Hipertension_Arterial_en_la_Practica_Clinica_Javier_Moreno_Cortes

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HIPERTENSIÓN	ARTERIAL	EN	LA	PRÁCTICA	CLÍNICA
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ISBN	impreso:	978-958-5577-65-7
ISBN	digital:	978-958-5577-66-4
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Javier	Moreno	Cortés
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Dagnóvar	Aristizábal
Fernán	Mendoza
José	Rozo
CORRECCIÓN	DE	ESTILO
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Laura	Rubiano	Velasco
Ligia	Villarraga	Peña
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Ligia	Villarraga	Peña
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Colaboradores
Heriberto	Achury	Alzate,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,
Sociedad	Colombiana	de	Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Neiva,	Colombia
Capítulo	22
José	Alfie,	MD
Especialista	en	clínica	médica	e	hipertensión	arterial
Sección	hipertensión	arterial	del	servicio	de	clínica	médica	del	Hospital	Italiano
Buenos	Aires,	Argentina
Capítulo	15
Mauricio	Alberto	Ángel	Macías,	MD
Doctor	en	Salud	pública
Magíster	en	Medicina	alternativa
Coordinador	de	área,	Maestría	en	medicina	alternativa,
Universidad	Nacional	de	Colombia
Bogotá,	Colombia
Capítulo	13
Dagnóvar	Aristizábal,	MD
Médico	cardiólogo
Director	general	del	Centro	Clínico	y	de	Investigación	SICOR
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Medellín,	Colombia
Capítulo	7
Gustavo	Aroca,	MD
Médico	nefrólogo
Expresidente	de	la	Asociación	Colombiana	de	Nefrología
Barranquilla,	Colombia
Capítulos	15	y	20
Gustavo	Babilonia,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Cardiología	Siglo	XXI
Ibagué,	Colombia
Capítulo	9
Lilia	Andrea	Buitrago	Malaver,	Enf
Enfermera
Presidente	del	capítulo	de	enfermería,	Sociedad	Colombiana	de	Cardiología	y
Cirugía	Cardiovascular
Pereira,	Colombia
Capítulo	28
Andrés	Caballero,	MD
Médico	internista,	neumólogo	Clínica	Colsanitas
Bogotá,	Colombia
Capítulo	23
Juan	Mauricio	Cárdenas	Castellanos,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Docente	del	posgrado	de	Medicina	Interna	y	Cuidado	Crítico,	Universidad
Tecnológica	de	Pereira
Pereira,	Colombia
Capítulo	25
Kelly	Chacón,	MD
Grupo	de	Investigación	Traslacional	IGEC,	Unisanitas,	Keralty
Bogotá,	Colombia
Capítulo	20
Oliver	K.	Clay,	MD
Grupo	de	Estudios	en	Microbiología	Traslacional	y	Enfermedades	Emergentes
(MICROS)
Escuela	de	Medicina	y	Ciencias	de	la	Salud,	Universidad	del	Rosario
Bogotá,	Colombia
Capítulo	2
Antonio	Coca,	MD
Unidad	de	Hipertensión	y	Riesgo	Vascular,	Departamento	de	Medicina	Interna
Hospital	Clínic,	Instituto	de	Investigaciones	Biomédicas	August	Pi	i	Sunyer
(IDIBAPS),	Universidad	de	Barcelona
Barcelona,	España
Capítulo	21
Javier	del	Castillo,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Clínica	Reina	Sofía,	Organización	Sanitas	Internacional
Bogotá,	Colombia
Capítulo	16
René	Guillermo	Echeverría,	MD
Cardiólogo	intervencionista
San	Pedro	Zula,	Honduras
Capítulo	10
Fabio	Fernández,	MD
Medico	cardiólogo	intervencionista
Clínica	Reina	Sofía,	Organización	Sanitas	Internacional
Bogotá,	Colombia
Capítulo	15
Pedro	Forcada,	MD
Médico	cardiólogo,	especialista	en	hipertensión	arterial	y	mecánica
cardiovascular
Jefe	del	laboratorio	vascular	no	invasivo	de	DIM	Prevención	Cardiovascular
Jefe	del	laboratorio	vascular	no	invasivo	de	Cardio	Arenales
Buenos	Aires,	Argentina
Capítulo	4
Efraín	Alonso	Gómez	López,	MD
Médico	cardiólogo
Expresidente	de	la	Sociedad	Colombiana	de	Cardiología	y	Cirugía
Cardiovascular,	Fundación	Clínica	Shaio
Bogotá,	Colombia
Capítulo	1
Carlos	E.	Guerrero-Chalela,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular,	Fundación	Cardioinfantil
Bogotá,	Colombia
Capítulo	19
Carlos	Guido	Musso,	MD
Especialista	en	medicina	interna,	geriatría	y	nefrología
Universidad	Simón	Bolívar
Barranquilla,	Colombia
Departamento	de	Fisiología	del	Instituto	Universitario	del	Hospital	Italiano
Buenos	Aires,	Argentina
Capítulo	15
Joffre	Lara	Terán,	MD
Médico	cardiólogo
Expresidente	de	la	Sociedad	Ecuatoriana	de	Aterosclerosis	y	Endotelio
Guayaquil,	Ecuador
Capítulo	11
Carlos	Luengas,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Fundación	Cardiovascular	de	Colombia
Bucaramanga,	Colombia
Capítulo	27
Juan	G.	McEwen,	MD
Unidad	de	Biología	Celular	y	Molecular,	Corporación	para	Investigaciones
Biológicas,
Facultad	de	Medicina,	Universidad	de	Antioquia
Medellín,	Colombia
Capítulo	2
Enrique	Melgarejo,	MD
Médico	cardiólogo
Expresidente,	Sociedad	Colombiana	de	Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Bogotá,	Colombia
Capítulo	3
Fernán	Mendoza	Beltrán,	MD
Médico	cardiólogo
Expresidente	de	la	Sociedad	Colombiana	de	Cardiología	y	Cirugía
Cardiovascular
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular,	Fundación	Clínica	Shaio
Bogotá,	Colombia
Capítulos	8	y	24
Laura	Victoria	Mendoza	Montenegro,	MD
Residente	de	medicina	interna,	Universidad	El	Bosque
Bogotá,	Colombia
Capítulos	8	y	24Guillermo	Mora	Pabón,	MD
Médico	cardiólogo	electrofisiólogo
Jefe	del	servicio	de	cardiología,	Hospital	Universitario	Nacional	de	Colombia
Universidad	Nacional	de	Colombia
Bogotá,	Colombia
Capítulo	26
Javier	Moreno	Cortés,	MD
Médico	cardiólogo	ecocardiografista
Presidente	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Clínica	Reina	Sofía,	Organización	Sanitas	Internacional
Bogotá,	Colombia
Capítulos	14,	23	y	30
Sebastián	Obregón,	MD
Centro	de	Hipertensión	Arterial	y	Envejecimiento	Vascular
Servicio	de	Cardiología,	Hospital	Universitario	Austral	Pilar,	Argentina
Capítulo	29
Juan	Eugenio	Ochoa,	MD,	PhD
Departamento	de	medicina	y	cirugía,	Universidad	de	Milán-Bicocca	Milán,
Italia
Capítulo	6
Rodrigo	Oñate	Donado,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Clínica	Reina	Sofía,	Organización	Sanitas	Internacional
Bogotá,	Colombia
Capítulo	17
Gianfranco	Parati,	MD,	FESC
Instituto	Auxológico	Italiano
Departamento	de	ciencias	cardiovasculares,	neurales	y	metabólicas,	Hospital	S.
Luca
Departamento	de	medicina	y	cirugía,	Universidad	de	Milán-Bicocca
Milán,	Italia
Capítulo	6
Daniel	José	Piñeiro,	MD
Médico	cardiólogo
Presidente	electo	World	Heart	Federation
Profesor	de	la	Universidad	de	Buenos	Aires
Buenos	Aires,	Argentina
Capítulo	30
Adalberto	Quintero-Baiz,	MD
Médico	cardiólogo
Expresidente	de	la	Sociedad	Colombiana	de	Cardiología	y	Cirugía
Cardiovascular
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Barranquilla,	Colombia
Capítulo	5
Juan	A.	Quintero-Martínez,	MD
Departamento	de	enfermedades	cardiovasculares,	Clínica	Mayo
Rochester,	Minnesota,	Estados	Unidos
Capítulo	5
Viviana	Quintero	Yépez,	MD
Médica	cardióloga
Profesora	instructora,	posgrado	de	Cardiología,	Universidad	CES
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Medellín,	Colombia
Capítulo	19
Evalo	Yezid	Real,	MD
Medico	cardiólogo	intervencionista
Clínica	Reina	Sofía,	Organización	Sanitas	Internacional
Bogotá,	Colombia
Capítulo	15
Alex	Arnulfo	Rivera	Toquica,	MD
Médico	internista,	cardiólogo
Docente	de	la	Universidad	Tecnológica	de	Pereira
Pereira,	Colombia
Capítulo	28
Carlos	Rojas-Matas,	MD
Especialista	en	hemodinamia	y	cardiología	intervencionista
Instituto	de	Medicina	Cardiovascular	del	Hospital	Italiano
Buenos	Aires,	Argentina
Capítulo	15
José	Rozo,	MD
Médico	cardiólogo
miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Clínica	Reina	Sofía,	Organización	Sanitas	Internacional
Bogotá,	Colombia
Capítulos	10	y	23
Jorge	Sandoval,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Director	General	de	Cardiología	Siglo	XXI
Ibagué,	Colombia
Capítulo	9
Cristina	Sierra,	MD
Unidad	de	Hipertensión	y	Riesgo	Vascular,	Departamento	de	Medicina	Interna
Hospital	Clínic,	Instituto	de	Investigaciones	Biomédicas	August	Pi	i	Sunyer
(IDIBAPS),	Universidad	de	Barcelona
Barcelona,	España
Capítulo	21
Ángela	Triana	Durán,	MD
Médica	cardióloga
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Clínica	La	Colina
Bogotá,	Colombia
Capítulo	12
Diana	Marcela	Valenzuela	Bernal,	MD
Magíster	en	Medicina	alternativa
Magíster	en	Medicina	antienvejecimiento
Magíster	en	Nutriología
Docente	de	la	Universidad	Nacional	de	Colombia
Bogotá,	Colombia
Capítulo	13
Miguel	Venegas,	MD
Médico	cardiólogo
Miembro	del	capítulo	de	hipertensión	arterial,	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología	y	Cirugía	Cardiovascular
Cardiología	Siglo	XXI
Ibagué,	Colombia
Capítulo	9
Augusto	Vicario,	MD
Unidad	corazón-cerebro,	servicio	de	prevención	cardiovascular
Instituto	Cardiovascular	(ICBA)
Buenos	Aires,	Argentina
Capítulo	21
Fernando	Stuardo	Wyss	Quintana,	MD,	FSIAC,	FAHA,	FACC
Médico	cardiólogo
Expresidente	de	la	Sociedad	Interamericana	de	Cardiología
Ciudad	de	Guatemala,	Guatemala
Capítulo	18
Nancy	Yomayusa	González,	MD
Médica	nefróloga
Directora	del	Instituto	Global	de	Excelencia	Clínica,	Organización	Sanitas
Internacional
Bogotá,	Colombia
Capítulos	15	y	20
Contenido
Prefacio
Gianfranco	Parati,	MD
Prólogo
Antonio	Coca
Agradecimientos
Parte	I.	Conocimientos	básicos	en	hipertensión	arterial
1.Hipertensión	arterial:	aspectos	epidemiológicos
Efraín	Alonso	Gómez	López,	MD
2.Contexto	genético	de	la	hipertensión	arterial
Oliver	K.	Clay,	MD;	Juan	G.	McEwen,	MD
3.Historia	de	la	fisiopatología	de	la	hipertensión	arterial
Enrique	Melgarejo,	MD
4.Aplicaciones	de	la	mecánica	cardiovascular	en	hipertensión	arterial
Pedro	Forcada,	MD
5.Medición	manual	de	la	presión	arterial
Adalberto	Quintero-Baiz,	MD;	Juan	A.	Quintero-Martínez,	MD
6.Monitorización	de	la	presión	arterial	dentro	y	fuera	del	consultorio	para	el
diagnóstico	y	seguimiento	de	la	hipertensión
Gianfranco	Parati,	MD,	FESC;	Juan	Eugenio	Ochoa,	MD,	PhD
7.Diagnóstico	hemodinámico	de	la	hipertensión	arterial
Dagnóvar	Aristizábal,	MD
8.Evaluación	integral	del	paciente	hipertenso
Fernán	Mendoza	Beltrán,	MD;	Laura	Victoria	Mendoza	Montenegro,	MD
9.Imágenes	diagnósticas	en	la	evaluación	del	compromiso	cardíaco	en	la
hipertensión	arterial
Jorge	Sandoval,	MD;	Miguel	Venegas,	MD;	Gustavo	Babilonia,	MD
10.Riesgo	cardiovascular	e	hipertensión	arterial.	¿Qué	escala	utilizar?
