Desde lo molecular hasta el press de banca 1 0

Vista previa del material en texto

Objetivo
Entender cómo actúa la tensión mecánica a nivel molecular/celular y en
última medida, cómo se logra el aumento de la masa muscular.
Una mejor comprensión de las vías de señalización que regulan la masa
muscular permitirá el diseño de programas de entrenamiento y nutrición
mas efectivos dirigidos a aumentar la masa muscular con el objetivo de
mejorar el rendimiento o salud.
Índice
1) Explicación de la mecanotransduccion
2) Explicación de la vía de señalización mTOR 
3) Aminoácidos y mTOR
4) Resumen y representación grafica de los procesos revisados
5) Sección DATOS
DE LO MOLECULAR HASTA 
EL PRESS DE BANCA
Explicación de la mecanotransduccion
El entrenamiento de la fuerza inicia una serie de eventos 
multifacéticos que convierten el estimulo de la contracción muscular 
en respuestas bioquímicas que regulan la tasa de síntesis de proteínas, 
conocida como mecanotransduccion.
El proceso de mecanotransduccion comienza con la transmisión de 
fuerzas desde la matriz extracelular hacia la parte exterior del 
mecanosensor (mecanotransmisión), desencadenando varios sucesos 
intracelulares como forma de respuesta al estimulo o adaptación al 
mismo. (mecanoseñalización)
Para que se produzca la mecanotransmisión es necesaria la activación 
de la proteína integrina, pasando de un estado de baja a alta afinidad
hacia su ligando endógeno.
En la cola citoplasmática, se juntan distintas proteínas para activar, 
entre ellas la kindlina y Talina. 
Posterior a la activación, se reclutan una gran cantidad de proteínas 
denominadas “adhesiones nacientes” transmitiendo las fuerzas en 
forma bidireccional (de afuera hacia adentro y de adentro hacia afuera) 
terminando en la activación por “autofosforilación” de la quinasa de 
adhesión focal (FAK).
Mecanosensor: moléculas (normalmente proteínas) que sufren un cambio de forma o 
conformación ante un estimulo mecánico. (ej: integrinas)
Matriz Extracelular: medio o estructura que rodea y soporta las células, permitiendo y 
facilitando la comunicación y el intercambio de sustratos.
Ligando: cualquier molécula o ion que esta unido a una proteína por fuerzas físicas de distintas 
características (ej, fuerzas eléctricas entre grupos iónicos)
Afinidad: es la concentración/fuerza con la que un mensajero químico se una a su receptor.
Fosforilacion: adición de un grupo fosfato a cualquier otra molécula. 
Cualquier enzima que media la fosforilacion de proteínas se llama 
proteína quinasa.
Con la autofosforilación de FAK es cuando convergen la transmisión 
de fuerzas desde las integrinas o el complejo de distrofina-
glicoproteínas a proteínas del citoesqueleto como la vinculina, quién 
hace de intermediario entre los filamentos intermedios y el sarcómero.
Esto permite que la señal mecánica llegue al núcleo celular, para 
desencadenar cambios en la expresión de genes a través de factores de 
transcripción. 
Por otra parte, la tensión mecánica aumenta la concentración de acido 
fosfatídico, a través de tres moléculas: acido lisofosfatídico, 
diacylglicerol y fosfatidilcolina. 
Esto es muy importante, dado que al aumentar la concentración de 
acido fosfatídico, se potencia de forma directa la actividad de 
mTORC1.
Existe un mecanismo de tráfico intracelular (información) que 
impulsa la síntesis de proteínas.
Sarcómero: unidad funcional del músculo estriado, delimitado por los discos Z.
Citoesqueleto: estructura dinámica compuesta por filamentos y proteínas, que provee a las 
células estabilidad mecánica y control de su movilidad.
Factores de transcripción: proteínas que actúan como interruptores de genes, que 
interactúan de diversas maneras para activar o reprimir el proceso de iniciación que tiene lugar 
en la región promotora de un gen dado.
Acido Fosfatídico: es un segundo mensajero intracelular de origen lipídico.
Segundo mensajero: suelen ser sustancias que ingresan o se generan en el citoplasma como 
resultado de la activación del primer mensajero. 
mTOR
mTOR: es una serina/ treonina quinasa con la capacidad de integrar 
distintos estímulos del medio ambiente, como la disponibilidad de 
nutrientes, factores de crecimiento, estado energético y estrés, para 
regular el crecimiento celular, proliferación y metabolismo.
