Dialnet-MimetismoMolecularYAutoinmunidad-4955914

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WfJ,j 
Correspondencia: 
Marino Rodrigo 
Sangüesa,l2 
3 1003 Pamplona 
NATURA MEDICATRIX 2002;20(4): 1 70-173 
Mimetismo molecular 
y autoinmunidad: Una revisión 
de la bibliografía reciente 
Marino Rodr igo , Carlos Pérez 
Servicio de Medicina I nterna. Hospital de la Virgen del Cami no. Pamplona 
Palabras Clave: Autoinmunidad. Predisposición. Susceptibilidad. Reactividad. Hla. Microorganismos. Mimetismo. RCI. 
Vacunas. 
Resumen: Ciertos mecanismos genéticos, infecciosos y medioambientales pueden modificar la respuesta inmunitaria 
mediante la expresión de epítetos que mimetizan antígenos propios en el inicio y o mantenimiento de la reacción 
autoinmune. Algunos virus capturaron y modificaron genes celulares inmunomoduladores, imitando las proteínas simi­
lares al sistema de complemento, de citoquinas, del HLA, interfiriendo así con la respuesta inmune del huésped. 
Durante una infección, los linfocitos T se activarían y producirían reacción autoinmune mediante Reacción Cruzada 
Inmune. El estímulo vacuna! podría activar una respuesta autoinmune d irigida contra el propio organismo. 
Key words: Autoimmunity. Predisposition . Susceptibility. Reactivity. Human Leukocyte. Microorganisms. Mimesis. ICR. 
Vaccines. 
Summary: Certain genetic infections and environmental mechanisms can modify the immune response by means of the 
expression of epithets that imitate particular antigens in the onset and/or maintenance of the autoimmune reaction. 
Some viruses captured and modified immune modulator gene cells, imitating the proteins similar to the complement 
system of cytokines, of the human leukocyte interfering in this way with the hosts immune response. During an infec­
tion, the T lymphocytes would actívate and would produce an auto immune reaction by means of immune cross reac­
tion. The stimulus of the vaccine could actívate an autoimmune response directed against its own organism. 
Introducción 
Los trastornos autoinmu­
nes afectan aproximadamente 
al 3 % de las poblaciones eu­
ropea y norteamericana, y en 
más del 75% de los casos al 
sexo femenino. El sistema in­
mune ataca moléculas pro­
pias como consecuencia de la 
pérdida de tolerancia frente a 
antígenos específicos. 
Esta patología incluye di­
versas a lteraciones, que van 
desde trastornos específicos 
de órgano como miastenia 
gravis o tiroiditis de Hashi­
moto. a enfermedades sisté­
micas como artritis reumatoi­
de, lupus eritematoso 
sistémico. esclerodermia. etc. 
Asimismo, se ha implicado a 
la autoinmunidad en diver­
sos problemas de salud públi­
ca, entre ellos arteriosclero­
sis, esquizofrenia y ciertos 
tipos de infertilidad. 
Susceptibil idad 
y Reactividad 
Diversas alteraciones au­
toinmunes estudiadas se han 
asociado a factores predispo­
nentes de tipo genético, infec­
cioso y/o ambiental. 
En síntesis, se piensa que 
sobre la base de una suscepti­
bilidad genética actuarían co­
mo desencadenantes del pro­
ceso autorreactivo antígenos 
que alteran la tolerancia de 
linfocitos T y/o B frente a lo 
" propio " , mediante varios 
mecanismos propuestos. 
En lo concerniente a la sus­
ceptibilidad genética, diversos 
estudios han demostrado que 
las personas pQrtadoras de 
ciertos alelos HLA (ver Glo­
sario) tienen más riesgo de 
presentar enfermedades au­
toinmunes específicas que las 
no portadoras. 
Respecto a los desencade­
nantes, puede decirse que si 
bien se conoce mucho en tér­
minos generales acerca de los 
parámetros moleculares y ce­
lulares de los procesos autoin­
munes, es menos lo que se co­
noce respecto a los 
mecanismos iniciales de sen ca­
denantes, con las limitaciones 
y reservas añadidas a la hora 
de extrapolar datos experi­
mentales surgidos de modelos 
animales,con frecuencia mu­
rinos, a la patología humana. 
