Seminario - Brucellas

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UNIVERSIDAD DE CARABOBO.
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD.
ESCUELA DE MEDICINA “ DR. WITREMUNDO TORREALBA”
SEDE ARAGUA.
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA.
BRUCELLA.
PROFESOR: ESTUDIANTES:
 Lic. Luis Medina. 
 Brucellas spp.
1. INTRODUCCIÓN
La brucelosis es una enfermedad bacteriana causada por varias especies de Brucella, que infectan principalmente al ganado vacuno, porcino, caprino y ovino y a los perros. Los humanos generalmente contraen la enfermedad por contacto directo con animales infectados, por comer o beber productos animales contaminados o por inhalar agentes transmitidos por el aire. La mayoría de los casos se producen por la ingestión de leche o queso no pasteurizados de cabras u ovejas infectadas.
La brucelosis es una de las zoonosis más extendidas transmitidas por los animales y, en las zonas donde es endémica, la brucelosis humana tiene graves consecuencias para la salud pública. La expansión de las industrias animales y la urbanización, así como la falta de medidas higiénicas en la cría de animales y en la manipulación de alimentos, explican en parte que la brucelosis siga siendo un peligro para la salud pública.
2. HISTORIA
Las informaciones más antiguas referentes a casos humanos se atribuyen a Hipócrates (450 a. de C.). Durante la guerra de Crimea (1854-1856) se observaron numerosos casos de fiebres prolongadas, por lo que se sospechó una infección nueva, la cual se extendió a los países del Mediterráneo, en particular a la isla de Malta.
La brucelosis humana fue conocida antiguamente como la fiebre de Malta, fiebre ondulante y fiebre mediterránea, su cuadro clínico fue descrito por primera vez por Marston en 1859. En 1887 Sir David Bruce fue el primero en aislar la bacteria de soldados británicos enfermos que murieron de brucelosis.
Marston hizo cuidadosos estudios clínicos y autopsias en los individuos con tales síntomas, detalló la enfermedad según apareció en la isla y confirmó la presencia del padecimiento en otras zonas. En 1886, el médico inglés David Bruce aisló e identificó la cepa de Brucella melitensis a partir del bazo de un militar, la primera especie conocida del género. También demostró el alto grado de capacidad del microorganismo para producir la enfermedad y su diseminación a los diferentes órganos en un individuo infectado.
En 1895, en Dinamarca, Bang y Stribolt describieron también cuadros de brucelosis, ratificando que era el aborto su principal signo. Se supuso que el toro distribuía la enfermedad entre las hembras, y también la leche de vaca debido a la identificación de Micrococcus abortus, o bacilo de Bang, que hoy se conoce con el nombre de Brucella abortus, agente que ocasiona la enfermedad en los humanos, lo que se confirmó mediante estudios epidemiológicos posteriores.
A principios del siglo XX, la incidencia de brucelosis en los humanos aumentó en las zonas mediterráneas, y después la infección se difundió a los países europeos y sudafricanos. Pero el mayor conocimiento de la enfermedad y el desarrollo de los recursos de laboratorio dieron lugar a que se identificaran con mayor seguridad los casos. En el año de 1900 la infección fue identificada en Córcega y doce años después en Sicilia debido al contacto con cabras.
En 1904 se nombró una comisión inglesa presidida por el doctor David Bruce (1855-1931) para revisar la enfermedad. Un año más tarde, el doctor Zammit, miembro de la comisión, encontró reacciones positivas en casi la mitad de las cabras de Malta y que un número muy importante de ellas secretaba los organismos infecciosos a través de la leche. Este descubrimiento relacionó por primera vez la infección humana con la leche cruda de cabra, por lo que se prohibió su consumo y se redujo por consiguiente el número de personas enfermas y el número de muertes.
Se dice que, durante la Conquista, la enfermedad se extendió a América Latina con las primeras cabras, pero hasta 1912 en Perú se notaron los primeros casos en humanos, y diez años después Morales Otero refirió abortos en el ganado bovino. En Argentina, D’Alessandro informó la aparición de la brucelosis bovina en 1930, Miravent reportó el hallazgo en humanos infectados y Fernández Ithurrat obtuvo Brucella melitensis de algunas cabras.