Existen dos complejos multiproteícos estructural y funcionalmente 
distintos denominados mTOR1 (inicio de la traducción y elongación) 
y mTOR2 (supervivencia celular).
RAPTOR  es la subunidad definitoria de mTORC1 (proteína 
reguladora asociada a mTOR)
RICTOR y mSIN1  definen a mTORC2 (insensible a la rapamicina 
de mTOR)
Promueve el crecimiento celular al estimular procesos anabólicos, 
como la biogénesis de ribosomas y la síntesis de proteínas, lípidos y 
nucleótidos, al mismo tiempo que reprime procesos catabólicos como 
la autofagia.
Iniciación: en esta etapa el ribosoma se reúne con el ARNm y el primer ARNt para que 
pueda comenzar la traducción.
Elongación: en esta etapa los ARNt traen los aminoácidos al ribosoma y estos se unen para 
formar una cadena.
Síntesis de proteínas
Durante el desarrollo, el crecimiento muscular esta controlado 
principalmente por el estimulo hormonal, mientras que luego del 
desarrollo esta regulado principalmente por señales ambientales, 
donde los nutrientes y la carga mecánica son esenciales, dado que 
modifican la tasa de síntesis y degradación de proteínas musculares.
El mantenimiento de la masa muscular esta determinado por el 
balance entre la “síntesis o formación de proteínas” y la “degradación 
de proteínas”.
Ribosoma: es una maquina macromolecular responsable de la traducción de ARNm en 
proteínas, es decir, síntesis de proteínas..
ADN: molécula que contiene información codificada en la secuencia de nucleótidos, para la 
síntesis de proteínas, etc.
Perdida: ↑ Degradación ↓ Síntesis
Mantenimiento: Degradación ↔ Síntesis 
Ganancia: ↓ Degradación ↑ Síntesis
El comienzo de la síntesis de proteínas, sucede en el núcleo a partir de la 
duplicación del ADN. 
Luego la información genética del ADN se transfiere a una molécula de ARN. 
(transcripción) 
La molécula sale del núcleo, donde la información codificada en el ARN se 
utiliza para ensamblar una proteína en el citoplasma. (traducción) 
mTOR
La tensión mecánica actúa en otras vías para activar mTOR.
El estrés mecánico induce la liberación de factores de crecimiento 
desde la matriz extracelular, como el factor de crecimiento similar al a 
insulina (IGF-1) uniéndose a los receptores de tirosina quinasa (RTK) 
para fosforilar el sustrato receptor de insulina 1 (IRS-1), una proteína 
adaptadora que activa el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa 
(PI3K) generando así fosfoinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) que luego es 
fosforilado para formar fosfoinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3).
El PIP3 co-recluta la quinasa dependiente de fosfoinositida-1 (PDK1) 
y Akt.
Este proceso mencionado se conoce como la cascada de señalización 
IGF-1/PI3K/Akt, un regulador de la supervivencia y proliferación del 
ciclo celular en el músculo esquelético, modula la síntesis de proteínas 
y el metabolismo de la glucosa, entre otras.
Posterior a la activación, Akt logra fosforilar e inhibir dos de los 
principales inhibidores de mTOR.
Por un lado, disocia al complejo de esclerosis tuberosa 1/2 (TSC1/2) 
del principal activador de mTOR, llamado Ras homologo enriquecido 
en cerebro (Rheb) en el lisosoma y por otra parte, inhibe al sustrato 
Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40).
Genoma: información genética total codificada en el ADN de una célula.
IGF-1: es una hormona anabólica que tiene una estructura similar a la insulina, y se produce 
en el hígado, o localmente en el músculo esquelético.
Factores de crecimiento: son proteínas que regulan muchos aspectos de la función celular, 
incluida la supervivencia, la proliferación, la migración y la diferenciación. 
mTOR
Al “desactivar” a dos de los principales reguladores negativos de 
mTORC1, se libera parapoder potenciar la síntesis de proteínas.
El lisosoma, es el sitio clave de activación de mTORC1 y ahora se 
encuentra libre de su inhibidor y cercano a su “activador”.