Actualmente se piensa que 
agentes infecciosos de todo ti­
po (virus, bacterias, hongos, 
parásitos) y ambientales (se 
ha implicado a diversos con­
taminantes ambientales en el 
deterioro de la capacidad re­
productiva del varón) ac­
tuarían expresando epítopes 
que mimetizan antígenos pro­
pios en el inicio y/o manteni­
miento de la reacción autoin-
mune. En el caso de los mi­
croorganismos se habla del 
sentido ontogenético de este 
comportamiento: en el trans­
curso de su propia evolución, 
ciertos virus (en particular 
aquéllos con alta prevalencia· 
de infección y con capacidad 
de producir infección prolon­
gada, como el citomegalovi­
rus) , habrían " capturado " y 
modificado genes celulares in­
munomoduladores, interfi­
riendo así con la respuesta in­
mune del huésped. Muy 
diversas estrategias servirían 
a este propósito: imitacion de 
proteínas similares al sistema 
del complemento, de citoqui­
nas, del Complejo Mayor de 
Histocompatibilidad, etc. 
Respecto a los mecanismos 
patogénicos que vinculan in­
fección microbiana y destruc­
ción tisular, estarían en pri­
mer lugar los no inmunes, 
como la destrucción directa 
de células infectadas por vi­
rus. Entre los mecanismos in­
munes de muerte celular pro­
puestos por diversos autores 
citaremos los siguientes: 
1 . Mimetismo molecular 
( "molecular miniicrj í" ) . 
2 . Activación del " especta­
dor inocente "bystander 
activation" ) . 
3 . "Yo erróneo" (mistaken­
self). 
4. Activación linfocítica 
por superantígenos. 
5. Persistencia antigénica. 
6. Presentación de autoepí­
topes crípticos inducidos 
por inflamación. 
Hemos revisado la biblio­
grafía reciente (Tabla 1) y son 
múltiples los ámbitos estudia­
dos en los que parece que el 
MM desempeña un papel, 
desde su empleo en la comu­
nicación entre microorganis­
mos hasta su actividad en la 
inmunoterapia tumoral . No­
sotros hemos prestado aten­
ción a los trabajos que versan 
sobre su papel en la patología 
autoinmune. 
Mimetismo 
Molecular 
y Autoinmunidad 
En condiciones ordinarias, 
sólo los linfocitos T y B inten­
samente autorreactivos son 
eliminados o inactivados en 
los órganos linfoides corres­
pondientes, y los que escapan 
a esta selección negativa se 
mantienen bajo control me­
diante mecanismos regulado­
res mal comprendidos. Cuan­
do éstos fallan, tales linfocitos 
a utorreactivos serían activa­
dos por complejos formados 
por ciertas moléculas del sis­
tema HLA y determinados 
péptidos propios o autoantí­
genos. 
En lo concerniente al referi­
do binomio infección -enfer­
medad autoinmune, la hipóte­
sis del MM plantea que 
durante una infección, los lin­
focitos T, que reconocen tan­
to al antígeno microbiano co­
mo a un péptido propio 
relacionado y/o mimetizado 
se activarían y producirían re­
acción autoinmune mediante 
Reactividad Cruzada Inmune 
(RCI). 
Sin embargo, la sola exis­
tencia de epítopes capaces de 
activar RCI no implicaría ne­
cesariamente patología me­
diada por MM y autoinmuni­
dad. 
La RCI sería un fenómeno 
relativamente frecuente, según 
Maier, et al. Dos trabajos ilus­
tran este aspecto: en el prime­
ro, Vojdani, et al. evidencian 
RCI entre Cándida albicans y 
diversos tejidos humanos; en 
el segundo, Gebhardt demues­
tra la existencia de epítopes 
antigénicos comunes al virus 
Tabla l. Mimetismo molecular (MM) 
Término de búsqueda 
Base de datos 
Material 
Período 
molecular mimicry 
Medline 
Resúmenes y/o artículos completos 
Septiembre de 1 998 - Octubre 2000 
del herpes simple y al receptor 
de la acetilcolina, y anuncia 
que están en marcha estudios 
para intentar determinar el 
significado patológico de este 
hallazgo. 