3. AGENTE CAUSAL Y TAXONOMÍA
AGENTE CAUSAL
· Brucella abortus
· Brucella melitensis
· Brucella suis 
· Brucella canis
Hospedadores: Los reservorios animales son las cabras y las ovejas (Brucella melitensis); el ganado vacuno y el bisonte americano (Brucella abortus); el ganado porcino, los renos y el caribú (Brucella suis), y los perros, los zorros y los coyotes (Brucella canis) en quienes infecta tejidos ricos en eritritol (como la mama, el útero, la placenta, el epidídimo). 
El ERITRITOL es un azúcar metabolizado por múltiples cepas de Brucella de modo preferente con respecto a la glucosa. Es importante resaltar que este azúcar está presente en órganos como la mama, el útero, la placenta y el epididimo de los tejidos animales, mas no en los del ser humano. Como consecuencia, los microorganismos se localizan en estos tejidos ocasionando: esterilidad, abortos o estado de portador asintomatico. 
TAXONOMÍA
• 	Género : Brucellas spp
• 	Familia : Brucellaceae
El estudio de la secuencia del gen 16S rRNA, la composición lipídica y algunos aspectos fisiológicos y biológicos ubican al género Brucella en la subdivisión alfa-2 de la clase proteobacteria.
 
 ESPECIE: abortus
 melitensis
 suis
 canis
Varios estudios que utilizan análisis filogenéticos ponen en evidencia la relación genética de Brucella spp., con plantas simbiontes y patógenos de plantas como es el caso de Bartonella spp., una estrecha relación con microorganismos de suelo tales como Ochrobactrum spp., con el cual comparten hasta un 98% de similitud en el gen 16S RNA, e incluso se observa vínculos genéticos con fitopatógenos como Agrobacterium spp., y simbiontes de plantas como Rhizobium spp.
4. CARACTERÍSTICAS GENERALES
· Las brúcelas son cocobacilos gramnegativos de pequeño tamaño (0,5 X 0,6 a 1,5 (Jim ) no encapsulados e inmóviles.
· El microorganismo crece lentamente en cultivo (requiere 1 semana o más) y necesita medios de cultivo complejos; es aerobio estricto manejando un pH de 6,6 a 7,4 y el crecimiento de algunas cepas exige la adición de dióxido de carbono; no fermenta carbohidratos. 
· Más prevalente en las zonas rurales, es una enfermedad ocupacional de procesadores de carnes, veterinarios, cazadores, granjeros, ganaderos y técnicos de laboratorios de microbiología. 
· Las fuentes más comunes de la infección son los animales de granja y los productos lácteos sin pasteurizar. Renos, bisontes, caballos, alces americanos, caribúes, liebres, pollos y ratas del desierto también pueden estar infectados; el ser humano puede adquirir la infección de estos animales también.
· El reservorio natural son los animales domésticos. Debido a que el humano y una gran variedad de animales domésticos y salvajes son susceptibles a la infección por Brucella spp., la brucelosis es una de las zoonosis más ampliamente distribuidas en el mundo.
· Las brucelas están adaptadas a un hábitat intracelular y sus necesidades nutricionales son complejas. Algunas cepas se han cultivado en medios definidos que contienen aminoácidos, vitaminas, sales y glucosa. 
· Las brucelas utilizan hidratos de carbono pero no producen ácido ni gas en cantidades suficientes para la clasificación. Cuatro especies que infectan al ser humano son catalasa y oxidasa positivas. El sulfuro de hidrógeno es producido por muchas cepas y los nitratos se reducen a nitritos.
· Las brucelas son moderadamente sensibles al calor y a la acidez. Son destruidas en la leche mediante pasteurización.
FACTORES DE VIRULENCIA
A diferencia de muchas bacterias patógenas intracelulares, Brucellano posee los tradicionales factores de virulencia como plásmidos o bacteriófagos lisogénicos que le confieran virulencia, no produce exotoxinas, no tiene cápsula que la proteja de la fagocitosis, ni muestra variación antigénica. Sin embargo, es una bacteria muy virulenta y patogénica en su huésped natural. 
En su contacto inicial con el huésped Brucella es fagocitada por el PMN o el macrófago no activado localizándose dentro de vacuolas intracitoplasmáticas. De alguna manera es capaz de evadir los mecanismos microbicidas intracelulares permaneciendo y multiplicándose dentro de las vacuolas, sugiriendo una buena adaptación a la vida intracelular. Las células fagocíticas profesionales como los macrófagos y los PMN poseen mecanismos microbicidas intracelulares, oxígeno dependiente y oxígeno independientes capaces de destruir patógenos intracelulares. 