Esto es lo que sucede aguas arriba de mTORC1, ahora vamos a ver lo 
que sucede aguas abajo.
Su activación desencadena la fosforilacion de la quinasa ribosómica S6 
de 70 kDa (p70S6K1) y la proteína 1 de unión al factor de iniciación 
eucariota 4E (4E-BP1), provocando su activación e inhibición 
respectivamente.
Por un lado, p70S6K1 fosforila la proteína ribosomal S6 (S6) para 
aumentar la traducción de proteínas, y por el otro, queda libre el factor 
de iniciación de la traducción eucariota 4B/E (eLF-4B/E) para 
potenciar la “iniciación” de la traducción de proteínas. 
Estos datos muestran que la tasa de la síntesis de proteínas musculares 
(MPS) esta determinada por dos factores:
Eficiencia traduccional: síntesis de proteínas por unidad de ARNr.
Capacidad traduccional: cantidad de contenido de ARNr por unidad
* En la próxima actualización del material, vamos a desarrollar a fondo los aspectos de 
capacidad de traducción, por ahora, a modo informativo.
Aminoácidos (AAs)
Veamos como la leucina y la arginina podrían potenciar la síntesis de 
proteínas musculares a través de los mecanismos mencionados 
anteriormente.
La ingesta de aminoácidos estimulan la translocación de mTORC1 del 
citosol al lisosoma, donde se encuentra con Rheb (su activador).
Esto se produce gracias a los Rag (familia de pequeñas proteínas 
GTPasas relacionadas con Ras) que transmiten la disponibilidad de 
AAs a mTORC1.
La arginina, puede unirse a CASTOR (sensor celular de arginina para 
mTORC1) evitando que se una con GATOR2, quedando libre para 
unirse y regular negativamente a GATOR1, activando mTORC1.
En un escenario de falta de AAs, Rag asume una configuración 
inactiva, la cual no puede reclutar mTORC1 a la superficie lisosómica, 
permaneciendo en el citosol e inactivo.
La leucina por otra parte, funciona a través del mismo sistema, pero 
uniéndose a otra proteína llamada sestrina
Ras GTPasas: sirven como interruptores moleculares para una gran variedad de rutas de 
transmisión de señales celulares. 
Configuración de Rag:
Inactiva: RagC/D cargada con GDP
Activa: RagA/B cargada con GTP
Esquema
Representación esquemática de todo lo mencionado anteriormente.
IGF-1: factor de crecimiento similar a insulina tipo 1; IRS: sustrato receptor de insulina 1 PI3K: 
fosfatidilinositol-3-quinasa; PIP2: fosfoinositol (4,5)-bifosfato PIP3: fosfoinositol (3,4,5)-trifosfato; 
PDK1: proteína quinasa 1 dependiente de fosfoinositida ;Akt: proteína quinasa B; DAG: 
diacylglicerol; DGKz: diacylglicerol quinasa Z; DGKf: diacylglicerol quinasa F; PC: fosfatidilcolina; 
LPA: acido lisofosfatídico; LPAAT: aciltransferasa de acido lisofosfatídico; PA: acido fosfatídico; 
PLD: fosfolipasa D; Rheb: homologo de Ras enriquecido en cerebro; RPS6: proteína ribosomal s6; 
p70s6k: proteína ribosomal s6 quinasa 1; RTK: receptores de tirosina quinasa; TSC 1/2: complejo de 
esclerosis tuberosa; PRAS40: sustrato Akt rico en prolina de 40 kDa; FAK: quinasa de adhesión focal; 
NAs: adhesiones nacientes; TOR: objetivo de rapamicina; RAPTOR: proteína reguladora asociada a 
TOR1; RICTOR: compañero insensible a la rapamicina de mTOR; CASTOR: sensor de arginina 
celular para mTORC1; elF2B: factor de iniciación eucariota 2B; 4E-BP1: proteína de unión al factor 
de iniciación eucariota 4E; elF-4B: factor de iniciación de la traducción eucariota 4B; FI: filamentos 
intermedios (desmina, vimentina) 
Datos
Concentración de ARN vs contenido de ARN
El concepto de concentración de ARN versus contenido de ARN es 
importante para comprender el papel de la capacidad de traducción en la 
regulación de la hipertrofia del músculo esquelético.