Un paso más allá de esta 
forma de RCI de consecuen­
cias patológicas aún no clara­
mente establecidas estaría la 
fase de expresión clínica de la 
misma. En la tabla adjunta se 
exponen algunas de las aso­
ciaciones entre microorganis­
mo, epítopes o antígenos 
compartidos y enfermedad 
autoinmune que se han pre­
sentado en los trabajos revisa­
dos. Como puede verse, en 
ocasiones el mismo microor­
ganismo se asocia a diferentes 
entidades nosográficas, y a la 
inversa, una misma entidad se 
ha asociado a infección por 
diferentes microorganismos, 
lo que probablementepermi­
te destacar la importancia del 
medio en el que se desarrolla 
la infección. 
Auto inmunidad 
y Vacunas 
¿ Estaría implicado el MM 
como mecanismo pa togénico 
en los efectos adversos post­
vacunales, al menos en algu­
nos de ellos? Reacciones au­
toinmunes se han asociado a 
diversas vacunas. 
Tras vacunación antigripal 
(VAG) se han descrito casos 
de síndrome de Guillain-Ba­
rré, lupus eritematoso sisté­
mico, artritis reumatoide, po­
liarteritis microscópica y 
otras vasculitis. Pérez, et al. 
presentan un caso de arteritis 
de células gigantes (ACG) tras 
VAG, en un paciente previa­
mente sano HLA DRB 1 04 
positivo (variante de HLA 
asociada a susceptibilidad pa­
ra desarrollar ACG). De nue­
vo, la hipótesis planteada es 
que la interacción entre, por 
una parte, antígenos de VAG 
y una variante de HLA en las 
células presentadoras de antí­
genos con, por otra, linfocitos 
CD4 helper, produciría una 
reacción autoinmune dirigida 
contra (en este caso) la arteria 
temporal, y manifestándose 
clínicamente como ACG. 
En su investigación de la 
etiopatogenia de otra enfer­
medad considerada autoin­
mune, la esclerosis múltiple 
(enfermedad desmielinizante 
en cuya patogenia desempeña 
un papel la inmunidad anti­
mielina), Atkins, et al. plante­
an la hipótesis de que infec-
cwnes víncas transitorias 
(frente a la más extendida hi­
pótesis patogénica de infec­
ción vírica contraída antes de 
la adolescencia) serían el fac­
tor desencadenante de las re­
caídas características de una 
forma evolutiva de esta enfer­
medad, y en este sentido su­
gieren que la vacuna triple ví­
nca 
( sarampión-parotiditis-ru béo­
la) sea modificada para evitar 
la posibilidad de inducir au­
toinmunidad antimielina. 
Son varios los estudios rea­
lizados en esta línea de inves­
tigar la hipótesis del MM co­
mo posible mecamsmo 
patogénico en entidades no­
sográficas concretas, así co­
mo la analogía de éstas con 
las reacciones inducidas por 
vacunas. Así, Kowai, et al. 
plantean su papel en lupus 
eritematoso sistémico ( LES) . 
Su trabajo es el primero que 
analiza y secuencia un panel 
completo de los anticuerpos 
antineumocócicos (AAN) in­
ducidos tras la administra­
ción de vacuna polivalente de 
polisacáridos neumocócicos 
(VPPN). Hallan que un deter­
minado idiotipo de los mis­
mos se expresa tanto en los 
AAN de individuos no au­
toinmunes vacunados con 
VPPN como en el 90% de los 
anticuerpos anti-DNA bicate­
narío de pacientes con LES. Y 
recuerdan la observación clí­
nica de que, a menudo, las 
respuestas antivirales y anti­
bacterianas se acompañan de 
autorreactividad. 
Dada la existencia de datos 
a veces contradictorios entre 
observaciones clínicas e inves­
tigación experimental, el de­
bate científico actual en torno 
al binomio vacunación- au­
toinmunidad está impregna­
do de polémica. 
En efecto, en contra de lo 
sugerido por la observación 
clínica se alza el único estudio 
controlado publicado en fe­
brero del 2.000 en un modelo 
animal, en el que se investigó 
NATURA MEDICATRIX 2002;20(4): 1 70- 1 7 3 
Los transto rnos 
a utoin m u nes 
afectan al 3 por 
ciento de las 
po blaciones 
eu ro pea y 
nortea mericana 
NATURA MEDICATRIX 2002;20(4): 1 70-1 73 
la posible relación causal en­
tre vacunas y hallazgos au­
toinmunes. 
