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INMUNOLOGIA – TEMA 16 ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T Y MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD CELULAR La activación inicial de los LT vírgenes ocurre, sobre todo en los órganos linfáticos secundarios, a través de los cuales estas células circulan normalmente y donde pueden encontrarse con los antígenos presentados por células dendríticas maduras. Sin embargo, los LT efectores diferenciados pueden responder a los Ag y actuar en cualquier tejido. Los LT vírgenes que no han reconocido ni respondido a ningún Ag, circulan en un estado de reposo y adquieren sus capacidades funcionales solo cuando son activados. Ellos se mueven por los órganos linfáticos de forma transitoria, guiados por la red reticular de fibroblastos) interactuando con muchas células dendríticas y se detienen solo cuando encuentran al Ag frente al cual expresan receptores específicos, presentado por la CPA. Las CPA no solo presentan Ag, también proporcionan los estímulos que guían la magnitud y naturaleza de la respuesta de los LT. El asentamiento de los Linfocitos T vírgenes en los órganos linfoides periféricos está determinado por las moléculas de adherencia celular (selectinas e integrinas). Los Linfocitos T vírgenes que han ingresado al ganglio “revisan” los antígenos presentados por las células dendríticas y los macrófagos. Allí, en el ganglio linfático, los LT que no reconocen el Ag abandonan el ganglio, pero los que reconocen el Ag son retenidos, proliferan en respuesta al Ag y sus descendientes se diferencian en células efectoras. En los órganos linfoides periféricos, los Linfocitos T pueden unirse transitoriamente a las CPA mediante integrinas (LFA-1) y así examinar la superficie de las mismas en busca de complejos peptídicos (péptido-CPH). En este proceso pueden participar varias moléculas de adhesión, como CD2 y LFA-3, pero las interacciones entre LFA-1 y sus ligandos ICAM-1 e ICAM-2 (presentes en la CPA) parecen ser de gran importancia. Cuando la adhesión es muy débil no hay respuesta del linfocito T. Estas interacciones celulares son débiles y transitorias, pero permiten que el receptor de la célula T “revise” los complejos péptido-CPH presentes en la superficie de la CPA. Al ser reconocido por los LT mediante su receptor antigénico, esto gatilla un cambio conformacional en la integrina LFA-1 que aumenta marcadamente su afinidad por sus ligandos (ICAM-1, ICAM- 2) provocando una adhesión fuerte del LT a la CPA, permitiendo así que el LT esté unido a la CPA más tiempo para que se produzca una respuesta productiva (activación, proliferación y diferenciación). Es importante destacar que cuando el LT está en reposo los ITAM no están fosforilados, pero la unión del complejo péptido-CPH al receptor del LT conduce a la activación de la tirosina quinasa LCK asociada al correceptor, que se mueve cerca del complejo CD3 y promueve la fosforilación de los motivos ITAM, creando un sitio de acoplamiento para la ZAP- 70 (tirosina quinasa citoplásmica crítica que inicia una vía de señal aguas abajo de un receptor de células T activado), entonces, las ZAP-70 se une a los ITAM fosforilados de la cadena generando la señal necesaria para la activación de la Célula T. Sinapsis inmunitaria: La sinapsis inmunitaria o agregado de activación supramolecular (AASM) es una estructura supramolecular estable que se da en la unión celular entre un LT y una CPA, que genera una intensa actividad de señales bioquímicas entre estas células. Tras el reconocimiento por parte del receptor del LT de su Ag presentado en el CPH, se da una importante cantidad de transmisiones necesarias para la activación de diferentes procesos inmunológicos. La sinapsis inmunológica estabiliza y ayuda en la interacción entre las dos células, interacción que debe prolongarse durante tiempo suficiente para que la respuesta inmune sea llevada a cabo. Señales para