Estos mecanismos incluyen funciones como la acidificación de los lisosomas, proteínas quelantes de hierro, hidrolasas lisosomales, producción de arginasa, lisozima y péptidos catiónicos. Pero Brucella es capaz de evadir o resistir estos mecanismos porque ha demostrado ser muy eficiente en su vida intracelular y tiene gran capacidad de diseminarse y de producir bacteriemias frecuentes, las cuales se asocian a los cuadros febriles.
En otras palabras, mediante el análisis de los genomas secuenciados de Brucella spp. no se han encontrado factores de virulencia clásicos, como exotoxinas, citolisinas, cápsulas, fimbrias, flagelos, formas de resistencia o variación antigénica. Incluso el lipopolisacárido de Brucella spp. Posee menor actividad endotóxica que el hallado en otras bacterias Gram negativas . La virulencia de Brucella spp. reside principalmente en su habilidad para invadir, sobrevivir y replicarse dentro de células fagocíticas profesionales o no profesionales, siendo el macrófago la principal célula blanco. Por el hecho de que la bacteria establece una íntima relación con su hospedador causando el menor daño posible, Brucella spp. se asemeja más a un endosimbionte que a un patógeno clásico. 
5. FISIOLOGÍA Y ESTRUCTURA
Brucella es una bacteria Gram negativa inmóvil que es observada al microscopio de luz como bacilos cortos o cocobacilos de 0,5 a 0,7 µm de diámetro y de 0,5 a 1,5 µm de largo. Su temperatura óptima de crecimiento es de 37 °C en un pH de 6,6 a 7,4.. Es aeróbica estricta teniendo un transporte de electrones basado en citocromos utilizando el oxígeno o el nitrato como aceptor final de electrones. Es catalasa positiva y a pesar de ser considerada un organismo fastidioso por sus requerimientos en el cultivo puede crecer en medios nutritivos mínimos 
La envoltura celular de Brucella es similar en estructura a las Enterobacteriaceae, sin embargo, tiene características que la diferencian de otras bacterias Gram negativas. La composición de los lípidos y polisacáridos de la membrana externa (ME) de Brucella es muy diferente a otras bacterias Gram negativas 
El lípido A de Brucella tiene un esqueleto disacárido de dianinoglucosa y ácidos grasos algunos de ellos de cadena larga. Estos junto con los lípidos de ornitina y fosfatidilcolina ayudan a hacer la ME más resistente a los antibióticos y péptidos catiónicos. Otros polisacáridos como el hapteno nativo (homopolímero de perosamina) se encuentra hidrofóbicamente asociados con el LPS.
6. PATOGENIA.
Aunque cada especie de Brucella tiene un hospedador preferido, todos pueden infectar a una amplia gama de animales, incluidos los seres humanos. Las vías más frecuentes de infección en el ser humano son el tubo digestivo (ingestión de leche infectada), las mucosas (gotitas) y la piel (contacto con tejidos infectados de animales). El queso elaborado con leche de cabra no pasteurizada es un vehículo muy común. Los microorganismos avanzan desde el lugar de entrada, a través de los conductos linfáticos y los ganglios linfáticos regionales, hasta el conducto torácico y el torrente sanguíneo, distribuyéndose a los órganos parenquimatosos. Los nódulos granulomatosos que pueden desarrollarse en abscesos se forman en el tejido linfático, hígado, bazo, médula ósea y otras porciones de sistema reticuloendotelial. 
En tales lesiones, las brucelas tienen una localización intracelular principalmente. También suele presentarse osteomielitis, meningitis o colecistitis. La principal reacción histológica en la brucelosis consiste en la proliferación de leucocitos mononucleares, exudación de fibrina, necrosis con coagulación y fibrosis. Los granulomas constan de células epitelioides y gigantes con necrosis central y fibrosis periférica. Las brucelas que infectan al ser humano tienen diferencias notables en la patogenicidad. B. abortus por lo general produce una infección leve sin complicaciones purulentas; se encuentran granulomas no caseificantes en el sistema reticuloendotelial. B. canis también produce enfermedad leve. La infección por B. suis tiende a ser crónica con las lesiones purulentas; puede haber granulomas caseificantes. La infección por B. melitensis es más aguda y grave. 
