermedad recidivante: conglomerado de
vesículas al borde del labio (dolor intenso;
pústulas a costras y cicatrización 8-10 d)
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
Gingivoestomatitis primaria
Lesiones de un herpes labial recurrente
Queratoconjuntivitis grave (casi siempre limitada a un solo
ojo).
Lesiones recidivantes: queratitis (opacidad permanente y
ceguera), úlceras corneales, vesículas en los párpados.
 En ocasiones grave.
 Duración hasta 3 semanas.
 Lesiones dolorosas vesiculoulcerosas del pene (glande y tallo) o
cuello uterino, vulva, vagina y perineo (prúrito y secreción vaginal).
 Fiebre, malestar general, mialgias, disuria y linfadenopatía inguinal.
 Complicaciones: lesiones extragenitales y meningitis aséptica.
 Una infección inicial por VHS-2 en una persona ya inmune a VHS-1
tiende a ser menos grave (reactividad cruzada)
 Algunas recidivas son asintomáticas con eliminación anogenital
durante 24h.
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014. Microbiología médica de Murray. 2013.
 Abrasiones de la piel que se contaminan con el virus (Herpes
traumático)
 Panadizo herpético  dedos de los dentistas y en el personal médico
o enfermero, en niños que se chupan el dedo y en pacientes con
herpes genital.
 Herpes del gladiador o de las colchonetas: luchadores o jugadores de
rugby.
 Lesiones graves y letales en personas con trastornos de la piel
(eccemas o quemaduras)
Elevada tasa de mortalidad
Encefalitis
• Lesiones limitadas a uno de los lóbulos temporales.
• Defectos neurológicos residuales
• Por infección primaria o recidivante
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014. Microbiología médica de Murray. 2013.
Intrauterina, durante el parto o después del 
parto (familiares y personal hospitalario)
Herpes 
neonatal
• Enfermedad grave.
• Se presentan 3 categorías de enfermedad:
• 1) Lesiones circunscritas a la piel, los ojos y la boca; 
• 2) encefalitis con o sin afectación cutánea circunscrita,
• 3) enfermedad diseminada de múltiples órganos, incluido SNC. Causa principal de muerte: 
neumonitis viral y coagulopatía intravascular. Alteración neurológica permanente en sobrevivientes.
Infecciones en hospedadores 
inmunodeficientes
• Las lesiones herpéticas pueden diseminarse y afectar al sistema 
respiratorio, el esófago y la mucosa intestinal. 
• Los niños desnutridos son propensos a las infecciones diseminadas y 
mortales.
• La mayoría de los casos es por reactivación de la infección latente.
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
Tomado de Jawetz, Melnick y
Adelberg Microbiología Médica
26ª edición, 2014.
• Raspado de la base de la 
vesícula (Frotis de 
Tzanck), de Papanicolaou 
o biopsia y coloración con 
Giemsa.
• La observación de células 
gigantes multinucleadas 
diferencia de Coxsackie y 
enfermedades no virales
Citopatología
• MÉTODO DIAGNÓSTICO 
DEFINITIVO
• Muestras: lesiones 
herpéticas, lavados 
faríngeos, LCR y heces.
• Cultivos de tejidos.
• Inmunofluorescencia y 
PCR
• PCR directo de las 
muestras
Aislamiento e 
identificación del 
virus
• Aparición de Ac: 4 a 7 días 
después de la infección
• Inmunofluorescencia
• ELISA
• Respuestas heterotípicas
con Virus Varicela-zoster.
Serología
La mayoría de los fármacos antiherpéticos son análogos
de nucleótidos y otros inhibidores de la polimerasa de
ADN vírica.
El tratamiento impide o acorta la evolución de la
enfermedad primaria o recurrente.
No se dispone de ningún tratamiento farmacológico que
pueda eliminar la infección latente.
Virus de 
Epstein-Barr
Familia 
Herpesviridae
Subfamilia
Gammaherpesvirinae
Virus de Epstein Barr
Virus relacionado con 
sarcoma de Kaposi
o Es un parásito de los linfocitos B y la
enfermedad que provoca es un reflejo de esta
asociación.
El VEB provoca mononucleosis infecciosa y presenta relación
etiológica con carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt,
linfoma de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, otros trastornos
linfoproliferativos en individuos inmunodeficientes y carcinoma
gástrico.