Se inmunizó a cachorros 
sanos con una variedad 
común de vacunas. Se doni­
mentaron diversos anticuer­
pos, pero ninguna enferme­
dad autoinmune franca. No 
obstante, en el estado actual, 
creemos prudente mantener 
alerta la vigilancia de las po­
sibles relaciones entre vacu­
nas y autoinmunidad, e inten­
tar avanzar en nuestra 
capacidad de predecir qué in­
dividuos estarían más expues­
tos a presentar reacciones 
postvacunales graves. 
Son muchas las cuestiones 
planteadas para la investiga­
ción futura sobre una pato­
logía en cierto sentido emer­
gente, como la autoinmune. 
¿ Qué factores determinan el 
" salto " cualitativo desde una 
reacc10n cruzada inmune 
asintomática, y al parecer re­
lativamente común, hasta la 
florida expresión clínica de la 
patología autoinmune en sus 
múltiples formas? ¿Bajo qué 
condiciones anticuerpos arti­
ficialmente inducidos con in­
tención protectora se vuelven 
ellos mismos factores patogé­
nicos? ¿ Qué mecanismos in­
munomoduladores están im­
plicados en las aparentes 
paradojas descubiertas? 
Una paradoja es la señalada 
por Stefferl y cols. Según estos 
autores, una respuesta encefa­
litogénica a la glicoproteína de 
la mielina del oligodendrocito 
(proteína que, en modelo ani­
mal, induce enfermedad au­
toinmune desmielinizante del 
sistema nervioso central super­
ponible a la esclerosis múlti­
ple) puede ser tanto inducida 
como, una vez iniciada por 
otro desencadenante distinto, 
suprimida como con5'ecuencia 
de reacción cruzada con deter­
minado dominio de la proteí­
na de la leche butimfilina. 
Y, como clínicos, una cues­
tión para nosotros fundamen­
tal, que nos plantea un reto 
para los próximos años: ¿có­
mo obtener la mejor indivi­
dualización preventiva y te­
rapéutica para nuestros 
pacientes a partir de todos es­
tos datos clínicos y experi­
mentales? 
¡Aude sapere ! , nos recuer­
dan los clásicos. ¡Atrévete a 
conocer! 
Microorganismo 
- Antígenos m.o/huésped 
- Patología 
Tabla en la que se expo­
nen algunas de las asociacio­
nes microorganismo-antíge­
nos mimetizados-entidad 
patológica estudiadas en di­
versos trabajos publicados. 
G losario 
Anergia: una forma de tole­
rancia inmunológica poten­
cialmente reversible en la que 
los linfocitos se vuelven fun­
cionalmente arreactivos. 
Apoptsis: una forma especí­
fica de muerte celular media­
da por degradación enzimáti­
ca del ADN y que. en 
contraste con la necrosis. no 
se asocia con signos de infla­
mación. 
C.M.H. : Complejo Mayor 
de Histocompatibilidad. Un 
antígeno es procesado intra­
celularmente en péptidos cor­
tos mediante proteolisis antes 
de ser presentado por molé­
culas del C.M.H. en la super­
ficie de células dendríticas a 
los linfocitos 1 , proceso que 
inicia la respuesta mmune 
adaptativa. 
Epítope: la estructura an­
tigénica que es reconocida 
por un receptor antigénico 
(anticuerpo o receptor de lin­
focito 1 ) . 
H.L.A . : del inglés Human 
Leukocyte Antigen. Antíge­
nos presentes en membranas 
celulares. Participan en las in­
teracciones celulares durante 
la respuesta inmune. Es la 
versión humana del C.M.H. 
Idiotipo: un determinante 
antigénico dentro del sitio de 
unión de un anticuerpo que 
es reconocido por otro anti­
cuerpo. 
Linfocito T citotóxico: un 
linfocito 1 que mata a su cé­
lula diana reconociendo com­
plejos de péptidos y molécu-
las del CMH sobre la mem­
brana de la célula diana. 
Linfocito T helper: un lin­
focito T que secreta las diver­
sas citoquinas necesarias para 
la actividad funcional de 
otras células del sistema in­
mume. 
Tolerancia: arreactividad 
inmunológica específica que 
ocurre tanto centralmente (en 
los órganos linfoides prima­
rios médula ósea y timo: tole­
rancia central) como periferi­
camente en cualquier otra 
localización ( tolerancia pe­
riférica ) y que es inducida 
principalmente por delección 
clona! ( implicando apopto­
sis) o por anergia clona!. 