José	Rozo,	MD;	René	Echeverría,	MD
11.Evaluación	del	compromiso	de	órgano	blanco	en	hipertensión	arterial
Joffre	Lara	Terán,	MD
12.Estrategia	de	manejo	no	farmacológico	de	la	hipertensión	arterial
Ángela	Triana	Durán,	MD
13.Medicina	alternativa	y	terapias	complementarias	en	el	abordaje	de	la
hipertensión	arterial
Diana	Marcela	Valenzuela	Bernal,	MD;	Mauricio	Alberto	Ángel	Macías,	MD
14.Tratamiento	farmacológico	de	la	hipertensión	arterial
Javier	Moreno	Cortés,	MD
15.Denervación	renal	en	el	manejo	de	la	hipertensión	arterial
Gustavo	Aroca,	MD;	Nancy	Yomayusa,	MD;	Carlos	Rojas-Matas,	MD;	José
Alfie,	MD;
Carlos	Guido	Musso,	MD;	Fabio	Fernández,	MD;	Evalo	Yezid	Real,	MD
16.Urgencias	y	emergencias	hipertensivas
Javier	del	Castillo,	MD
17.Hipertensión	arterial	resistente
Rodrigo	Oñate	Donado,	MD
18.Hipertensión	arterial	secundaria
Fernando	Stuardo	Wyss	Quintana,	MD,	FSIAC,	FAHA,	FACC
19.Desórdenes	hipertensivos	en	el	embarazo
Viviana	Quintero	Yépez,	MD;	Carlos	E.	Guerrero-Chalela,	MD
20.Manejo	de	la	hipertensión	arterial	en	personas	con	enfermedad	renal	crónica
Nancy	Yomayusa	González,	MD;	Gustavo	Aroca,	MD;	Kelly	Chacón,	MD
Parte	II.	Hipertensión	arterial	en	la	práctica	clínica
21.Daño	cerebral	inducido	por	hipertensión	arterial
Antonio	Coca,	MD;	Augusto	Vicario,	MD;	Cristina	Sierra,	MD
22.Hipertensión	y	diabetes
Heriberto	Achury	Alzate,	MD
23.Tratamiento	de	la	hipertensión	arterial	en	pacientes	con	enfermedad	pulmonar
obstructiva	crónica	(EPOC)	y	asma
José	Rozo,	MD;	Javier	Moreno	Cortés,	MD;	Andrés	Caballero,	MD
24.Tratamiento	del	paciente	hipertenso	con	enfermedad	coronaria
Fernán	Mendoza	Beltrán,	MD;	Laura	Victoria	Mendoza	Montenegro,	MD
25.Hipertensión	arterial	e	insuficiencia	cardíaca
Juan	Mauricio	Cárdenas	Castellanos,	MD
26.Hipertensión	y	arritmias
Guillermo	Mora	Pabón,	MD
27.Hipertensión	arterial	en	el	anciano	y	paciente	frágil
Carlos	Luengas,	MD
28.Papel	de	las	clínicas	de	hipertensión	arterial
Lilia	Andrea	Buitrago	Malaver,	Enf;	Alex	Arnulfo	Rivera	Toquica,	MD
29.Aplicación	de	la	tecnología	en	telemedicina	y	telesalud	para	el	diagnóstico,
tratamiento	y	control	de	los	pacientes	hipertensos
Sebastián	Obregón,	MD
30.Estrategias	públicas	para	el	control	de	la	hipertensión	arterial:	mesa	redonda
de	hipertensión	arterial	en	Colombia
Javier	Moreno	Cortés,	MD;	Daniel	José	Piñeiro,	MD
Prefacio
La	hipertensión	arterial,	definida	como	una	presión	arterial	sistólicamedia	≥	140
mm	Hg	o	una	presión	arterial	diastólica	≥	90	mm	Hg	medidas	con	precisión	en
el	consultorio	o	la	presencia	de	un	tratamiento	con	medicamentos
antihipertensivos,	es	el	principal	factor	de	riesgo	prevenible	de	enfermedades
cardiovasculares	en	el	mundo,	incluidos	los	países	de	ingresos	bajos	y	medios	(1,
2).	Además,	la	hipertensión	arterial	también	es	una	de	las	principales	causas	de
discapacidad	en	todo	el	mundo,	lo	que	aumenta	drásticamente	la	importancia	de
su	control.
En	los	últimos	años,	se	ha	observado	un	aumento	significativo	de	los	niveles	de
presión	arterial	(PA)	en	los	países	de	ingresos	bajos	y	medios,	donde	solo	1	de
cada	3	pacientes	sabe	que	es	hipertenso,	y	de	estos,	solo	alrededor	del	8	%	tiene
controlada	su	PA.	El	aumento	de	esta	carga	sanitaria	tiene	un	gran	impacto	no
solo	en	las	tasas	de	mortalidad,	sino	también	en	las	de	discapacidad	y	en	otras
cuestiones	sociales	de	relevancia,	lo	que	contribuye	a	ampliar	la	brecha	de	la
desigualdad,	y	lo	que	es	más	importante:	aumenta	el	costo	de	la	atención	médica
para	los	sistemas	nacionales	de	salud	(2,	3).
Este	libro,	que	cuenta	con	las	contribuciones	de	varios	expertos	reconocidos	en
medicina	cardiovascular,	tiene	como	objetivo	crear	conciencia	sobre	la	carga
relacionada	con	la	hipertensión	en	el	corazón	y	los	vasos	arteriales	entre	los
profesionales	de	la	salud	que	tratan	a	pacientes	hipertensos.
Al	ampliar	y	profundizar	el	conocimiento	sobre	la	hipertensión	arterial,	los
nuevos	enfoques	disponibles	para	su	diagnóstico	más	preciso	y	las	más	recientes
soluciones	aportadas	por	los	avances	tecnológicos	para	un	tratamiento	más
eficaz	(4,	5),	los	editores	y	los	autores	de	este	revelador	libro	desean
proporcionar	un	apoyo	práctico	a	la	lucha	contra	el	mayor	riesgo	cardiovascular,
que	es	la	hipertensión	no	controlada	en	toda	América	Latina,	a	la	vez	que
comprometen	sus	esfuerzos	para	manejar	de	manera	más	eficiente	la
hipertensión	en	la	región.
Este	esfuerzo	está	en	consonancia	con	los	llamamientos	de	la	Organización
Mundial	de	la	Salud	(OMS)	y	la	Liga	Mundial	Contra	la	Hipertensión	para
promover	un	mejor	manejo	de	esta	enfermedad,	que	sigue	siendo	la	principal
causa	de	muerte	silenciosa	en	todo	el	mundo.
GIANFRANCO	PARATI,	MD
Fellow	de	la	Sociedad	Europea	de	Cardiología
Profesor	de	Medicina	Cardiovascular,	Universidad	de	Milán,	Bicocca
Director	Científico	y	director	del	Departamento	Cardiovascular,	Hospital	San
Luca-IRCCS,	Istituto	Auxologico	Italiano,	Milán,	Italia.
Presidente	electo,	Consejo	de	Hipertensión	Arterial	de	la	Sociedad	Europea	de
Cardiología
Secretario	General,	Liga	Mundial	de	Hipertensión
REFERENCIAS
1.	Bromfield	S,	Muntner	P.	High	blood	pressure:	the	leading	global	burden	of
disease	risk	factor	and	the	need	for	worldwide	prevention	programs.	Curr
Hypertens	Rep.	2013;15(3):134-6.
2.	Schutte	AE,	Srinivasapura	Venkateshmurthy	N,	Mohan	S,	et	al.	Hypertension
in	Low-	and	Middle-Income	Countries.	Circ	Res.	2021;128(7):808-826.
3.	Noncommunicable	diseases:	Risk	factors	[internet].	WHO;	2017	[consultado
el	22	de	junio	de	2021].	Disponible	en:
http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/blood_
pressure_prevalence_text/en/
4.	Parati	G,	Kjeldsen	S,	Coca	A,	et	al.	Adherence	to	Single-Pill	Versus	Free-
Equivalent	Combination	Therapy	in	Hypertension:	A	Systematic	Review	and
Meta-Analysis.	Hypertension.	2021;77(2):692-705.
http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/blood_pressure_prevalence_text/en/
5.	Parati	G,	Stergiou	GS,	Bilo	G,	et	al.	Home	blood	pressure	monitoring:
methodology,	clinical	relevance	and	practical	application:	a	2021	position	paper
by	the	Working	Group	on	Blood	Pressure	Monitoring	and	Cardiovascular
Variability	of	the	European	Society	of	Hypertension.	J	Hypertens.
2021;39(9):1742-1767.
Prólogo
Aunque	pueda	parecer	utópico	afirmar	que	la	hipertensión	arterial	constituye	uno
de	los	grandes	retos	de	la	medicina	moderna,	la	realidad	de	los	grandes	estudios
epidemiológicos	actuales	sigue	situando	a	la	hipertensión	como	el	factor	de
riesgo	con	mayor	impacto	en	la	mortalidad	de	los	seres	humanos.
Hace	años	se	había	afirmado	que	era	un	proceso	que	afectaba	eminentemente	a
las	sociedades	desarrolladas,	es	decir,	una	enfermedad	asociada	con	el	desarrollo
económico	y	el	progreso	social.	Tal	paradigma	está	actualmente	sometido	a	un
cambio	acelerado.	En	aquellos	países	en	vías	de	desarrollo	que	han	conseguido
reducir	significativamente	la	mortalidad	por	enfermedades	transmisibles,	la
enfermedad	cardiovascular	se	ha	entronizado	como	la	primera	causa	de
mortalidad.	Este	fenómeno	está	íntimamente	relacionado	con	la	prevalencia	de
sus	factores	predisponentes,	que	se	han	denominado	factores	de	riesgo
cardiovascular,	entre	los	que	la	hipertensión	arterial	sigue	siendo	el	más
relevante,	muy	comúnmente	asociado	con	el	sobrepeso	y	la	obesidad,	la
dislipemia,	la	diabetes	tipo	2	y	el	síndrome	metabólico.
Aproximadamente	uno	de	cada	tres	ciudadanos	de	Latinoamérica	presenta	cifras
elevadas	de	presión	arterial,	lo	que	se	hace	mucho	más	patente	entre	los	mayores
de	65	años.	Esta	elevación	determina	un	aumento	del	riesgo	de	padecer
complicaciones	cardiovasculares,	cerebrovasculares	y	renales	que,	además	de
posicionarse	a	la	cabeza	de	las	causas	de	mortalidad,	suponen	las	más	notables
causas	de	incapacidad	laboral	de	esta	población	y	de	pérdida	de	años	de	vida.	Es,
en	suma,	un	problema	sanitario	actual	que	afecta	a	múltiples	estamentos
implicados	en	la	salud	de	la	población.
El	beneficio	potencial	del	tratamiento	antihipertensivo	no	reside,	en	sí	mismo,	en
el	descenso	de	las	cifras	de	presión	arterial,	sino	en	reducir	el	riesgo
cardiovascular,	y,	por	tanto,	en	la	capacidad	de	reducir	la	probabilidad	de
padecer	un	episodio	cardiovascular,	cerebrovascular	o	renal,	sea	o	no	mortal,	en
un	hipertenso	concreto	o	en	un	grupo	de	estos	pacientes	mediante	el	descenso	de
las	cifras	de	presión	arterial.	Para	conseguir	tal	descenso	disponemos	de	los
llamados	cambios	del	estilo	de	vida	y	de	múltiples	fármacos	antihipertensivos.