Las personas con brucelosis activa reaccionan más notablemente (fiebre, mialgias) que las personas sanas a la endotoxina de Brucella inyectada. Por consiguiente, la sensibilidad a la endotoxina puede tener una participación en la patogenia. Las placentas y las membranas fetales de ganado vacuno, cerdos, ovejas y cabras contienen eritritol, un factor de crecimiento para las brucelas. La proliferación de microorganismos en animales preñados desencadena placentitis y aborto en estas especies. No hay eritritol en las placentas humanas y el aborto no es parte de la infección por Brucella en el ser humano.
EPIDEMIOLOGÍA
EN EL MUNDO:
Es una antropozoonosis, es decir es una enfermedad de los animales o del hombre, que puede transmitirse de una especie a otra, ocasionada por bacterias del género Brucella, de distribución mundial, más frecuente en países con una extensa cabaña ganadera. En la actualidad, se considera la principal antropozoonosis a nivel mundial. La incidencia puede variar desde valores inferiores a 0,01/100.000 habitantes en los países desarrollados hasta cifras superiores a 200/100.000 habitantes en los países menos desarrollados.
La distribución geográfica de la brucelosis humana está en estrecha relación con la distribución de la brucelosis animal. La brucelosis presenta dos patrones epidemiológicos:
· Patrón urbano-alimentario, por consumo de leche cruda y quesos frescos,
· Patrón rural-laboral, por exposición profesional al ganado infectado o sus productos bien sea por contacto o inhalación.
 	La distribución temporal asociada al patrón rural-laboral suele presentar un comportamiento anual con una tendencia estacional, aumentando a partir del mes de marzo hasta el comienzo del verano, que es el período de reproducción de los animales. En los últimos años, se ha manifestado un cambio en el patrón epidemiológico de la brucelosis profesional, con un desplazamiento de los casos desde los sectores primarios rurales hacia las profesiones y actividades relacionadas con las industrias lácteas y cárnicas, como consecuencia de la implantación de las medidas de saneamiento en el ganado.
EN LATINOAMÉRICA
En Latinoamérica la brucelosis representa un verdadero problema, al estar distribuida en todo el continente y presentar prevalencias alarmantes como es el caso de Venezuela y Argentina, donde sobrepasa el 10%, por otro lado algunos países han implementado programas de control de la enfermedad con lo cual presentan mínimos valores de prevalencias, por ejemplo Uruguay con 0.04% 
Cuadro 4. Brucelosis: Prevalencia en Latinoamérica
PAÍS PREVALENCIA %
ESTADOS UNIDOS 0.0001
URUGUAY 0,04
 BRAZIL 0,06
CHILE0,2
BOLIVIA 2,27
PARAGUAY 3,15
VENEZUELA 10,5
ARGENTINA 10-13
EN VENEZUELA:
En Venezuela la brucelosis continúa siendo un importante problema tanto de salud pública como animal. El biovar más importante en el pais es Bruella abortus que afecta al bovino produciendo altas tasas de abortos en hembras e infertilidad en machos, siendo transmisible a humanos ocupacionalmente expuestos.
La enfermedad es principalmente de tipo ocupacional, afectando al personal que trabaja en ganaderías, mataderos, granjas porcinas y laboratorios quienes pueden entrar en contacto con placentas, secreciones y fetos abortados de animales infectados, siendo observadas alteraciones osteoarticulares y cardiacas de tipo crónico en muchos pacientes afectados. Los principales biogrupos causantes de la enfermedad en humanos en Venezuela son B. abortus y B. suis los cuales están asociados a altos títulos de anticuerpos en pruebas serológicas realizadas en diferentes estados del país principalmente personal ocupacionalmente expuesto. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para conocer el verdadero impacto que esta enfermedad ha tenido en la salud pública en Venezuela.
7. ENFERMEDADES CLÍNICAS
Brucelosis
Signos y síntomas: Brucella puede producir síntomas leves o ser asintomático. El espectro patológico de la brucelosis depende del microorganismo responsable de la infección.