la activación del linfocito T. Para su activación se requieren 3 señales: el reconocimiento del Ag, la coestimulación y las citoquinas. • 1ERA SEÑAL - RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO: asegura que la respuesta inmunitaria resultante es especifica para ese Ag. Los LT solo reconocen Ag proteínicos o sustancias químicas que modifican proteínas, debido a que solo reconocen complejos péptido-MHC mostrados por las CPA. Además de ellas y del TCR, otras proteínas como moléculas de adhesión, correceptores y coestimuladores. Las células dendríticas son las más especiales para esta señal ya que están en los lugares adecuados para interactuar con los LT vírgenes, además expresan en gran cantidad los coestimuladores necesarios para la 2da señal. Los Ag proteínicos que atraviesan las barreras epiteliales o se producen en los tejidos son capturados por la CD y transportados a los ganglios linfáticos de drenaje por quimiocinas producidas en estos lugares que se unen al receptor de quimiocinas CCR7 expresado en las CD y LT. Los Ag que entran en la circulación pueden ser capturados por las CD del bazo. Los LT efectores diferenciados pueden responder a Ag presentados por células diferentes a las CD. Por ejemplo, en RIH los linfocitos B presentan el Ag a los LT CD4 y reciben señales enviadas por estas, por otra parte, en la RIC los macrófagos presentan el Ag a los LT CD4 y estos responden, y casi todas las células nucleadas pueden presentar Ag a los LT CD8. • 2DA SEÑAL – COESTIMULACIÓN: además de las señales inducidas por el Ag, son necesarias señales coestimuladoras para la activación del LT. Se da mediante la expresión de otras moléculas en su membrana (coestimuladores). Sin ella, los LT que se encuentran con Ag no responden y mueren por apoptosis o entran en estado de falta de reactividad prolongada. - Familia de coestimuladores B7:CD28: es la vía coestimuladora mejor caracterizada que interviene en la activación de los LT, en donde CD28 (receptor de superficie del LT) se une a las moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) o B7- 2 (CD86), que se expresan en las CPA activadas. B7-1 y B7-2 son glucoproteínas integrales de membrana de cadena única, cada una tiene 2 dominios extracelulares de tipo Ig. Por otra parte, CD28 es un homodímero unido por enlaces disulfuro, y cada subunidad tiene un solo dominio extracelular de Ig, además, es expresado en LT CD4 (en más del 90%) y en LT CD8 (un 50%). REGULACIÓN: La expresión de los coestimuladores B7 está regulada y asegura que las respuestas del LT se inicien solo cuando es necesario. Ellas se expresan en baja intensidad cuando la CPA está en reposo. Su expresión se produce por estímulos como: - Productos microbianos que se unen a los receptores tipo toll. - Citoquinas como IFN-y producidas por las RII ante microbio. - Linfocitos T CD4 activados mediante una vía que depende de CD40 que proporciona un asa de retroalimentación que amplifica la respuesta del LT. - Endotoxinas. - Adyuvantes. Las células dendríticas maduras son las que expresan mayor cantidad de coestimuladores B7, por ello son las mas potentes en la estimulación de los LT vírgenes. Los LT reguladores (importantes en la tolerancia de Ag propios) también dependen de la coestimulación mediada por B7:CD28. FUNCIÓN COESTIMULADORA: la unión del CD28 a su ligando induce vías de transmisión de señales que potencian o actúan con las señales del TCR para estimular la expresión de proteínas supervivencia, citocinas y receptores para citocinas para promover la proliferación celular e inducir la diferenciación hacia las células efectoras y de memoria al activar factores de transcripción, generando a su vez una mayor expansión clonal. - Mecanismo: Al unirse B7:CD28, primero, se recluta en la cola de CD28 la PI3-cinasa que activa a otras proteínas cinasas (Akt, Itk y PLCy) que desencadenan señales de calcio. Segundo, también activa la cinasa JNK MAP mediante