La	eficacia	de	tales	fármacos	depende	no	solo	de	sus	características	intrínsecas
(composición,	mecanismo	de	acción,	farmacocinética,	entre	otras),	sino	también
de	elementos	externos	a	ellos,	como	el	correcto	cumplimiento	(por	muy	bueno
que	sea	un	medicamento	deja	de	ser	eficaz	en	el	momento	en	que	no	se	toma),	su
correcta	indicación,	sus	interacciones	con	otros	medicamentos	o	con	los	cambios
del	estilo	de	vida	y,	por	supuesto,	de	su	accesibilidad	por	parte	de	la	población;
esto	para	la	región	de	Latinoamérica	es	un	elemento	clave.
Sabemos	que,	a	pesar	de	todo	el	magnífico	arsenal	terapéutico	teóricamente
disponible,	las	tasas	de	control	de	presión	son	muy	bajas	en	la	gran	mayoría	de
países	latinoamericanos,	lo	que	deriva	en	un	llamado	urgente	en	busca	de	una
solución	global.	A	esta	solución	deben	contribuir	una	mayor	y	mejor	educación
de	la	población,	un	mejor	estatus	económico	y	social,	una	mejor	accesibilidad	a
todos	los	recursos	del	sistema	sanitario,	una	mayor	atención	por	parte	de	los
políticos	gestores	de	tales	recursos	y	una	óptima	formación	de	los	profesionales
de	la	medicina.
Me	siento	particularmente	honrado	por	la	invitación	del	Dr.	Javier	Moreno,
presidente	del	Capítulo	de	Hipertensión	de	la	Sociedad	Colombiana	de
Cardiología,	para	escribir	el	prólogo	de	la	presente	edición	de	este	libro	editado
por	los	doctores	Javier	Moreno,	Fernán	Mendoza,	Dagnóvar	Aristizábal	y	José
Rozo.	Ellos,	junto	con	un	elenco	de	autores	de	distintos	países	de	Latinoamérica
incluyendo	Guatemala,	Colombia,	Ecuador,	Argentina	y	Costa	Rica,	así	como	de
España,	han	creado	este	documento	divulgativo	al	servicio	de	la	comunidad
médica	del	área.	No	debemos	olvidar	que	en	una	gran	mayoría	de	casos	las
decisiones	no	las	tomará	un	especialista	reconocido	y	“experto”,	sino	el	médico
de	atención	primaria,	el	especialista	en	Medicina	Interna	o	el	cardiólogo	clínico.
En	este	sentido,	los	autores	de	los	distintos	capítulos	han	intentado	huir	del
excesivo	academicismo	y	han	afrontado	el	reto	de	la	practicidad	no	exenta	de
rigor	científico.La	obra	está	compuesta	por	los	contenidos	necesarios	para	un	buen
conocimiento	del	proceso	hipertensivo,	de	su	fisiopatología	y	de	sus
complicaciones,	necesarios	para	la	correcta	toma	de	decisiones,	incluyendo	los
aspectos	epidemiológicos	generales	y	los	propios	de	la	hipertensión	arterial	en
Latinoamérica,	la	evaluación	clínica	del	paciente,	la	correcta	medida	de	la
presión	arterial,	la	estratificación	del	riesgo	cardiovascular,	el	abordaje	no
farmacológico	mediante	cambios	del	estilo	de	vida,	el	tratamiento	farmacológico
general	del	hipertenso	y	en	situaciones	especiales,	así	como	el	problema	del
cumplimiento	del	tratamiento	y	el	control	de	la	presión.	Todos	los	consejos	y
recomendaciones	se	han	basado	en	la	mejor	evidencia	científica	disponible
aderezada	por	la	experiencia	personal	y	sabiduría	de	todos	sus	autores.
Este	libro	constituye	un	texto	de	buena	práctica	clínica	en	forma	de	herramienta
útil	y	práctica	cuya	lectura,	junto	con	la	lógica	clínica,	debe	ayudar	a	resolver	las
dudas	del	médico	que	lo	consulta,	lo	que	contribuye	a	tomar	la	mejor	decisión
ante	un	problema	clínico	concreto.	Estoy	convencido	de	que	los	autores
conseguirán	su	objetivo	final,	que	no	es	otro	que	el	beneficio	del	sujeto	al	que	se
dirige	nuestra	actividad	diaria:	el	paciente	hipertenso.
ANTONIO	COCA
Catedrático	de	Medicina	Interna
Exdirector	de	la	Unidad	de	Hipertensión	y	Riesgo	Vascular,	Hospital	Clínic
Universidad	de	Barcelona
Barcelona,	España
Septiembre	de	2021
Agradecimientos
Los	editores	agradecen	a	la	Sociedad	Colombiana	de	Cardiología	y	Cirugía
Cardiovascular,	a	su	capítulo	de	hipertensión	arterial	y	a	Laboratorios	Servier	de
Colombia	por	su	apoyo	para	la	construcción	de	este	importante	libro.
Parte	I.
Conocimientos	básicos	en	hipertensión	arterial
1
Hipertensión	arterial:	aspectos	epidemiológicos
Efraín	Alonso	Gómez	López,	MD
La	hipertensión	es	uno	de	los	factores	de	riesgo	cardiovascular	más
significativos	en	su	impacto	sobre	la	enfermedad	cardiovascular	y	es	uno	de	los
factores	con	riesgo	atribuible	poblacional	más	importante	en	morbimortalidad	en
el	mundo.
En	un	análisis	del	estudio	sobre	carga	de	enfermedad	a	nivel	mundial	en	2017,	la
presión	arterial	sistólica	(PAS)	elevada	fue	el	principal	factor	de	riesgo	de
mortalidad	(10,4	millones	de	muertes)	y	de	años	de	vida	ajustados	por
discapacidad	(218	millones)	(1).	Globalmente,	el	31,1	%	de	la	población	adulta
tiene	hipertensión	arterial	(HTA;	1,39	billones	de	personas).
La	prevalencia	de	HTA	es	más	alta	en	los	países	de	bajos	y	medianos	ingresos
(31,5	%),	comparada	con	la	de	los	países	de	altos	ingresos	(28,5	%).
Aproximadamente,	el	75	%	de	la	población	mundial	con	HTA	(1,04	billones)
vive	en	los	países	de	bajos	y	medianos	ingresos.	La	conciencia,	el	tratamiento	y
el	control	de	la	HTA	son	mucho	más	bajos	en	los	países	de	bajos	y	medianos
ingresos	que	en	los	países	de	altos	ingresos	(2).
Cuando	se	observan	las	muertes	atribuibles	a	nivel	mundial	entre	mujeres	y
hombres	en	2019	para	los	principales	factores	de	riesgo	en	forma	jerárquica,	el
principal	riesgo	atribuible	para	mujeres	fue	la	PAS	alta	(5,25	millones	[intervalo
de	confianza	[IC]	95	%:	4,49-6,00]	de	muertes,	o	20,3	%	[17,5-22,9]	de	todas	las
muertes	femeninas	en	2019).	Para	los	hombres	esto	varió	ligeramente.	Para
2019,	el	principal	factor	de	riesgo	para	las	muertes	atribuibles	a	nivel	mundial	en
los	hombres	fue	el	tabaco	(fumado,	de	segunda	mano	y	masticación),	que
representó	6,56	millones	(IC	95	%:	6,02-7,10)	de	muertes	(21,4	%	[20,5-22,3]	de
todas	las	muertes	masculinas	en	2019),	seguido	por	la	PAS	alta,	que	representó
5,60	millones	(4,90-6,29)	de	las	muertes	(18,2	%	[16,2-20,1]	de	todas	las
muertes	masculinas	en	el	2019)	(3).
En	un	estudio	reciente	publicado	en	Lancet	(4)	se	usó	la	información	de	personas
en	edades	entre	40	y	79	años	que	participaron	en	123	encuestas	sobre	la
situación	de	salud	entre	1976	y	2017	en	12	países	de	altos	ingresos:	Alemania,
Australia,	Canadá,	Finlandia,	Irlanda,	Italia,	Japón,	Nueva	Zelanda,	Corea	del
Sur,	España,	Reino	Unido	y	Estados	Unidos.	Se	calculó	la	proporción	de
participantes	con	hipertensión,	PAS	>	140	mm	Hg	o	presión	arterial	diastólica
(PAD)	>	90	mm	Hg	o	en	tratamiento	para	HTA,	que	eran	conscientes	de	su
condición,	que	fueron	tratados	y	cuya	hipertensión	fue	controlada.
En	los	análisis	de	este	estudio	se	utilizaron	datos	de	526	336	participantes.
Canadá,	Corea	del	Sur,	Australia	y	Reino	Unido	tuvieron	la	prevalencia	más	baja
de	hipertensión,	y	Finlandia	la	más	alta.	En	la	década	de	1980	y	principios	de	la
década	de	1990,	las	tasas	de	tratamiento	eran	como	máximo	del	40	%	y	las	tasas
de	control	eran	inferiores	al	25	%	en	la	mayoría	de	los	países	y	grupos	de	edad	y
sexo.	Durante	el	período	evaluado,	la	conciencia	y	el	tratamiento	de	la
hipertensión	aumentaron	y	la	tasa	de	control	mejoró	en	los	12	países,	con	Corea
del	Sur	y	Alemania	experimentando	las	mayores	mejoras.	En	sus	encuestas	más
recientes,	Canadá,	Alemania,	Corea	del	Sur	y	Estados	Unidos	tuvieron	las	tasas
más	altas	de	conciencia,	tratamiento	y	control	de	la	HTA,	mientras	que
Finlandia,	Irlanda,	Japón	y	España	tuvieron	las	más	bajas.	Incluso	en	los	países
con	mejor	desempeño,	la	cobertura	de	tratamiento	fue	como	máximo	del	80	%	y
las	tasas	de	control	fueron	inferiores	al	70	%.	Por	tanto,	se	pudo	concluir	en	este
estudio	que	la	conciencia,	el	tratamiento	y	el	control	de	la	hipertensión	han
mejorado	sustancialmente	en	los	países	de	ingresos	altos	desde	las	décadas	de
1980	y	1990,	pero	las	tasas	de	control	se	han	estancado	en	la	última	década,	en
niveles	inferiores	a	los	de	los	programas	de	hipertensión	de	alta	calidad.	Hay	una
variación	sustancial	entre	los	países	en	las	tasas	de	conciencia,	tratamiento	y
control	de	la	hipertensión	(4).
La	prevalencia	mundial	de	enfermedad	cardíaca	hipertensiva	ha	aumentado
constantemente	en	las	últimas	3	décadas,	al	igual	que	la	cantidad	total	de
muertes,	años	de	vida	ajustados	por	discapacidad	(DALY),	años	vividos	con
discapacidad	(YLD)	y	años	de	vida	perdidos	debido	a	esta	enfermedad	(YLL)
(5).	En	2019,	la	enfermedad	cardíaca	hipertensiva	fue	la	causa	principal	de	1,16
millones	de	muertes	y	21,5	millones	de	DALY	anualmente,	con	una	prevalencia
mundial	de	18,6	millones	de	casos.	Adicionalmente,	la	HTA	ha	sido	el	factor	de
riesgo	modificable	número	uno	como	carga	de	enfermedad	cardiovascular	desde
1990	hasta	2019	(Figura	1)	(5).
En	2019,	en	la	proporción	de	muertes	cardiovasculares	por	causa	a	nivel	mundial
la	enfermedad	cardíaca	isquémica	representó	el	49,2	%	y	la	enfermedad	cardíaca
hipertensiva,	el	6,2	%,	sin	olvidar	el	papel	tan	importante	como	carga	atribuible
que	también	juega	la	HTA	en	la	enfermedad	cardíaca	isquémica	(Figura	2)	(5).
Tomadas	en	conjunto,	la	prevalencia	creciente	y	las	tasas	mundiales	de
enfermedad	cardíaca	hipertensiva	podrían	explicarse	por	el	crecimiento	de	la
población	y	la	edad	(5).	Se	espera	que	la	prevalencia	mundial	de	enfermedad
cardíaca	hipertensiva	y	sus	resultados	adversos	continúen	aumentando	debido	al
crecimiento	y	el	envejecimiento	de	la	población.	Las	tasas	estandarizadas	por
edad	de	resultados	adversos	debidas	a	enfermedad	cardíaca	hipertensiva	no	están
disminuyendo	y,	con	los	continuos	aumentos	globales	de	la	obesidad	y	la
diabetes,	es	probable	que	aumenten	los	parámetros	relacionados	con	la
hipertrofia	ventricular	izquierda	y	otros	asociados	con	enfermedad	cardíaca
hipertensiva	(5).	Por	tanto,	se	necesitan	esfuerzos	globales	y	regionales	para
lograr	reducir	la	presión	arterial	y	controlar	otros	factores	de	riesgo.