B. abortus produce enfermedad leve con complicaciones supurativas
 B. canis tienden a producir un cuadro leve en el que son infrecuentes las complicaciones supurativas.
B. suis da lugar a la formación de lesiones destructivas y su evolución es prolongada.
B. melitensis también causa un cuadro grave y una elevada incidencia de complicaciones graves, ya que puede multiplicarse hasta alcanzar unas concentraciones elevadas en las células fagocíticas.
Se produce enfermedad aguda aproximadamente en la mitad de los pacientes infectados por Brucella y los síntomas aparecen típicamente a la primera o tercera semana de la exposición. Los síntomas iniciales son inespecíficos y consisten en malestar general, escalofríos, sudoración, fatiga, debilidad, mialgias, pérdida de peso, artralgias y tos no productiva. Casi todos los pacientes presentan fiebre, la cual puede ser intermitente en los no tratados, de ahí el nombre de fiebre ondulante. 
Los sujetos aquejados de enfermedad avanzada pueden mostrar:
	Síntomas
	Porcentaje
	Digestivos
	70%
	Lesiones osteolíticas y derrames articulares
	20-60%
	Síntomas respiratorios
	25%
	Lesiones cutáneas, neurológicas o cardíacas.
	Menos porcentaje.
Los pacientes que no reciben su tratamiento adecuado pueden parecer infecciones crónicas y los síntomas se desarrollan a los tres o seis meses de interrumpir el tratamiento antibiótico. Las recaídas se asocian a focos persistentes de infección como (por ejemplo en el hueso, bazo, hígado) pero no al desarrollo de resistencias antibióticas.
8. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Recogida de muestras: se deben recoger varias muestras de sangre para los hemocultivos y las pruebas serológicas. Los mielocultivos y los cultivos de los tejidos infectados pueden resultar de utilidad. Es preciso notificar al laboratorio la sospecha de brucelosis con el fin de garantizar la manipulación segura de la muestra.
Microscopia: Los microorganismos de Brucella se tiñen con facilidad por medio de técnicas convencionales, si bien su localización intracelular y su pequeño tamaño dificulta su detección en las muestras clínicas, aún no se ha comercializado ninguna prueba con anticuerpos inmunofluorescentes específicos. 
Cultivo: Los microorganismos de Brucella crecen lentamente durante su aislamiento primario. Son capaces de crecer en casi todos los medios de agar sangre enriquecido y en algunos casos en el agar MacConkey, sin embargo, pueden precisar de un periodo de incubación de al menos tres días. Los hemocultivos se deben incubar durante dos semanas antes de considerarse negativos. La introducción de sistemas de cultivo automatizados hace innecesaria en la actualidad la incubación durante períodos más prolongados. 
Identificación: la identificación preliminar de Brucella se basa en la morfología microscópica de la cepa y la colonia, la reacción positiva para la oxidasa y la ureasa, al igual que la reactividad con anticuerpos frente a B. abortus y B. melitensis. 
B. abortus. B. melitensis. y B. suis. reaccionan con los anticuerpos frente a B. abortus. o B. suis. (lo cual pone de manifiesto la estrecha relación existente entre estas especies) por el contrario B. canis no reacciona con ninguno de estos anticuerpos. Igualmente la identificación a nivel de género puede llevarse a cabo mediante la secuenciación del gen del ácido ribonucleico ribosómico (ARNr) 16s. La mayoría de los laboratorios remite el microorganismo a un centro de referencia para su identificación definitiva debido a que la brucelosis es una entidad infrecuente. 
Detección de anticuerpos
La brucelosis subclínica y muchos casos de enfermedad aguda o crónica se identifican por medio de una respuesta humoral específica en los sujetos infectados. Los anticuerpos se detectan prácticamente en todos los pacientes. Inicialmente se observa una respuesta de inmunoglobulina M, con posterioridad a la cual se producen anticuerpos IgG e IgA. Los anticuerpos pueden persistir durante varios meses o incluso años; por tanto se necesita un aumento significativo del título de anticuerpos para disponer de indicios serológicos significativos de la enfermedad actual. 