una proteína G. Estas dos activaciones traerán como resultado: • Mayor expresión de proteínas antiapoptósicascomo Bcl-2 y Bcl-XL promoviendo la supervivencia. • Mayor actividad metabólica y mayor proliferación mediante la producción de citocinas como IL-2 y expresión de IL-2R. • La diferenciación de los LT vírgenes a LT efectores y de memoria. Los LT efectores y de memoria, activados previamente, dependen menos de la coestimulación por esta vía que las vírgenes, capacitándolas para responder a Ag presentados por CPA en tejidos extralinfáticos y que no expresen B7 o que estén, pero en bajas cantidades. HOMÓLOGOS DE B7 Y CD28: estas proteínas pueden aumentar (coestimuladores) o disminuir (coinhibidores) las respuestas de los LT. - ICOS (coestimulador inducible) CD278: ligando: Se expresa en: CD, LB y otras poblaciones celulares. Desempeña función especial en respuestas de anticuerpos dependientes de LT CD4, además es necesario para el desarrollo y activación de los LT CD4 foliculares fundamentales en la formación de los centros germinales. LIGANDO: ICOS-L. - CTLA-4 y PD-1 (Coinhibidores): regulan de manera negativa la respuesta inmunitaria. Expresados por CPA profesionales. Ligando de CTLA-4: B7 (tiene el mismo ligando que CD28, pero una función opuesta, además, CTLA- 4 tiene una afinidad mayor por B7 que CD28). Ligando de PD-1: PD-L1. Participan en el fenómeno de tolerancia y anomalías en su expresión o función producen enfermedades autoinmunes. Se cree que la unión CTLA-4:B7 inhibe la activación inicial de los LT en órganos linfáticos secundarios, mientras que la unión PD-1:PD-L1 inhibe la activación de células efectoras, especialmente en los tejidos periféricos. - Interacción CD40:CD40L: El CD40L se expresa sobre todo en los LT activados y el CD40 en LB, CD y macrófagos. Aumenta la potencia de los LT CD4 activados aumentando la expresión de B7 y la secreción de citoquinas como la IL-12 (que promueve la diferenciación del LT). Este fenómeno se conoce también como “autorización” ya que los LT activados permiten a la CPA convertirse en un estimulador mas potente para la RI. Entonces, actúa como un activador indirecto, ya que no actúa en si mismo como un coestimulador para los LT. Tantos los linfocitos CD4+ como los linfocitos CD8+ vírgenes requieren coestimulación, no obstante, los linfocitos T CD8+ requieren para su activación un mayor “tenor” o nivel de coestimulación. Modelo de presentación cruzada de antígenos a los linfocitos T CD8+ y su posible papel en la diferenciación de estas células. Se refiere a la capacidad de las células dendríticas (principalmente) de capturar mediante fagocitosis células corporales infectadas, procesarlas siguiendo el mecanismo de presentación de antígeno y lo presentan al linfocito T CD8+ mediante el CPH clase I, y con su correspondiente coestimulación. Comienza como una vía endocítica y termina como una vía citosólica. No obstante, en ciertas circunstancias la coestimulación por esta vía puede ser subóptima (Ej, pacientes con HIV y a nivel experimental ratones sin células CD4+) En esos casos la función de los linfocitos T cooperadores parece ser fundamental que participen. Respuestas funcionales de los linfocitos T activados. Abarcan el cambio en las moléculas de superficie, la secreción de citocinas, la expresión del receptor citocinas. Luego la proliferación de las células especificas frente al Ag, dirigida en parte por la secreción de esas citocinas y finalmente la diferenciación de células activadas en efectoras y de memoria. • Cambios en las moléculas de superficie: algunas de las moléculas funcionales importantes inducidas tras en reconocimiento del Ag y los coestimuladores son: - CD69: Se une al receptor para la 1-fosfato de esfingosina (S1PR1) para reducir la expresión de esta en la superficie, así los LT activados se retienen en los órganos linfáticos el tiempo suficiente para que proliferen y se diferencien a efectores y de