En	la	Figura	3	se	aprecia	la	cantidad	total	de	DALY,	muertes,	casos	prevalentes,
YLD	y	YLL	debido	a	enfermedad	cardíaca	hipertensiva	desde	1990	al	2019,	en
la	que	se	observa	claramente	un	incremento	en	estos	parámetros	evaluados	desde
1990	hasta	2019	(5).
HTA	EN	COLOMBIA
De	acuerdo	con	la	información	del	Fondo	Colombiano	de	Enfermedades	de	Alto
Costo,	Cuenta	de	Alto	Costo	(CAC)	(6),	la	incidencia	de	la	población	con	HTA
para	el	período	de	estudio	(2019)	fue	reportada	en496	155	casos	nuevos	de
HTA,	178	237	más	que	en	2018;	de	estos,	el	58,97	%	(n	=	292	590)	fueron
mujeres.	El	promedio	de	edad	en	los	casos	incidentes	de	HTA	fue	de	61,39	años
(desviación	estándar	[DE]	±	13,91).	La	incidencia	de	HTA	fue	de	9,90	casos
nuevos	por	cada	1000	habitantes	(6).
Figura	1.	Carga	de	enfermedad	cardiovascular	atribuible	a	factores	de
riesgo	modificables	(5).	Tomada	de:	Roth	GA	et	al.	J	Am	Coll	Cardiol.
2020;76(25):2982-3021.
Figura	2.	Proporción	de	muertes	cardiovasculares	por	causas	subyacentes
(5).	Tomada	de:	Roth	GA	et	al.	J	Am	Coll	Cardiol.	2020;76(25):2982-3021.
El	61,9	%	de	los	casos	nuevos	de	hipertensión	tenía	entre	50	y	75	años,	de	los
cuales	la	mayor	cantidad	de	personas	se	presentó	en	el	rango	de	edad	entre	los
60	y	los	64	años	(13,9	%;	n	=	44	249).	El	3,6	%	del	total	de	los	casos	incidentes
fueron	menores	de	35	años.	En	la	Figura	4	se	presenta	la	pirámide	de	la	edad	de
los	casos	incidentes	de	HTA	para	hombres	y	mujeres	(6)	y	en	la	Figura	5,	la
incidencia	ajustada	por	la	edad	de	la	HTA	en	ambos	sexos	de	2015	a	2019.
MORTALIDAD	DE	LA	POBLACIÓN	CON	HTA
Durante	el	período	de	estudio	(2019)	se	reportaron	81	306	personas	fallecidas
con	diagnóstico	de	HTA.	Del	total	de	los	pacientes	fallecidos	con	hipertensión,
el	54,06	%	(n	=	43	909)	fueron	mujeres.	La	tasa	de	mortalidad	para	HTA	se
calculó	en	162,27	casos	por	cada	100	000	habitantes	y	es	superior	en	las	mujeres
(173,11)	que	en	los	hombres	(150,86).	El	promedio	de	la	edad	en	los	casos
fallecidos	con	HTA	fue	de	78,82	años	(DE	±	12,19)	(6).
Figura	3.	Cantidad	total	de	DALY,	muertes,	casos	prevalentes,	YLD	y	YLL
debido	a	enfermedad	cardíaca	hipertensiva	(1990-2019)	(5).	Tomada	de:
Roth	GA	et	al.	J	Am	Coll	Cardiol.	2020;76(25):2982-3021.
Figura	4.	Pirámide	poblacional	de	los	casos	incidentes	de	hipertensión
arterial,	Colombia,	2019	(6).	Tomada	de:	Situación	de	la	enfermedad	renal
crónica,	la	hipertensión	arterial	y	la	diabetes	mellitus	en	Colombia	2019.
Bogotá:	Cuenta	de	Alto	Costo;	2020.
Figura	5.	Incidencia	de	la	hipertensión	arterial	según	el	sexo,	Colombia,
2015-2019	(6).	Tomada	de:	Situación	de	la	enfermedad	renal	crónica,	la
hipertensión	arterial	y	la	diabetes	mellitus	en	Colombia	2019.	Bogotá:
Cuenta	de	Alto	Costo;	2020.
PREVALENCIA	DE	HTA	EN	COLOMBIA
En	una	evaluación	sobre	la	situación	de	las	enfermedades	crónicas	no
transmisibles	en	Colombia	mediante	autoinforme	y	análisis	de	su	relación	con
factores	sociodemográficos,	económicos	y	educativos,	un	subanálisis	transversal
del	estudio	PURE	en	Colombia,	con	pacientes	reclutados	entre	2005	y	2009	en
11	departamentos	del	país	y	con	7485	sujetos	de	35	a	70	años	de	edad,	les	aplicó
los	cuestionarios	sobre	enfermedades	crónicas	no	transmisibles	autoinformadas,
así	como	variables	demográficas,	socioeconómicas	y	educativas.	En	este
análisis,	la	HTA	fue	la	afección	crónica	más	prevalente	reportada	con	una
prevalencia	de	22,2	%	(IC	95	%:	21,2	%-23,1	%),	seguida	de	diabetes,	con	una
prevalencia	de	5,7	%	(IC	95	%:	5,1	%-6,2	%)	(7).
Esta	prevalencia	de	HTA	coincide	con	el	metaanálisis	y	revisión	sistemática	de
Zurique-Sánchez	y	colaboradores	(8),	en	la	que	se	incluyeron	estudios
descriptivos,	de	corte	poblacional	y	transversal	que	permitían	determinar	la
prevalencia	de	hipertensión	en	población	≥	18	años	en	Colombia.	La	prevalencia
de	hipertensión	(52	570	individuos)	es	de	24	%	(IC	95	%:	19	%-29	%;	p	<
0,001),	ligeramente	más	prevalente	en	hombres	(29	%;	IC	95	%:	23	%-37	%;	p	<
0,001),	aumenta	proporcionalmente	con	la	edad	y	es	menos	prevalente	en	el	área
urbana	(21	%;	IC	95	%:	14	%-29	%;	p	<	0,001).	La	tendencia	cambia	en	la
relación	sexo-edad:	prevalece	más	en	hombres	a	edad	temprana	y	en	mujeres	a
partir	de	la	adultez	media.
En	este	análisis	se	concluyó	que	existe	una	tendencia	al	aumento	en	la
prevalencia	de	hipertensión	en	Colombia,	que	no	hay	mayores	diferencias	entre
sexos	y	que	existe	variabilidad	de	prevalencia	en	relación	con	la	edad,	edad-sexo
y	área	geográfica	de	residencia;	esto	se	explica	por	el	comportamiento
fisiológico	cambiante	y	el	nivel	socioeconómico	de	la	muestra	poblacional
incluida	(8).
En	un	estudio	transversal	se	agruparon	datos	poblacionales	a	nivel	individual	de
44	países	de	bajos	y	medianos	ingresos	para	conocer	el	estado	o	la	situación	de
la	HTA	en	esos	países.	Entre	aquellos	individuos	con	HTA	se	calcularon	la
proporción	de	individuos	a	los	que	alguna	vez	se	les	había	medido	la	presión
arterial,	habían	sido	diagnosticados	con	hipertensión,	habían	sido	tratados	por
hipertensión	y	habían	logrado	el	control	de	su	hipertensión.	Desagregamos	la
cascada	de	atención	de	la	hipertensión	por	edad,	sexo,	educación,	quintil	de
riqueza	del	hogar,	índice	de	masa	corporal	(IMC),	estado	de	tabaquismo,	país	y
región.	El	conjunto	de	datos	de	este	estudio	incluyó	1	100	507	participantes,	de
los	cuales	192	441	(17,5	%)	tenían	hipertensión.	Entre	aquellos	con	hipertensión,
al	73,6	%	de	los	participantes	(IC	95	%:	72,9-74,3)	alguna	vez	se	le	había
medido	la	presión	arterial,	el	39,2	%	de	los	participantes	(IC	95	%:	38,2-40,3)
había	sido	diagnosticado	con	hipertensión,	el	29,9	%	de	los	participantes	(IC	95
%:	28,6-31,3)	recibió	tratamiento	y	el	10,3	%	de	los	participantes	(IC	95	%:	9,6-
11,0)	logró	el	control	de	su	hipertensión	(9).
En	general,	los	países	de	América	Latina	y	el	Caribe	lograron	el	mejor
desempeño	en	relación	con	su	desempeño	previsto	basado	en	el	producto	interno
bruto	(PIB)	per	cápita,	mientras	que	los	países	de	África	Subsahariana	tuvieron
el	peor	desempeño.	Bangladesh,	Brasil,	Costa	Rica,	Ecuador,	Kirguistán	y	Perú
tuvieron	un	desempeño	significativamente	mejor	en	todos	los	pasos	de	la
cascada	de	atención	de	lo	previsto	según	el	PIB	per	cápita.	Ser	mujer,	mayor,
más	educada,	con	mejores	ingresos	y	no	ser	fumadora	actual	se	asociaron
positivamente	con	el	logro	de	cada	uno	de	los	4	pasos	de	la	cascada	de	cuidados
(9).
Existe	una	importante	variación	en	el	conocimiento,	el	tratamiento	y	el	control
de	la	hipertensión;	estas	variaciones	en	las	brechas	de	atención	podrían
contribuir	a	las	diferencias	en	el	riesgo,	la	carga	y	el	patrón	de	los	eventos
cardiovasculares.
Martin	O’	Donnell,	y	colaboradores	(10)	evaluaron	en	este	estudio	si	las
variaciones	en	el	conocimiento,	la	detección	y	el	tratamiento	de	la	hipertensión
contribuían	a	las	variaciones	entre	países	a	diferentes	niveles	económicos	en	la
magnitud	del	riesgo,	la	carga	y	el	patrón	de	accidente	cerebrovascular	y	sus
subtipos,	accidente	cerebrovascular	isquémico	y	hemorrágico.	Esta	información
fue	tomada	del	estudio	INTERSTROKE,	que	fue	un	estudio	estandarizado	de
casos	y	controles	en	32	países.	Los	casos	fueron	pacientes	con	primer	accidente
cerebrovascular	agudo	(n	=	13	462)	que	fueron	emparejados	por	edad,	sexo	y
localización	con	los	controles	(n	=	13	483).	Se	evaluaron	las	asociaciones	de
conocimiento,	conciencia	y	tratamiento	de	la	hipertensión	con	el	riesgo	de
evento	cerebrovascular	y	sus	subtipos,	y	si	este	variaba	según	el	PIB	del	país.	Se
estimó	el	riesgo	atribuible	poblacional	asociado	con	tener	o	no	la	HTA	tratada	o
no	tratada	(10).
En	este	estudio,	la	hipertensión	no	tratada	se	asoció	con	un	riesgo	más	alto	para
el	accidente	cerebrovascular	(Odds	ratio	[OR]:	5,25;	4,53-6,10)	que	la
hipertensión	tratada	(OR:	2,60;	2,32-2,91)	y	con	una	edad	más	temprana	del
primer	accidente	cerebrovascular	(61,4	frente	a	65,4	años;	p	<	0,01).	La
hipertensión	no	tratada	se	asoció	con	un	mayor	riesgo	de	hemorragia
intracerebral	(OR:	6,95;	5,61-8,60)	que	el	accidente	cerebrovascular	isquémico
(OR:	4,76;	3,99-5,68).	El	riesgo	atribuible	poblacional	asociado	con	la
hipertensión	no	tratada	fue	mayor	en	las	regiones	de	más	bajos	ingresos.	La	no
medición	de	la	presión	arterial	a	lo	largo	de	la	vida	se	asoció	con	el	accidente
cerebrovascular	(OR:	1,80;	1,32-2,46).	En	el	análisis	de	este	estudio	se	concluyó
que	las	deficiencias	en	el	conocimiento,	la	detección	y	el	tratamiento	de	la
hipertensión	contribuyen	a	un	mayor	riesgo	de	accidente	cerebrovascular,	una
edad	de	apariciónmás	temprana	del	mismo	y	una	mayor	proporción	de
hemorragia	intracerebral,	en	especial	en	los	países	de	más	bajos	ingresos	(10).