Se puede elaborar un diagnóstico de sospecha ante un aumento de cuatro veces del título o cuando exista un único título mayor o igual a 1:160. Los títulos elevados, es decir 1:160 o más, se aprecian en el 5 o 10% de la población residente en una zona endémica, por lo que es preciso emplear pruebas serológicas para confirmar el diagnóstico clínico de brucelosis, pero no para vaciarlo en ellas. El antígeno empleado en la prueba de aglutinación de Brucella (SAT) procede de B. abortus. Los anticuerpos frente a B. melitensis o B. suis presentan actividad cruzada con dicho antígeno, lo que no sucede en el caso de B. canis. 
El antígeno específico de esta última especie debe emplearse para diagnosticar las infecciones por este microorganismo. Se ha descrito que los anticuerpos frente a estos géneros bacterianos también producen reactividad cruzada con el antígeno de B. abortus. 
9. TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento para la brucelosis es aliviar los síntomas, prevenir la reaparición de la enfermedad y evitar complicaciones. Se tendrá que tomar antibióticos durante, al menos, seis semanas, y es posible que tus síntomas no desaparezcan por completo durante varios meses.
Las tetraciclinas, con doxiciclina como fármaco de elección, suelen disponer de actividad frente a la mayoría de las cepas de brucellas; sin embargo y debido a que se trata de un fármaco bacteriostático, es frecuente la recidiva después de una respuesta satisfactoria inicial. La Organización Mundial de la Salud recomienda actualmente la combinación de doxiciclina con rifampicina . Dado que las tetraciclinas son tóxicas en los niños pequeños y en el feto, la doxiciclina se debe sustituir por trimetoprima-sulfametoxazol en las mujeres embarazadas y los niños menores de ocho años. El tratamiento se debe mantener al menos durante seis semanas para que sus resultados sean satisfactorios. Las Fluoroquinolonas, los macrólidos, las penicilinas y las cefalosporinas carecen de eficacia o bien presentan una actividad impredecible. La recidiva de la enfermedad se debe a un tratamiento inadecuado y no al desarrollo de resistencia antibiótica.
10. PREVENCIÓN Y CONTROL
El control de la brucelosis humana se logra a través del control de la enfermedad en el ganado. Elloimplica la identificación sistemática con pruebas serológicas, y la destrucción de las reses infectadas, así como la vacunación de los animales (actualmente se lleva a cabo con la cepa rugosa RB51 de B. abortus). Otras medidas para prevenir la brucelosis consisten en evitar consumir productos lácteos no pasteurizados, introducir medidas de seguridad adecuadas en el laboratorio y utilizar ropa protectora por parte de los trabajadores de mataderos.
Las vacunas atenuadas de B. abortus y B. melitensis han obtenido resultados satisfactorios en la prevención de la infección en ganado. No se han desarrollado vacunas frente a B. suis ni B. canis, y las vacunas disponibles no se pueden emplear en humanos debido a que producen enfermedad sintomática. La ausencia de la vacuna humana eficaz constituye un motivo de preocupación, ya que Brucella podría utilizarse como agente de terrorismo biológico.
• 	Es necesaria la lucha y prevención de la enfermedad en los animales
• 	Eliminación de los animales enfermos además del saneamiento de productos de origen animal (leche, queso etc.).
• Existen dos vacunas de cepas atenuadas de B. abortus y B. melitensis de amplio uso en el ganado
11. CASO CLÍNICO
Se trata de paciente femenino de 34 años de edad quien acude al servicio de urgencias tras presentar cefaleas de moderada a alta intensidad en múltiples ocasiones, mialgias, fiebre intermitente cuantificada en 38.5 - 39°C concomitantemente aparecen escalofríos y debilidad. Posterior al interrogatorio de antecedentes epidemiológicos y laborales, se trata de una veterinaria quien hace aproximadamente dos semanas habría manipulado la placenta de una cabra gravida. 
Posterior al examen físico se procede a tomar muestras de sangre a la paciente, donde posterior a una incubación prolongada de aproximadamente dos semanas, los hemocultivos fueron positivos para B. melitensis. Recibio tratamiento de Doxicilina con Rifampicina durante seis semanas, evolucionando satisfactoriamente al tratamiento
Este caso clínico relata perfectamente una descripción clásica de una exposición a tejidos contaminados, que son ricos en Eritritol con la aparición de elevada temperatura corporal y múltiples cefaleas, que responden de manera óptima al tratamiento de tetraciclinas, como la doxiciclina combinada con la rifampicina.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Murray, P. (2013). Microbiología Médica. 7ma edición. Elsevier España
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