Tiene un espectro de anfitriones restringido y un
tropismo tisular definido por la limitada
expresión celular de su receptor.
Receptor del componente C3b del sistema del
complemento (también llamado CR2 o CD21).
Se expresa en linfocitos B del ser humano y
monos, así como en algunas células epiteliales de
la bucofaringe y nasofaringe.
Se replica en los linfocitos B o 
células epiteliales permisivas a 
la replicación del VEB.
Origina una infección latente en 
los linfocitos B en presencia de 
linfocitos T competentes.
Estimula e inmortaliza los 
linfocitos B.
LA INFECCIÓN POR EL VEB PUEDE TENER 
ALGUNO DE ESTOS TRES RESULTADOS:
Se transmite por la saliva e inicia infección en
bucofaringe.
Replicación viral en células epiteliales (o en
linfocitos B) de la faringe y glándulas salivales.
Los linfocitos B difunden la infección a todo el
organismo.
 La mononucleosis es una estimulación policlonal de los
linfocitos.
 Los linfocitos B infectados sintetizan inmunoglobulina.
 Los autoanticuerpos son característicos de la enfermedad
(anticuerpo heterófilo).
Cansancio crónico, febrícula, cefaleas e inflamación faríngea.
Las enfermedades causadas por el VEB son resultado de una
respuesta inmunitaria hiperactiva (mononucleosis infecciosa) o
bien de la ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz
(linfoma y leucoplasia de células vellosas).
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
La infección productiva de los linfocitos B y algunas células
epiteliales de la bucofaringe (amigdalas) estimula la
eliminación del virus a través de la saliva para transmitirlo a
otros anfitriones y establece una viremia para diseminar el
virus a otros linfocitos B del tejido linfático y la sangre.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Las proteínas del VEB activan la proliferación
de los linfocitos B a la vez que impiden la
apoptosis. Los linfocitos T suelen controlar la
proliferación de los linfocitos B. Los linfocitos
T son esenciales para limitar la proliferación
de linfocitos B infectados por el VEB y
controlar la enfermedad.
En ausencia de 
linfocitos T, el VEB 
inmortaliza a los 
linfocitos B y promueve 
la creación de estirpes 
de linfocitos B 
inmaduros
Activación y 
proliferación de 
linfocitos B + efectos 
de otros cofactores
LINFOMA
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Enfermedades 
linfoproliferati
vas inducidas 
por el VEB
Leucoplasia
vellosa oral
Cuadro 
crónico
Mononucleosis
infecciosa con 
producción de 
anticuerpos 
heterófilos
Mononucleosis
infecciosa
Linfadenopatía
Esplenomegalia
Faringitis exudativa
triada de 
síntomas 
clásicos
 Período de incubación: 30 a 50 días
 Aparece como consecuencia de una «guerra civil»
entre los linfocitos B infectados por el VEB y los
linfocitos T protectores.
 Activación y proliferación de linfocitos T 
linfocitosis clásica (linfocitos atípicos: células de
Downey), hipertrofia de los órganos linfoides y
malestar.
mononucleosis
infecciosa
El virus persiste al menos en un
linfocito B de memoria por mL
de sangre durante toda la vida
del individuo.
• Cefalea
• Fiebre elevada
• Malestar general
• Fatiga
• Faringitis
• Adenomegalia
• Esplenomegalia
• Hepatitis.
• Exantema (tras tto con Am)
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg
Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
SÍNDROMES
SEMEJANTES A
MONONUCLEOSIS
CMV
VHH6
Toxoplasma gondii
VIH
Al igual que las infecciones causadas
por otros virus herpes, la infecciónpor
VEB en el niño (subclínica) es mucho
más leve que la infección en un
adolescente o adulto.
Enfermedades linfoproliferativas:
linfoma africano de Burkitt,
linfomas de Hodgkin, carcinoma
nasofaríngeo.
 Manifestación de una infección productiva de las células
epiteliales por el VEB caracterizada por la formación de
lesiones en lengua (masa verrugoide) y cavidad bucal.
 Manifestación oportunista en pacientes con SIDA.
Aislamiento e 
identificación 
del virus
Serología
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
 Infección reciente: IgM e IgG contra el antígeno 
de la cápside viral (IgM de VCA, IgG de VCA)
 Se forman Ac heterófilos transitorios. 