CONCLUSIÓN
La	hipertensión	es	una	de	las	causas	prevenibles	más	importantes	de
morbimortalidad	prematura.	Afecta	a	más	de	150	millones	de	personas	en	toda
Europa	y	más	de	1000	millones	a	nivel	mundial,	con	una	prevalencia	entre	el	30
%	y	el	45	%	en	adultos,	aumenta	con	la	edad	a	más	del	60	%	en	personas
mayores	de	60	años,	y	representa	10	millones	de	muertes	en	todo	el	mundo	por
año.	En	Colombia	se	estima	la	prevalencia	de	HTA	en	alrededor	del	24	%.	A
pesar	de	la	amplia	evidencia	de	la	efectividad	de	los	tratamientos
antihipertensivos	para	reducir	el	riesgo	de	enfermedad	cardiovascular	y
mortalidad,	la	detección,	el	tratamiento	y	el	control	de	la	presión	arterial	en	todo
el	mundo	se	mantiene	subóptimo.
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2
Contexto	genético	de	la	hipertensión	arterial
Oliver	K.	Clay,	MD
Juan	G.	McEwen,	MD
INTRODUCCIÓN
La	hipertensión	arterial	(HTA)	aumenta,	de	manera	sustancial,	el	riesgo	de	una
insuficiencia	cardíaca	o	de	un	accidente	cerebrovascular	I.	A	pesar	de	estos
indicios	tan	claros,	que	han	ayudado	enormemente	a	entender	las	etiologías	de
las	enfermedades	cardiovasculares	(1),	la	genética	de	la	hipertensión	sigue
siendo	un	misterio,	incluso	después	de	varias	décadas	de	investigación
empleando	los	métodos	más	avanzados	de	la	estadística	genética	con	grandes
estudios	o	metaestudios	de	asociación.
En	este	contexto	se	presenta	una	ambigüedad	fundamental	a	aclarar:	¿en	qué
consiste	la	genética	de	la	hipertensión	y	cuáles	son	los	genes	de	la	hipertensión?
Es	evidente	que	la	génesis	de	cada	síntoma,	enfermedad	o	síndrome	que	afecta	el
cuerpo	humano	tiene	que	involucrar,	tarde	o	temprano,	procesos	genéticos,
moleculares	y	celulares.	Por	ende,	los	procesos	genéticos	que	son	necesarios
para	el	desarrollo	de	la	HTA	incluirán	procesos	generales	(es	decir,	que
contribuyen	a	una	gama	amplia	de	etiologías	de	diversas	enfermedades),	así
como	otros	procesos	mucho	más	específicos,	relacionados	estrechamente	con	los
mecanismos	fisiológicos	de	la	hipertensión.
El	descubrimiento	y	la	caracterización	molecular	de	genes,	anteriormente
desconocidos,	que	pueden	contribuir	con	el	desarrollo	de	la	HTA	de	manera
sustancial	puede	hacerse	de	dos	maneras.
En	la	primera,	no	se	necesitan	estudios	poblacionales	de	la	variabilidad	funcional
de	un	gen,	lo	que	se	emplea	es	la	detección	de	genes	que	cuando	dejan	de
funcionar	causan	HTA.	En	este	sentido	se	han	encontrado	varios	síndromes
hipertensivos	que	afectan	genes	en	dos	vías	principales:	el	manejo	de	sodio	en	el
riñón	y	el	metabolismo	de	hormonas	esteroideas	incluida	la	actividad	del
receptor	de	mineralocorticoides.	Igualmente,	se	pueden	inactivar	(por	medio	de
knockout)	los	genes	candidatos	en	modelos	animales,	usualmente	en	ratones	o
ratas,	y	generar	una	hipertensión	grave.	El	gen	que	codifica	Emilin-1	(2)	ilustra
este	principio	de	manera	clara;	en	el	caso	de	este	gen	se	puede	incluso	revertir	el
efecto	del	knockout	al	suministrar	la	proteína	que	fue	afectada	y	de	este	modo
rescatar	los	ratones	de	su	estado	hipertensivo.	Entonces,	este	gen
indudablemente	es	un	gen	de	hipertensión,	dando	información	importante	sobre
la	genética	de	hipertensión,	que	se	ha	podido	confirmar	de	manera	rigurosa	y
reproducible,	usando	métodos	de	la	genética	molecular.	Sin	embargo,	la
presencia	o	ausencia	en	este	gen	de	una	variación	genética	natural,	que	podría
existir	y	afectar	el	funcionamiento	de	tal	gen	en	una	población	humana	o	en	un
paciente,	es	otro	asunto.
La	segunda	manera	de	descubrir	un	gen	de	hipertensión	puede	hacerse	solamente
cuando	el	gen	presenta	una	o	más	variaciones	naturales	en	humanos,	las	que
pueden	afectar	su	función.	Entonces,	un	algoritmo	explorador	(discovery
algorithm)	podría	identificar	o	reconocer	solamente	una	pequeña	fracción	de	los
genes	de	hipertensión.	Sin	embargo,	esta	fracción	puede	tener	relevancia	directa
en	la	clínica.	De	hecho,	salvo	en	un	posible	contexto	futuro	de	consecuencias
adversas	de	una	terapia	génica,	una	variante	de	un	gen	de	hipertensión	en	un
paciente	hipertenso	podría	tener	un	rol	causal	importante	que	afecta	su
hipertensión	solamente	si	la	variante	es	natural	(4).
Si	esta	variante	se	originó	por	una	mutación	de	novo,	se	encontrará	en	este
individuo	o	en	su	familia;	también	podría	representar	un	polimorfismo	natural,
presente	en	el	gen,	que	existe	ya	desde	hace	mucho	tiempo	en	la	población.	En
este	último	caso,	uno	distingue	entre	polimorfismos	raros	y	polimorfismos
frecuentes	o	comunes	de	la	población	dada.
Este	capítulo	se	dedica	a	la	variación	genética	natural	que	se	ha	observado,	hasta
la	fecha,	en	las	poblaciones	del	mundo,	y	al	modo	en	que	esta	variación	podría
tener	efectos	causales	sobre	los	procesos	etiológicos	que	llevan	a	la	HTA	en	los
pacientes.
LA	BÚSQUEDA	DE	ASOCIACIONES	ENTRE	HTA
Y	VARIACIÓN	GENÉTICA	NATURAL
Relaciones	que	se	observan,	de	forma	reproducible,	entre	fenotipos	y	partes	de	la
información	genética	de	los	individuos	pueden	llevar	a	la	identificación	del
papel	causal	de	estas	variaciones	en	sus	genomas.
Antes	de	que	se	pudieran	secuenciar	genomas	humanos	completos,	la	estrategia
tradicional	que	se	empleaba	para	buscar	las	relaciones	entre	los	fenotipos	y
genotipos	de	hipertensos	era	realizar	análisis	genéticos	de	las	familias	del
afectado,	con	árboles	genealógicos	y	datos	obtenidos	de	sus	familiares.	La
motivación	para	tales	análisis	era	la	necesidad	de	estudiar	casos	específicos	de	la
enfermedad.	Análisis	de	este	tipo	fueron	de	gran	utilidad	para	entender	la
patogénesis	de	la	enfermedad	y	ayudar	a	las	familias	afectadas	con	consejería
genética;	adicionalmente,	se	benefició	la	investigación	básica	al	integrar	los
resultadosadquiridos	de	los	diversos	estudios	familiares.	Sin	embargo,	en	el	caso
de	la	HTA,	se	notó	una	ausencia	de	convergencia	de	las	variantes	encontradas
empleando	esta	metodología.	En	la	primera	década	de	este	siglo	fue	claro	que
todavía	no	se	había	encontrado	ninguna	variante	clave	presente	en	la	mayoría	de
las	familias	analizadas	(1).
Por	el	contrario,	la	estrategia	de	estudios	poblacionales	de	asociación	pareció	ser
más	prometedora;	en	esta	se	escogió	una	cohorte	grande,	tomada	al	azar	de	la
población	de	interés.	Mientras	que	los	primeros	tamizajes	(screenings)	a	lo	largo
de	los	cromosomas	se	hicieron	usando	métodos	de	baja	resolución	(p.	ej.	análisis
de	ligamiento	genético),	la	secuenciación	de	los	primeros	genomas	humanos	en
2001	junto	con	tecnologías	modernas	para	genotipificar	posiciones	individuales
del	genoma	(polimorfismos	de	nucleótido	único	[SNP])	por	chips	o
secuenciación	permitieron	el	desarrollo	de	estrategias	eficaces	(high	throughput)
y	de	alta	resolución	(genome-wide	association	studies	[GWAS]).	Una	parte
sustancial	de	las	mutaciones	humanas	que	existen	es	estructural	(p.	ej.	deleciones
o	inserciones	de	largas	regiones	del	genoma)	(5).	Sin	embargo,	el	interés
principal	ha	sido	la	búsqueda	de	mutaciones	puntuales	o	cambios	en	el	tamaño
de	uno	o	pocos	nucleótidos	(SNP).	Métodos	y	pipelines	fueron	desarrollados
para	obtener	(p.	ej.	SNP	genotyping,	SNP	chips),	analizar	e	interpretar	tales	SNP
en	grandes	cantidades	y	de	forma	escalable	e	incremental.
En	este	punto	se	deben	aclarar	algunos	conceptos.	Cuando	un	gen	o	uno	de	sus
nucleótidosII	o	SNP	posee	solamente	dos	variantes	naturales	(p.	ej.	A	y	G)	se
llama	la	frecuencia	más	común,	frecuencia	alélica	mayor,	y	la	frecuencia	del	otro
alelo	o	variante,	frecuencia	alélica	menor	(o	MAF).	Se	elige	un	umbral	para	la
frecuencia	alélica	menor	del	polimorfismo	en	la	población,	normalmente	1	%	o	5
%;	si	ella	se	encuentra	por	encima	del	umbral	(p.	ej.	MAF	>	5	%),	el
polimorfismo	es	común;	si	no,	es	raro.
El	paisaje	de	las	mutaciones	de	los	SNP	que	se	identificaron	como	asociados	con
la	presión	arterial	y	la	HTA	fue,	al	menos	en	grupos	de	tamaño	modesto,
caracterizado	(como	en	muchas	enfermedades	comunes)	(3)	por	tener	pocas
variantes	raras	y	de	gran	impacto,	que	representaron	tipos	de	hipertensión
monogénicos	(causados	por	alteraciones	en	un	solo	gen),	y	muchas	más
variantes	comunes	y	de	efecto	modesto	o	bajo.	Estas	últimas	variantes	se
relacionaron	aparentemente	con	tipos	de	hipertensión	poligénicos,	pero	su
reproducibilidad	o	replicabilidad	fue	baja,	incluso	en	estudios	y	en	poblaciones
aparentemente	muy	similares,	aun	cuando	la	asociación,	inferida	usando
métodos	establecidos,	fue	altamente	significativa.
Las	variantes	raras	incluyeron	variantes	responsables	de	enfermedades
caracterizadas	por	tener	un	componente	de	hipertensión,	como	el	síndrome	de
Liddle,	el	síndrome	de	Gordon	o	el	hiperaldosteronismo	tratable	con
glucocorticoides	(3).	De	hecho,	tales	formas	monogénicas	de	hipertensión
representan	solo	1	%	de	los	casos;	casi	siempre	involucran	un	aumento	de
transporte	de	sodio	en	la	nefrona	distal	del	riñón,	lo	que	lleva	a	un	aumento	del
volumen	de	plasma	y	de	la	presión	arterial	(3).
En	las	próximas	secciones	se	explica	en	detalle	un	problema	actual,	de	interés
biomédico	y	aún	no	enteramente	resuelto:	la	relación	entre	las	variaciones
genéticas	comunes	y	la	hipertensión	esencial.	Las	variables	que	han	sido
seleccionadas	en	los	grandes	estudios	de	las	últimas	2	décadas	fueron	variables
categóricas	o	continuas	que	representan	fenotipos	de	hipertensión	y	variables	de
genotipo	en	una	escala	molecular;	es	decir,	de	los	SNP.