Bibliografía 
recomendada 
Atk i ns GJ , et al . Trans ient 
v i rus i nfect ion and m u lt i p l e 
esc leros is . Rey M c d Viral 2000 
Sep: 1 0(5) : 2 9 1 -303. 
Bar Me i r E , e t al. Mycooplasma 
pneumon iae induced thromhotic 
thromhocitopen ia purpura. Acta 
Haematol 2000 : 1 03(2) : 1 12-5. 
Bar-Or, et al. Molecu l a r patho­
genesis of m u lt ip le esc l erosis. J 
Neuro i n m u no l 1 9 9 9 Dec ; 1 0 0 
{ 1 -2) : 252-9. 
Brand A, et al. H uman retrovi­
rus in rheumat ic d i sease. J 
Auto i m m u n 1 99 9 Aug: 1 3 ( 1 ) : 
1 49-54. 
Delves PJ , et al. The I n m u n e 
System . T h e N ew E ngland J ou r­
na l of Med ic ine . Vol 343 No . 1 
J u ly 6, 2000 . 
Endtz H P, et al. Molec u lar 
characterization of camp i lobac­
ter jeju n i from patientswith 
G u i l l a i n-Barre J C l i n M icrobio! 
2000 J u n ;38(6) : 2297-30 1 . 
F le isch hauer K , et al. lde ntif i ­
cation of tumor antigen-specif ic 
cvtotoxic T l i mp hocites cross­
recogn ic ing a l logen ic major h is­
tocom pat ib i l ity c lass 1 molecu­
les. Tissue Antigens 2000 J u l ; 
56( 1 ) : 1 9-29. 
Gebha rdt BM. Ev idence for 
antigen ic cross-reactivity betw'e­
en herpesvirus and the acet i lcho­
l ine receptor. J Neuroimmuno l 
2000 Jun 26; 105 (2) : 145-53. 
Honeyman MC, et al. Associa­
tion between rotavi i rus infect ion 
and pancreatic is let autoimmu­
n itv i n ch i ldren at r isk of develo­
p i ng type 1 d i abetes. D iabetes 
2000 Aug;49(8): 1 3 1 9-24. 
Horwitz MS, et al. Viruses, host 
responses and a utoi m m u n ity. 
lmmunol Rey 1999 J u n : 1 69 : 24 
1-53. 
Ku kreja A, et al. Auto immun ity 
and d iabetes. J C l i n E ndocrino! 
Metab 1 99 9 Dec;84( 12 ) :4371-
8 . 
Pérez C, et al. G iant Cel l Arte­
ritis afler I nf luenza Vacci nation . 
Arch ives o f l ntemal Med ic ine . 
Vo l 1 60 No. 17 . Scp 25 . 2000. 
Sepulveda P , et al. M íod ula­
t ion of card iofu nctiona l activity 
anti hod ies aga inst trypanosoma 
cruzi i P2 protein C term i n us. 
l nfect l m m u n 2000 Sep :68 
(9 ) :5 1 1 4-9. 
Shoenfe ld , et al . Vacci nation 
and autoimmun ity V'acci nosis' : 
a dangerous l i a ison? Auto immu­
nol 2000 Fcb: 1 4 ( 1 ) : 1 - 1 0 . 
Sm ith DA, e t al. l ntrod uct ion 
to i m m u no logy a n d auto immu­
n it . E nv i ran H ea lth Perspect 
1 99 9 Oct ; 1 07 Supp l 5 : 6 6 1 -5 . 
Tabeta K, e t al. Elevated humo­
ra l immune response to heat 
shock protejo 60 fantilv jo perio­
dontitis patients. C l in Exp lmmu-
nol 2000 May :120(2) : 285-93. 
Ved eler CA. l nf lamatory neuro­
path ies u pdate. Neuro l 2000 
J u n ; 1 3(3 ) :305-9. 
Vojdani A, et al. l mnmunologica 
cross reactivity between Candida 
a lb icans and human tissue. J C l in 
Lab lmmunol 1 996:46 ( 1 ) : 1 - 15 . 
W i l l ison , e t al. The immu no­
pathogenesis of M i l ler F isher 
svndrome. J Neuro immuno l 
1 99 9 Dcc : 1 00 ( 1 -2 ) :3- 1 2 . 
IUW 
NATURA MEDICATRIX 2002;20(4): 170-173