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27.2.2 Modo de acción de los factores de crecimiento Los factores de crecimiento se unen a receptores específi- cos de la membrana plasmática y producen una serie de cambios intracelulares que conducen a modificaciones en el nivel de expresión de los genes reguladores del crecimien- to. Al igual que las hormonas polipeptídicas, con las que guardan muchas similitudes, los factores de crecimiento requieren un mecanismo de transducción de señales (véase el Cap. 12) para que su unión en la cara extracelular de la membrana plasmática de la célula diana determine una serie de cambios intracelulares. Uno de los factores mejor caracterizados en este sentido es EGF, o factor de creci- miento epidérmico, que puede servir de modelo. Las célu- las diana poseen receptores específicos para el EGF, que son glicoproteínas integrales de membrana en las que se distinguen varios dominios. El dominio extracelular, glico- silado, contiene el sitio de unión para el EGF. Una porción transmembrana conecta la parte extracelular con el dominio intracelular. Este dominio posee la capacidad de fosforilar proteínas a expensas de ATP. La actividad proteína quinasa del receptor es parte esencial del mecanismo de transduc- ción de señales, y se manifiesta únicamente en presencia de EGF (Fig. 27-4). El receptor libre es enzimáticamente inac- tivo, pero la unión de EGF al dominio extracelular provoca un cambio conformacional que se comunica a la zona intra- celular a través del fragmento transmembrana, confirién- dole actividad proteína quinasa. Las fosforilaciones catali- zadas por el receptor activado se producen únicamente Aspectos moleculares del crecimiento y la di ferenciación celular | 471 Figura 27-3. Los inhibidores de CDK4 impiden la progresión a través del ciclo celular, al bloquear la fosforilación de la pro- teína Rb. La actividad enzimática del complejo CDK4-ciclina D puede inhibirse por proteínas citosólicas de la familia de p27 que, a su vez, se inducen por señales extracelulares inhibidoras de la proliferación. La inhibición de la actividad quinasa de los complejos mantiene a la proteína Rb en un estado de baja fosfo- rilación. En estas condiciones, E2F se encuentra secuestrado por Rb y la progresión a través del ciclo celular está bloqueada. Detalles Rb. Proteína del retinoblastoma E2F. Factor de transcripción CDK. Quinasa dependiente de ciclina TGF. Factor de crecimiento transformante 1 1. Estímulo de transcripción. Inducción de genes de la fase S Activación Inhibición 1 ciclina DCDK4 PPP P P P P P P P P E2F E2F TGF beta + + ADN Ciclo celular p27 p19 p18 p16 p15 fase G1 fase S Rb Rb Figura 27-4. Activación del receptor de EGF. La unión del EGF al dominio extracelular del receptor provoca un cambio conforma- cional que desencadena la actividad tirosina quinasa del dominio intracelular. El receptor puede fosforilar proteínas intracelulares y también, autofosforilarse para interaccionar con otras proteínas. Proteína inactiva Proteína activa Cara extracelular Membrana plasmática Cara citosólica P P PP P P P P P Proteína activa 1 2 3 4 5 6 Detalles 1. EGF (Factor de crecimiento epidérmico) 4. Autofosforilación 2. Receptor de EGF 5. Proteínas adaptadoras 3. Dimerización 6. Fosforilación de las proteínas intracelulares 27 Capitulo 27 8/4/05 11:58 Página 471 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR SECCIÓN VI BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR 27 CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR 27.2 CICLO CELULAR Y FACTORES DE CRECIMIENTO 27.2.2 Modo de acción de los factores de crecimiento
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