VARIABLES	FENOTÍPICAS
Para	entender	la	relación	entre	HTA	y	factores	genéticos	en	estudios
poblacionales,	se	han	investigado,	como	fenotipo	básico,	principalmente	una
variable	categórica	para	la	hipertensión	o	variables	continuas	para	la	presión
arterial.	La	variable	categórica	es	la	presencia	o	ausencia	de	hipertensión,	según
criterios	o	pautas	(guidelines)	dados,	como	las	pautas	europeas	(6)	o
norteamericanas.	La	presión	arterial	sistólica	(PAS)	y	diastólica	(PAD)	fueron	en
general	medidas	en	el	consultorio	(office	blood	pressure)	usando	un	protocolo
estándar.	Además,	para	los	análisis	estadísticos	ulteriores	se	incluyeron	a	veces
otras	variables	de	presión	derivadas,	como	presión	del	pulso	(PP	=	PAS	-	PAD)	o
presión	arterial	media	(PAM	=	PAD	+	PP/3).
Las	diferencias	entre	las	convenciones	adoptadas	(por	ejemplo,	entre	protocolos
y	métodos	usados	para	medir	la	presión,	o	entre	las	definiciones	de	la
hipertensión	que	se	sugieren	actualmente	en	Europa	frente	a	las	de	Estados
Unidos)	son	capaces	de	afectar	levemente	la	significancia	de	una	asociación
genotipo-fenotipo,	y	así	a	los	resultados	que	se	publican	en	seguida.	Se	observan
diferencias	más	notables	al	elegir	protocolos	o	condiciones	especiales	para	la
medición	de	la	presión	(p.	ej.	antes	o	después	de	un	régimen	de	ejercicio	o
durante	cambios	posturales	incluso	tilting).	Una	elección	que	puede	también
afectar	los	resultados	es	la	de	analizar	solamente	los	individuos	que
corresponden	a	las	partes	más	extremas	en	el	histograma	de	valores	de	presión
observados,	y	de	no	incluir	a	los	individuos	con	valores	promedio	(7-9).
Igualmente,	el	promedio	calculado	después	de	una	medición	ambulatoria	de	la
presión	durante	24	horas	puede	dar	valores	de	presión	arterial	diferentes	a	los
observados	durante	una	medición	breve	en	el	consultorio;	sin	embargo,	no	se
nota	siempre	una	mejoría	clara	y	consistente	de	asociaciones	genéticas	obtenidas
usando	la	medición	durante	24	horas,	a	pesar	de	la	información	más	completa.
Esto	podría	explicarse	por	defectos	genéticos	inherentemente	débiles	o	ausentes,
o	puede	implicar	que	en	este	contexto	genético	aún	no	se	ha	encontrado	una
manera	ideal	para	ponderar	la	media	o	extraer	un	solo	valor	representativo	de	la
presión	sistólica	o	diastólica	durante	el	día	y	la	noche.
Una	perspectiva	diferente,	y	hasta	novedosa,	se	abre	cuando	se	trata	de
considerar	y	entender	las	causas,	potencialmente	muy	diversas	y	heterogéneas,
que	podrían	explicar	las	diferentes	formas	de	hipertensión	que	pueden	estar
presentes	en	una	cohorte.	Las	causas	o	fuentes	diferentes	de	la	hipertensión
pueden	incluir,	entre	otras	(1),	anormalidades	renales	que	conducen	a	la
retención	de	sodio	e	incremento	en	el	volumen	(2),	una	resistencia	total
periférica	elevada	o	(4)	un	exceso	de	activación	neurohumoral.
Desde	el	punto	de	vista	de	tal	disección	del	rasgo	hipertenso	en	sus	potenciales
componentes	causales,	o	fenotipos	intermedios	(10,	11),	no	es	un	único	efecto
genético	que	se	espera,	sino	una	superposición	de	efectos	genéticos	que	pueden
actuar	en	los	diferentes	grupos	de	maneras	diferentes.	En	otras	palabras,	si	uno
considera	solamente	una	de	estas	causas	(p.	ej.	categoría	1	en	la	lista	que	se
acaba	de	mencionar),	puede	ser	que	los	individuos	que	son	hipertensos	debido	a
otras	causas	(p.	ej.	categorías	2	y	3)	no	contribuirían	a	la	señal	de	asociación	que
corresponde	a	la	categoría	1.	Desde	este	punto	de	vista,	y	en	el	caso	de	un
tamizaje	de	variaciones	en	un	gen	que	es	relevante	solo	en	la	etiología	de	los
hipertensos	de	categoría	1,	los	individuos	con	hipertensión	debida	a	causas	de	las
categorías	2	y	3	no	serán	ni	casos	ni	controles.	Entonces,	la	agrupación	de	las
tres	categorías	en	un	solo	fenotipo,	basada	solamente	en	la	propiedad	compartida
de	presión	arterial	elevada,	podría	confundir	los	análisis	a	hacer	en	seguida.
Se	mencionan	como	ejemplos	concretos	2	genes	que	han	sido	extensamente
caracterizados	y	que	tienen,	además,	variación	genética	natural	en	sitios	del	gen
que	pueden	afectar	su	función	(12).	En	la	categoría	1	(procesos	relacionados	con
el	riñón)	se	eligió	el	gen	AGT	de	angiotensinógeno	(Figura	1),	que	regula
procesos	en	el	riñón	y	provoca	la	retención	de	sal	y	la	vasoconstricción
sistémica.	En	la	categoría	2	(procesos	relacionados	directamente	con	la
vasculatura)	se	escogió	el	gen	ADBR2,	cuyo	producto	es	el	receptor	β2
adrenérgico,	proteína	que	dilatalos	vasos	sanguíneos;	existen	variantes	del	gen
que	afectan	su	presencia	en	la	superficie	de	la	vasculatura	y,	por	ende,	la
vasodilatación.	Existen	poblacionales	regionales,	por	ejemplo	en	Galicia	(Gales)
(7)	y	en	Colombia	(12),	donde	se	ha	podido	verificar,	aunque	con	muestras	de
tamaño	modesto,	que	la	hipertensión	se	asoció	con	variaciones	naturales	en	estos
genes.
Una	última	observación:	los	grupos	de	investigación	que	trabajan	en	los
diferentes	campos	de	la	hipertensión	tienen	preferencia	por	ciertas	variables,	que
les	permiten	tener	una	mejor	visualización	y	entendimiento	de	la	presión	arterial
como	resultado	de	la	mezcla	de	varios	componentes	que	se	pueden	medir	de
manera	independiente.	Por	ejemplo,	en	la	perspectiva	hemodinámica	se
considera	la	PAM	como	producto	de	3	factores	o	variables	específicos,	según	la
ecuación	(13):
PAM	=	GC	×	RSV	=	(VL	×	FC)	×	RSV
FC:	frecuencia	cardíaca;	GC:	gasto	cardíaco	(cardiac	output)III	;	RSV:
resistencia	sistémica	vascular;	VL:	volumen	latido	(stroke	volume).
Entonces,	algunas	variantes	genéticas	que	se	asocian	con	la	hipertensión	o	con
presiones	arteriales	elevadas	deberían,	en	principio,	asociarse	incluso	con	una	o
más	de	estas	variables,	componentes	más	específicos	que	contribuyen	a	la
presión.	De	hecho,	en	un	estudio	de	una	población	colombiana	(12)	se	notó	una
concordancia	en	este	sentido,	en	el	caso	del	gen	ADBR2	que	corresponde	a
procesos	vasculares	(grupo	2	de	arriba).	En	este	estudio,	variantes	que	se
asociaron	con	la	hipertensión	o	valores	de	presión	arterial	tenían	asociaciones
también	con	índices	del	GC	y	del	VL	medidos	y	calculados	de	manera
independiente.	En	general,	se	puede	imaginar	que	en	el	futuro	se	podrán
identificar	y	medir	variables	específicas	que	corresponderán	a	uno	de	los	grupos
causales	mencionados	arriba,	esto	ayudará	a	diagnosticar	la	etiología	responsable
de	la	hipertensión	en	cada	grupo	de	pacientes,	así	como	los	orígenes	genéticos	de
esta	forma	de	hipertensión.
Figura	1.	Gráfico	esquemático	del	gen	AGT	(angiotensinógeno),	de	su
producto	angiotensina	(parte	superior	derecha)	y	dos	variaciones	naturales
o	SNP	extensamente	caracterizadas	en	este	gen	(parte	inferior	izquierda),	y
de	efectos	posibles	sobre	la	presión	arterial	o	HTA	de	estas	variaciones	o	de
haplotipos	que	ellas	representan	(parte	superior	izquierda).	Debido	al	gran
interés	que	le	ha	prestado	a	la	investigación	de	este	gen	en	la	genética	y
farmacogenética	de	la	HTA,	y	debido	al	soporte	que	ha	recibido	a	través	de
estudios	de	asociación	de	gran	tamaño	(GWAS),	el	gen	AGT	sirve	como
ejemplo	clave	de	un	gen	de	hipertensiónconfirmado	que	exhibe	variabilidad
natural	con	efectos	pertinentes.	Sin	embargo,	la	literatura	muestra	que	estos
efectos,	aunque	presentes,	pueden	ser	pequeños.	Fuentes:	frecuencias
alélicas:	www.internationalgenome.org;	mapa	mundial:	R	tmap;	estructura
del	gen:	UCSC	Genome	Browser;	modelos	PDB/RSC:	2WXW,	5M3X;
esfigmógrafo	histórico:	A	catalogue	of	surgical	instruments,	1873,	Arnold
and	Sons,	London.
LOS	ANÁLISIS	DE	SNP	COMUNES
Al	leer	los	artículos	que	describen	estudios	y	metaestudios	GWAS	de	gran	escala
sobre	asociaciones	entre	la	variación	genética	natural	común	e	hipertensión	o
presión	arterial	que	han	sido	publicados	en	la	última	década,	investigando
cohortes	o	muestras	grandes,	se	nota	un	alto	nivel	de	consistencia	en	los	métodos
de	pipeline	usados	para	analizar	la	gran	cantidad	de	SNP	genotipificados
(imputation	panels).
Históricamente,	se	puede	identificar	como	el	primer	estudio	grande	de	este	tipo
el	realizado	en	2007	por	la	Wellcome	Trust	Case	Control	Consortium	(WTCCC)
(9).	Fue	diseñado	para	buscar	asociaciones	genéticas	en	7	enfermedades	o
fenotipos:	trastorno	bipolar,	arteriopatía	coronaria,	enfermedad	de	Crohn,	artritis
reumatoide,	diabetes	tipo	1	y	tipo	2,	y	HTA.	Cada	fenotipo	fue	conformado	por
2000	casos,	más	3000	controles	(n	=	5000).	Resultó	una	gran	sorpresa:	mientras
que	se	reportaron	asociaciones	para	6	de	los	7	fenotipos	(incluso	la	asociación
que	sigue	siendo	la	más	robusta	hasta	la	fecha	para	enfermedades
cardiovasculares,	con	el	locus	9p21.3),	no	se	pudo	encontrar	ningún	SNP	del
genoma	humano	asociado	con	hipertensión.
El	umbral	que	se	había	escogido	para	reportar	significancia	(genome-wide
significance	threshold)	fue	similar	a	los	umbrales	que	se	usan	actualmente.	Los
umbrales	actuales	se	estiman	teniendo	en	cuenta	el	grado	de	independencia	entre
los	SNP	a	lo	largo	del	genoma	humano	(una	estimación	relativamente	cruda	de	1
millón	de	SNP),	y	se	usa	el	nivel	de	significancia	estándar	de	0,05,	o	un	nivel
más	estricto	de	0,005,	que	se	propuso	recientemente,	que	se	corrige	en	seguida	a
través	de	una	división	por	la	cantidad	de	ensayos	múltiples	independientes.
La	mejor	asociación	candidata	del	estudio	WTCCC	para	la	HTA,	pero	por
debajo	del	umbral	de	significancia,	fue	la	de	un	SNP	cercano	a	los	genes
CHRM3,	RYR2	y	ZP4	(9):	el	primero	de	estos	genes	tiene	interés	debido	a	que
pertenece	a	la	familia	de	receptores	muscarínicos	de	la	acetilcolina,	aunque	en	el
contexto	cardiovascular	el	miembro	dominante	de	esta	familia	podría	ser	el	del
gen	CHRM2.	Tales	resultados	limítrofes,	y	otros	datos	WTCCC	subumbrales
analizados	en	seguida	por	Ehret	y	colaboradores	(14),	sugieren	la	utilidad	de
realizar	ensayos	con	muestras	más	grandes.	Adicionalmente,	se	hicieron	estudios
y	metaestudios	sucesivos	que	continuaron	la	búsqueda	de	asociaciones	con	la
presión	arterial	(como	variable	cuantitativa)	o	con	la	hipertensión	(variable
dicotómica)	con	tamaños	de	muestra	progresivamente	más	grandes;	como
ejemplo	se	presentan	algunos	estudios	y	metaestudios	clave	que	fueron
publicados	en	los	años	2011,	2016	(4),	2017	(15)	y	2018	(16).