 Se desarrollan anticuerpos contra los antígenos 
iniciales (EA) y persisten por varios meses.
 Algunas semanas después de la infección 
aguda, aparecen Ac contra Ag nuclear (EBNA) y 
Ag de membrana y persisten de por vida.
Muestras: saliva, sangre 
periférica, tejido linfoide.
La hibridación de ácido nucleico 
es el medio más sensible para 
detectar EBV en secreciones del 
paciente
No existe ningún tratamiento ni vacuna eficaz
para la enfermedad provocada por el VEB.
La mejor forma de prevenir la
mononucleosis infecciosa es el contacto
con el virus durante los primeros años
de vida, ya que la enfermedad es más
benigna en los niños.
Citomegalovirus
Familia 
Herpesviridae
Subfamilia
Betaherpesvirinae
Citomegalovirus
Virus herpes linfótropo
Virus herpes humano 7
Causa vírica más 
frecuente de 
anomalías 
congénitas
Enfermedad leve o 
asintomática en 
niños y adultos
Patógeno 
oportunista en 
pacientes 
inmunodeprimidos
Posee el genoma mayor de los virus herpes
humanos.
El CMV transporta ARN m en su partícula vírica, el
cual se introduce en la célula para facilitar la
infección.
El CMV humano se replica sólo en células humanas
(fibroblastos, células epiteliales, macrófagos).
Infección latente  linfocitos, células del estroma
de la médula ósea y otras células.
Mecanismos patogénicos de Citomegalovirus
CMV es un parásito de enorme eficacia que establece con facilidad infecciones
persistentes y latentes en lugar de una infección lítica amplia.
El CMV suele asociarse a células y se disemina por el organismo a través de las
células infectadas (linfocitos y leucocitos).
El virus se reactiva como consecuencia de un estado de inmunosupresión y por
estimulación alogénica (transfusión, transplante).
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
En casi todos los casos,
CMV se replica y disemina
sin originar sintomatología
alguna.
La activación y replicación
de este virus en riñón y
glándulas secretoras
promueve su diseminación a
través de orina y secreciones
corporales.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2013.
Infección en 
hospedadores 
normales
Infección en 
hospedadores 
inmunodeprimidos
Infecciones congénitas 
y perinatales
La infección primaria por citomegalovirus en los 
niños mayores y adultos suele ser asintomática 
pero a veces produce un síndrome de 
mononucleosis infecciosa espontánea
 La neumonía es una complicación frecuente.
 La neumonitis intersticial en 10 a 20% de los 
receptores de trasplante de médula ósea. 
 La leucopenia en receptores de órganos sólidos
 Bronquiolitis en trasplantes pulmonares
 Ateroesclerosis del injerto después de trasplante 
cardiaco
 Rechazo de aloinjertos renales 
 Enfermedad diseminada en pacientes con sida 
 Gastroenteritis y coriorretinitis (desencadena 
ceguera progresiva)
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
INFECCIONES CONGÉNITAS POR CMV Y DEFECTOS DE 
NACIMIENTO EN NIÑOS SINTOMÁTICOS Y ASINTOMÁTICOS. 
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
PCR Y ANÁLISIS DE DETECCIÓN DE ANTÍGENOS
AISLAMIENTO DEL VIRUS
Cambios citológicos: pequeños focos de
células hinchadas y translúcidas con grandes
inclusiones intranucleares
SEROLOGÍA
La seroconversión es un detector excelente de 
una infección primaria por CMV.
TRATAMIENTO, PREVENCIÓN Y CONTROL
Administración de fármacos para el tratamiento de enfermedades
específicas asociadas a la infección por CMV en inmunodeprimidos:
ganciclovir, valganciclovir, cidofovir y foscarnet.
El CMV se transmite esencialmente por vía sexual, transplante de tejidos y
transfusiones de sangre, por lo que su transmisión por estas vías es
evitable.
El semen es el principal vector de la diseminación sexual del CMV a los
contactos homosexuales y heterosexuales  USO DE PRESERVATIVOS O
ABSTINENCIA limitaría la transmisión del virus.
Control de donantes de sangre y órganos.
No existe ninguna vacuna frente a CMV.