El crecimiento postnatal del músculo esquelético se caracteriza por una alta 
concentración de ARN total inmediatamente después del nacimiento.
Durante el desarrollo postnatal, tanto la masa del músculo esquelético como 
el contenido de ARN aumentan significativamente; sin embargo, la 
concentración de ARN total disminuye porque el aumento en la masa es 
mayor que el aumento en la cantidad total de ARN.
Edad
1) Schumann M., Rønnestad B.R. Concurrent Aerobic and Strength Training. 
Springer. (2019)
2) J. Timothy Lightfoot. Routledge Handbook of sport and exercise systems 
genetics (2019)
3) Walrand, S. Nutrition and skeletal muscle. London, United Kingdom San 
Diego, CA: Academic Press. (2019)
4) Scott K. Powers. Exercise Physiology (2019)
5) Bagchi, D., Nair, S. & Sen, C. Nutrition and enhanced sports performance: 
muscle building, endurance, and strength. London San Diego, CA: 
Academic Press (2019)
6) Zoladz, J. ”Muscle as an Endocrine Organ” Muscle and exercise
physiology. London, United Kingdom: Academic Press (2019)
7) Vonda J. Wright, Kellie K. Middleton. Masterful Care of the Aging Athlete. 
(2018)
8) Eirc P. Widmaier. Human Physiology, Vanders (2018)
9) Zsolt Radák, The Physiology of Physical Training. (2018)
10) Joo Hyun Park, Yeongran Yoo, and Yoon Jung Park. Epigenetics: Linking
Nutrition to Molecular Mechanisms in Aging. (2017)
11) Gail M. SullivanAlice K. Pomidor. Exercise for Aging Adults. (2015)
12) Kyong Chol Kim and Sang-Woon Choi. Nutrition, Exercise and 
Epigenetics: Ageing Interventions, Healthy Ageing and Longevity 2. (2015)
13) Kiki Trainer ¿Cómo ocurre la Hipertrofia? (lo mejor de habla hispana)
Bibliografía
Libros
Bibliografía
1) Asier Gonzalez, AMPK and TOR: The Yin and Yang of Cellular Nutrient 
Sensing and Growth Control (2020)
2) Anthony MJ Sanchez, Recent Data on Cellular Component Turnover: 
Focus on Adaptations to Physical Exercise (2019)
3) Mohammed S. Abdel‐Maksoud, Mechanistic/mammalian target of 
rapamycin: Recent pathological aspects and inhibitors (2018)
4) D.J. Wilkinson, M. Piasecki, P.J. Atherton. The age-related loss of skeletal 
muscle mass and function. (2018)
5) Barbara Strasser, et al. Role of Dietary Protein and Muscular Fitness on 
Longevity and Aging[J]. A&D, (2018)
6) Miguel S. Conceição. Muscle Fiber Hypertrophy and Myonuclei Addition: 
A Systematic Review and Meta-analysis (2018)
7) Invernizzi, Marco & Baricich, Alessio & Cisari, Carlo. Sarcopenia and 
Aging. (2018)
8) Paoli, Antonio. Physical Exercise and Aging. (2018)
9) Jianqin Jiao, Fabio Demontis. Skeletal muscle autophagy and its role in 
sarcopenia and organismal aging. (2018)
10) Gheller, Brandon J.F. Understanding Age-Related Changes in Skeletal 
Muscle Metabolism: Differences Between Females and Males (2016)
11) Katherine H. Schreiber, The mTOR Pathway and Aging (2016)
12) David R. Hooper, William J. Kraemer. Endocrinological Roles for
Testosterone in Resistance Exercise Responses and Adaptations. (2015)
13) Marina E. Zambrotta, MicroRNA Regulation of mTOR Function (2015)
Artículos
Actualizaciones
El material se ira completando e actualizando con 
las nuevas publicaciones.
Aun quedan muchos temas por desarrollar 
vinculados al área del material:
a) Células satélites y hipertrofia.
b) Explicación detallada de conceptos como 
dominio mionuclear, mecanismos de capacidad 
de traducción, etc.
c) Vía: MAPK y Ca2+
Se le agregara una sección llamada “DATOS” 
donde se mencionara fragmentos de información 
muy interesante.
Se agradece el feedback del material, para poder ir 
mejorando a través de criticas constructivas. 
1