Se	ha	estimado	que	la	heredabilidad	de	la	hipertensión	es	alrededor	de	un	30	%
(3)	y	por	muchos	años	se	tuvo	una	esperanza:	que	se	podría	presentar	a	la
comunidad	científica	una	lista	de	genes,	pequeña	pero	estable	(benchmark
genes),	asociados	de	manera	robusta	con	la	HTA	o	la	presión	arterial	(es	decir,	en
los	que	posteriormente	se	puede	observar	la	misma	asociación	significativa	en
numerosas	muestras	independientes).	Hasta	la	fecha,	esto	no	ha	sido	posible.
Es	pertinente	señalar	que	desde	hace	15	años	se	había	considerado	que	era	poco
probable	que	cualquier	gen	por	sí	solo	pudiera	tener	una	asociación	de	amplio
alcance	y	poseer	un	efecto	mayor	sobre	estos	rasgos	(3).	Sin	embargo,	se	pensó
que	un	conjunto	de	genes,	cada	uno	de	ellos	con	un	efecto	pequeño,	podría
sumarse	de	manera	estable	para	llegar	a	algo	como	un	puntaje	poligénico
confiable	y	producir	un	efecto	considerable.
Esta	corriente	de	ideas	corresponde	al	concepto	de	la	puntuación	de	riesgo
poligénico	(aggregate)	(GRS;	por	ejemplo,	de	desarrollar	la	HTA	en	un	futuro
próximo).	Durante	varios	años	no	pareció	que	tal	puntaje	pudiera	tener	mucha
utilidad	práctica	inmediata,	como	ilustra	un	ejercicio	de	contabilidad	de	2011
(3):	con	un	GRS	que	se	había	diseñado,	el	mayor	efecto	a	esperar	para	pacientes
hipertensos,	calculado	como	contraste	entre	los	dos	quintiles	extremos,	habría
sido	solo	de	4,6	mm	Hg	de	PAS	y	3,0	mm	Hg	de	PAD;	es	decir,	a	no	más	del
efecto	promedio	de	un	solo	agente	antihipertensivo.	Hace	poco,	usando
resultados	de	901	genes	que	mostraron	asociaciones	en	una	muestra	compuesta
de	más	de	un	millón	de	personas	(16),	se	han	logrado	efectos	de	tamaño	récord;
por	ejemplo,	usando	la	métrica	ya	mencionada	se	alcanzaron	efectos	de	10,3	mm
Hg	de	PAS	(intervalo	de	confianza	[IC]:	9,96-10,60	mm	Hg)	y	un	aumento	del
riesgo	de	hipertensión	de	2,59	(IC:	2,53-2,65);	además,	tales	efectos	fueron
similares	en	2	muestras	independientes	(UK	Biobank	y	el	cohorte	Airwave),	y	se
observó,	por	ejemplo,	un	aumento	del	riesgo	de	un	evento	cardiovascular	de	1,45
(1,37	para	riesgo	de	un	accidente	cerebrovascular	y	1,44	para	riesgo	de	un
infarto	del	miocardio).
Para	la	investigación	básica	que	estudia	el	componente	genético	de	la	HTA,	sería
una	ayuda	considerable	tener	una	lista	de	pocos	genes	clave	y	caracterizados	con
una	asociación	modesta	pero	establea	esta	condición.	Es	importante	mencionar
la	utilidad	en	este	sentido	para	la	investigación	en	genética	de	enfermedades
cardiovasculares	al	poder	tener	el	locus	9p21.3	como	punto	de	referencia
constante	(benchmark)	(3,	9).
De	todos	modos,	es	supremamente	importante	subrayar	que	el	descubrimiento	de
genes	asociados	con	la	hipertensión,	en	algunas	cohortes	grandes,	indica	una
probabilidad	elevada	de	poder	fomentar	investigaciones	básicas	exitosas	que
involucren	estos	genes.	Estas	tienen	como	meta	poder	descubrir,	caracterizar	y
entender	las	redes	génicas	(pathways)	que	son	responsables	de	la	HTA.	Si	se
entiende	este	interés	básico	y	la	esperanza	real	de	que	tales	investigaciones
pueden	conducir	a	nuevas	posibilidades	de	diagnóstico	especializado	de
componentes	individuales	de	la	hipertensión,	se	entenderá	también	el	entusiasmo
al	identificar	nuevas	asociaciones	genéticas,	incluso	si	por	el	momento	se	aplican
solamente	a	una	cohorte.	Tal	enfoque	podría	ayudar	a	descubrir	novedosas
estrategias	de	desarrollo	de	medicamentos.	Una	de	las	redes	génicas,
identificadas	a	través	de	los	genes	asociados	con	la	presión	arterial	en	una
cohorte,	involucra	vías	principales	de	señalización	del	factor	de	crecimiento
transformante	beta	(TGF-β)	(8,	16).	La	Figura	2	muestra	listas	de	genes
identificados	por	ser	asociados	con	la	presión	arterial	en	3	de	los	estudios/
metaestudios	más	grandes.
En	la	sección	siguiente	se	vuelve	a	abordar	la	pregunta	de	por	qué	ha	sido	tan
difícil	identificar	un	grupo	de	genes	establemente	asociados	de	forma	general
con	la	presión	arterial	o	con	la	hipertensión.	Estas	reflexiones	e	interpretaciones,
y	la	comprensión	de	algunas	de	las	dificultades	arriba	mencionadas,	ayudan	a
identificar	vías	potenciales	y	prometedoras	que	se	abren	y,	ojalá,	nuevos	métodos
y	enfoques	para	mejorar	el	entendimiento	del	componente	genético	de	la
hipertensión.
LA	DINÁMICA	DE	LA	GENÉTICA	DE	LA
PRESIÓN	ARTERIAL
Efectos	genéticos	variables
Los	hechos	y	hallazgos	que	se	acaban	de	presentar	ilustran	la	variabilidad	en	los
efectos	de	genes	capaces	de	influenciar	el	nivel	de	presión	arterial	a	través	de
variaciones	genéticas	naturales,	es	una	propiedad	de	este	fenotipo	que	se
encuentra	frecuentemente	en	diversos	ejemplos	y	contextos.	Existen	fenotipos
que	poseen	un	repertorio	de	genes	que	los	controlan	de	manera	constante	y
dependen	del	estado	genético	de	sus	polimorfismos.	Lamentablemente,	no	se
observa	evidencia	para	tal	situación	en	el	caso	de	la	presión	arterial.
Realmente	no	es	posible	explicar	las	propiedades	mencionadas.	Se	sabe	que
muchos	rasgos	cuantitativos,	comunes	y	heredables	(p.	ej.	presión	arterial)	no
son	monogénicos.	Se	cree	que,	por	ende,	deberían	ser	poligénicos	en	un	sentido
tradicional,	en	los	que	cada	uno	de	una	cantidad	de	genes	corresponsables	para	el
rasgo	tiene	un	impacto,	aunque	bajo,	sobre	el	funcionamiento	del	gen	en
contextos	naturales	in	vivo.	Sin	embargo,	entre	estos	genes,	existirán	solamente
algunos	(pocos)	que	no	solamente	poseen	polimorfismos	que	son	frecuentes
(comunes)	en	la	población	de	interés,	sino	que,	además,	los	polimorfismos	se
encuentran	ubicados	en	sitios	o	posiciones	en	los	cuales	el	estado,	o	alelo,	sería
capaz	de	influenciar	de	manera	notable	la	abundancia	o	el	funcionamiento	del
producto	del	gen.
Figura	2.	Lista	de	734	genes	en	los	que	se	observaron	asociaciones	con	la
presión	arterial	en	muestras	grandes	del	orden	de	0,2-1	millones	de
individuos	(3,	12,	15-18).	Se	muestran	las	designaciones	oficiales	de	genes	en
las	que	al	menos	una	variable	de	presión	arterial	(sistólica,	diastólica	o	de
pulso)	fue	asociada	con	significancia	al	nivel	del	genoma	con	SNP	que	se
ubicaron	al	interior	del	gen	o	en	su	vecindad	inmediata.	Los	(meta)	estudios
son	los	de	Ehret	y	colaboradores	(4)	y	Warren	y	colaboradores	(15)	(A,	202
genes)	y	el	de	Evangelou	y	colaboradores	(16)	(B,	532	genes,	n	>	1	millón);
sus	muestras	fueron	tomadas	de	poblaciones	de	origen	principalmente
europeo.	La	mayoría	de	las	asociaciones	no	fue	reportada	antes	de	estos
estudios.	Sin	embargo,	algunos,	p.	ej.	ADBR1	(receptor	β1	adrenérgico)	o
AGT	(angiotensinógeno),	se	reportaron	ya	hace	años	incluso	en	estudios	de
tamaño	pequeño	o	de	poblaciones	de	ancestría	diversa	(12),	así	como	en
estudios	farmacogenéticos	(17,	18).	Será	de	interés	observar	en	los	próximos
años	cuáles	serán	los	genes	de	la	lista	que	se	detectarán	aún	en	muestras	de
tamaño	modesto	y	a	través	de	diversas	poblaciones	mundiales.	Adaptada	de
Gibson	G.	A	Primer	of	Human	Genetics.	Sinauer;	2015;	Aristizábal	D	et	al.
Revista	Colombiana	de	Cardiología,	2006;12(6):409-30;	Warren	HR	et	al.
Nat	Genet.	2017;49(3):403-415;	Evangelou	E	et	al.	Nat	Genet.
2018;50(10):1412-1425;	Cooper-DeHoff	RM,	et	al.	Nat	Rev	Nephrol.
2016;12(2):110-22;	Thomas	CD	et	al.	Expert	Opin	Drug	Metab	Toxicol.
2020;16(10):953-964.
La	repartición	de	los	impactos	o	responsabilidades	genéticos	que	afectan	el	valor
de	un	rasgo	cuantitativo	sobre	los	polimorfismos	naturales,	comunes	y
pertinentes	al	rasgo	es	típicamente	un	problema	complejo.	Un	GRS,	como
hemos	visto,	es	un	primer	enfoque	que	puede	tener	una	cierta	utilidad	práctica
incluso	en	la	clínica	(en	el	sentido	de	la	precision	medicine,	ver	abajo),	pero
normalmente	es	solo	un	primer	paso	en	un	largo	camino	para	poder	entender,	de
manera	más	exhaustiva,	la	contribución	al	rasgo	de	las	numerosas	variaciones
comunes	que	existen	en	el	genoma	humano.
Las	cortas	subsecciones	siguientes	presentan	brevemente	algunos	enfoques
básicos	y	sus	detalles,	que	podrían	ayudar	a	interpretar	la	variabilidad	o
inconsistencia	de	los	efectos	genéticos	observados.
La	estrategia	bayesiana	de	la	medicina	de	precisión
Un	principio	clave	del	pensamiento	bayesiano	actual	ha	sido	formulado	por	Sir
Harold	Jeffreys	ya	hace	varias	décadas:	“Es	un	hecho	que	nuestro	grado	de
confiabilidad	en	una	propuesta	cambia	a	menudo	cuando	hacemos	nuevas
observaciones	o	cuando	nos	suministran	nueva	evidencia,	y	este	cambio
constituye	la	característica	principal	de	todo	aprendizaje	a	partir	de	la
experiencia.	Por	ende,	es	importante	poder	expresarlo.	Nuestra	noción
fundamental	será	no	solamente	la	probabilidad	de	una	proposición	p,	sino	la
probabilidad	de	p	dados	los	datos	q.	No	reconocer	que	la	probabilidad	es	una
función	de	dos	argumentos	es	una	omisión	que	es	responsable	por	un	gran
número	de	equivocaciones	serias	...”	(19).
La	forma	más	obvia	de	este	tipo	de	equivocación	es	usar	una	probabilidad	P	(p)
sin	especificar	ninguna	condición	ni	datos	q.	Una	forma	más	común	es	utilizar
correctamente	P	(p|q),	pero	ignorar	o	esconder	el	hecho	de	que	existen	también
otros	datos	adicionales,	y	probablemente	relevantes,	que	uno	posee	o	podría
obtener	fácilmente.	A	veces	tal	omisión	puede	hacerse	en	el	interés	de	‘no
complicar	las	cosas’.	De	este	modo,	se	emplea	la	probabilidad	P	(p|q),	mientras
que	sería	preferible	restringir	más	el	alcance	de	la	pregunta	y	usar	la
probabilidad	P	(p|q	y	r).
Esto	es	exactamente	el	objetivo	de	la	medicina	de	precisión	(precision
medicine),	en	la	cual,	uno	de	los	datos	r	adicionales	a	tomar	en	cuenta	es	la
información	genética.	Por	ejemplo,	un	médico	tiene	el	historial	clínico
tradicional	de	su	paciente	hipertenso	que	incluye	pruebas	y	mediciones	recientes
realizadas	en	el	consultorio;	sin	embargo,	esta	información	q	no	es	suficiente
para	asegurar	la	eficacia	y	ausencia	de	efectos	adversos	del	medicamento
antihipertensivo	X.	Es	decir,	la	probabilidad	P	(p|q)	no	es	cercana	a	1.	Se
adicionan	datos	genéticos	r	que	informan	sobre	la	eficacia	o	seguridad	del
medicamento,	lo	que	aumenta	la	probabilidad	P	(p|q	y	r),	y	así	el	nivel	de
confianza	en	la	prescripción	del	antihipertensivo	X.
En	este	contexto,	es	importante	señalar	que	la	farmacogenética	es	una	disciplina
más	nueva	que	la	genética,	y	los	hallazgos	iniciales	en	este	campo	(17,	18,	20)
sugieren	que	un	SNP	de	interés	farmacogenético,	en	el	contexto	del	uso	de
antihipertensivos,	se	encuentra	en	el	gen	ADRB1,	que	produce	mejores	efectos
en	la	reducción	de	la	presión	arterial	cuandose	está	tomando	específicamente
metoprolol	(17).	Se	podría	avizorar	el	diseño	y	uso	de	puntajes	genéticos	de
riesgo	(GRS)	en	un	contexto	clínico	especializado	(20).
Poblaciones,	ancestría	y	genética	regional
La	información	más	importante	a	tomar	en	cuenta	en	el	análisis	del	tipo
genotipo-fenotipo	es	la	de	la	ancestría	y	ubicación	geográfica	de	la	población.	La
distribución	ancestral	y	mezcla	genética	que	caracterizan	dicha	población,	así
como	variables	ambientales	que	incluyen	el	tipo	de	dieta,	la	prevalencia	de
enfermedades	infecciosas	locales	y	la	altitud	de	la	región,	pueden	jugar	un	papel
importante	en	la	constitución	genética	de	la	población	tanto	en	el	pasado	lejano
como	reciente.	El	gen	de	beta	globina	HBB	es	un	ejemplo	paradigmático	en	el
cual	este	gen	(representado	por	el	SNP	rs334)	puede	ser	el	sitio	de	un
intercambio	o	tradeoff,	que	da	lugar	a	una	selección	de	equilibrio	que	actúa
sobre	la	variación	existente	(standing	variation),	lo	que	refleja	las	frecuencias
alélicas	prevalentes	de	malaria	(3).	Tales	factores	pueden	también	afectar	los
efectos	que	ejerce	un	SNP	o	haplotipo	sobre	un	fenotipo	de	interés	(p.	ej.	presión
arterial,	prehipertensión	o	hipertensión).
Las	frecuencias	alélicas	pueden	diferir	de	manera	dramática	entre	las
poblaciones	de	continentes	o	países	diferentes	(3).	Haplotipos	que	predominan
en	la	población	de	una	región	geográfica	y	ejercen	su	efecto	sobre	un	fenotipo,
por	ejemplo,	subiendo	o	bajando	el	riesgo	de	una	enfermedad,	pueden	estar	casi
ausentes	en	otra	región.	Tales	diferencias	pueden	afectar	el	tamaño,	la
significancia	o	hasta	la	dirección	de	una	asociación	genética	en	un	fenotipo.
En	este	contexto	es	importante	señalar	que	una	gran	parte	de	los	estudios	o
tamizajes	hechos	a	gran	escala	y	publicados	hasta	la	fecha	fueron	para
poblaciones	de	ancestría	europea,	lo	cual	tiene	implicaciones.	Por	ejemplo,	en	el
caso	de	la	presión	arterial,	varios	efectos	genéticos,	que	fueron	significativos	a
nivel	genómico	con	base	en	datos	de	poblaciones	de	origen	europeo,	se
encontraron	también	en	poblaciones	de	Asia	o	África,	pero	muchas	veces	con	la
dirección	del	efecto	invertida;	es	decir,	el	alelo	de	protección	en	Europa	se
convertía	en	el	alelo	de	riesgo	en	otro	continente	(ver	más	adelante	y	Figura	3)
(8,	16).
Interacciones	genotipo-ambiente
El	modo	en	que	el	ambiente	puede	afectar	las	relaciones	entre	los	fenotipos	y
genotipos	ha	sido	estudiado	desde	hace	más	de	un	siglo.	En	los	análisis	de	la
estadística	genética	(p.	ej.	análisis	de	la	varianza)	un	concepto	relevante	ha	sido
el	de	interacciones	entre	genotipo	y	ambiente	(genotype-environment	o	G	×	E
interactions).	Este	tipo	de	interacción	se	presta	a	menudo	a	presentaciones
gráficas	en	las	que	se	muestra	el	valor	fenotípico	como	función	del	ambiente	y
esto	para	varios	genotipos	(p.	ej.	AA,	AG	y	GG),	o	como	función	del	genotipo
para	varios	ambientes	(Figura	3).	Se	trata	de	reaction	norms	(1);	es	decir,	se
trazan	las	normas	(los	valores	medios)	de	la	variable	fenotípica	para	poder	ver	la
reacción	que	ejerce	el	ambiente.	Cuando	las	líneas	o	curvas	de	regresión	se
cruzan,	o	cuando	tienen	pendientes	de	signo	(dirección)	opuesto,	es	claro	que	los
modelos	sencillos	tradicionales	no	alcanzan	a	representar	fielmente	(o	ajustar
por)	una	influencia	tan	fuerte	del	ambiente	(21).
Tomar	un	medicamento	específico,	seguir	una	dieta	(o	en	estudios	de	plantas	en
la	agricultura,	usar	un	fertilizante)	son	ejemplos	sencillos	de	cambio	del
ambiente	(en	el	sentido	de	la	genética)	en	el	cual	un	genotipo	está	actuando
sobre	un	fenotipo.	De	forma	similar	y	en	contextos	fisiológicos,	2	edades	muy
distintas	pueden	interpretarse	como	2	valores	diferentes	de	una	variable
ambiental.	Al	nivel	molecular,	diferencias	epigenéticas	(p.	ej.	metilación	o
desacetilación	de	histonas	y	el	ácido	desoxirribonucleico	[ADN])	pueden	afectar
la	transcripción	de	genes	(y,	por	ende,	los	niveles	de	producción	de	las	proteínas
que	codifican)	de	manera	más	modificable	o	flexible	que	la	genética	(Capítulo	9)
(3),	y	de	este	modo	influenciar	la	relación	entre	genotipo	y	fenotipo	en	el	sentido
de	un	cambio	ambiental.	Este	campo	de	la	epigenética,	aunque	relativamente
nuevo,	tendrá	mucha	influencia	para	entender	el	modo	en	que	los	factores
ambientales	modifican	la	expresión	genética	y	son	de	importancia	en	la
aparición	de	la	hipertensión	y	su	tratamiento.
Figura	3.	Ejemplo	sencillo	que	ilustra	el	fenómeno	de	normas	de	reacción
que	se	cruzan,	una	forma	extrema	de	interacción	genotipo-ambiente	(G	x	E;
ver	texto).	La	tabla	(izquierda)	muestra	valores	medios	de	una	variable
fenotípica	P	observados	en	una	muestra	ficticia;	supongamos	que	P
representa	el	riesgo	de	una	enfermedad	o	condición	X.	Representan	valores
medios	que	corresponden	a	los	3	genotipos	(AA,	AG,	GG)	de	un	SNP	común
de	interés,	en	3	ambientes	diferentes	E1,	E2	y	E3,	que	se	consideran
pertinentes	a	la	comprensión	del	efecto	genético	sobre	P.	Los	dos	gráficos
(derecha)	muestran	la	inconsistencia	en	la	dirección	del	efecto.	De	hecho,
AA	es	genotipo	protector	en	el	ambiente	E1	y	genotipo	de	riesgo	en	E3
(flechas).	Según	un	razonamiento	darwiniano,	es	precisamente	este	tipo	de
inconsistencia	que	puede	mantener	la	presencia	de	un	polimorfismo	en	una
población:	una	variante	que	resulta	desventajosa	en	todos	los	ambientes	o
las	condiciones	desaparecería	al	final	(21).	Tomado	de:	Stearns	SC.	The
evolution	of	life	histories.	Oxford,	Nueva	York:	Oxford	University	Press;
1992.
CONCLUSIONES	Y	PERSPECTIVAS
Queda	una	pregunta	inevitable:	¿cómo	evolucionará	la	investigación	genética	en
el	campo	de	la	hipertensión?
Imaginamos	que	habrá	cambios	en	las	perspectivas	que	fomentarán	el	progreso
llevándonos	por	nuevos	caminos;	hemos	esbozado	algunas	líneas	de
investigación	posibles.	Tales	cambios	podrían	ser	particularmente	necesarios	en
la	rama	de	la	genética	de	la	hipertensión	orientada	a	la	forma	en	que	las	variantes
genéticas	que	ocurren	naturalmente	afectan	la	presión	arterial	y	el	riesgo
hipertensivo,	y	de	qué	forma	esta	relación	puede	inferirse	de	la	covariación	de
los	datos	obtenidos	de	las	muestras	de	toda	la	población.	Por	el	contrario,	la
genética	molecular	experimental	puede	crear	combinaciones	de	variaciones
nuevas	que	no	se	encuentran	en	poblaciones	naturales	y,	en	consecuencia,
enfrentar	retos	diferentes.
Tamaños	de	muestras	o	cohortes	del	orden	de	un	millón	de	personas	ya	son	más
grandes	que	la	población	de	algunos	países.	Tanto	la	cantidad	total	de	personas
en	el	mundo	como	la	cantidad	de	sitios	polimórficos	en	el	genoma	son	finitos.
Este	hecho	tiene	implicaciones	metodológicas	por	el	uso	cada	vez	más	extenso
de	la	estadística	de	grandes	muestras.	Problemas	conceptuales	pueden	surgir	para
la	interpretación	correcta	de	muestras	todavía	más	grandes,	debido	a	que	una
parte	de	los	análisis	de	inferencia	estadística	que	se	usan	fue	desarrollada	y
justificada	pensando	en	muestras	mucho	más	pequeñas	que	la	población
representada.
Como	se	ha	enfatizado,	al	tomar	muestras	cada	vez	más	grandes	y	analizar	a	sus
individuos	en	común,	es	posible	que	no	se	obtengan	siempre	mejores	respuestas
a	nuestras	preguntas.	En	efecto,	cuando	se	emplean	muestras	de	gran	tamaño,	se
puede	generar	heterogeneidad	críptica	que	fue,	fortuitamente,	moderada	en
muestras	más	pequeñas;	entonces,	puede	ser	que	algunas	muestras	más	pequeñas
dejaron	ver	asociaciones	condicionales	cuya	condición	no	entendemos	todavía,
pero	que	desaparecieron	al	agregar	más	individuos	a	la	muestra.
Al	menos	en	el	caso	de	poblaciones	de	ancestría	europea,	el	interés	de	obtener
respuestas	claras	invita	a	mirar	cuidadosamente	los	datos	que	ya	tenemos	y	a
formular	nuevas	preguntas;	“dados	los	datos	actuales,	considerar	más	datos	que
no	tenemos	es	pura	pérdida	de	tiempo”	(19).	Es	necesario	diseñar	y	aplicar
métodos	que	permitan	hacer	la	exploración	de	los	datos	que	tenemos	de	formas
novedosas;	estudios	retrospectivos	podrían	revelar	nuevas	relaciones	y	ayudar	a
ordenar	resultados	parciales	obtenidos	anteriormente.
Sin	embargo,	en	el	caso	de	varias	poblaciones