memoria. Cuando comienza la división celular la expresión de CD69 disminuye, los LT activados vuelven a expresar cantidades elevadas de S1PR1 y por tanto ya no se retienen en los OL, permitiendo que las células efectoras y de memoria puedan salir. - CD25 (IL-2Ra): se expresa para que la célula pueda captar la citocina IL-2 (promotora del crecimiento). - CD40L o CD154: se expresa a las 24 o 48h del reconocimiento del Ag, capacita a los LT activados para mediar sus funciones clave (ayudar a los macrófagos y LB). Además, potencia la función de las CD como CPA, creando un asa de retroalimentación positiva, amplificando la respuesta de los LT. - CTLA-4 o CD152: 24 a 48h después de la activación, es un inhibidor en la activación del linfocito y regulador de la respuesta. - Moléculas de adhesión y receptores para quimiocinas: se expresan durante la activación, como selectina L y CCR7 (que las conducen a los órganos linfáticos) LFA-1, VLA-4, selectina E, P y otros receptores para quimiocinas (para su migración a los lugares periféricos de infección y lesión tisular). - CD44: ayuda a retener a los LT efectores en los lugares de infección y lesión tisular. • Las citocinas en las RIA: los LT CD4 producen la mayor cantidad y variedad de citocinas, los LT CD8 o LB son menos variadas, pero también son importantes. Las secretadas por las CD y otras CPA realizan funciones importantes en el desarrollo de las respuestas del LT. Las citocinas participan en la proliferación y diferenciación de los LT y B, y la mayoría de estas citocinas tienen acción autocrina o paracrina. • Secreción de IL-2 y expresión de su receptor: la IL-2 es un factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación para LT. La producen sobre todo los LT CD4 poco después del reconocimiento del Ag y de los coestimuladores, estos estimulan la transcripción del gen IL2, su síntesis (comienza 1 a 2h después, un pico a las 12h y una declinación a las 24h) y secreción. La IL-2 es una glucoproteína de 4 hélices α que interactúan con los receptores tipo I para citocinas. Para los LT vírgenes y efectores, la expresión de los receptores para IL-2 (IL-2R) es transitoria (Durante la activación del LT), pero su expresión es permanente en los LT reguladores y son de alta afinidad. El IL-2R es un complejo formado por 3 proteínas asociadas de forma no covalente (IL-2Rα, IL-2Rβ y IL-2Rγc). - IL-2α (CD25): exclusivo para IL-2. - IL-2β (CD122): une también IL-15. - IL-2γc (CD132): une también IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y la IL-21 (por eso se llama cadena común). La IL-2, producida en respuesta al estimulo del Ag induce la expresión del IL-2Rα, lo que proporciona un mecanismo de retroalimentación por el cual las respuestas de los LT se amplifican a sí mismas. Los LT que expresan el complejo completo (IL-2Rαβγc), tienen una mayor respuesta, por su alta afinidad, como los LT CD4 reguladores. Si el LT tiene un estímulo crónico, el IL-2Rα se desprende y aumenta la concentración sérica del mismo, y puede ser usado como marcador en rechazos agudos de órganos, por ejemplo. • Función de IL-2: - Estimula la supervivencia, proliferación y diferenciación de LT activados: induce la producción de la proteína antiapoptósica Bcl-2, estimula la progresión del ciclo celular mediante la degradación del ciclo celular p27 y aumenta la producción de citocinas efectoras como IFN-γ y la IL-4 por los LT. - Estimula supervivencia de los LT reguladores: Se ha demostrado que otros factores de crecimiento pueden reemplazar a la IL-2 en la expansión de los LT efectores, pero ninguna otra citocina puede suplir el papel de la IL- 2 en el mantenimiento de los LT reguladores funcionales. Los LT reguladores no producen cantidades significativas de la citocina, por ello pata su supervivencia dependen de la IL-2 producida por otros LT que responden a Ag. - Estimula la proliferación y diferenciación de los LNK y los LB. Diferenciación en LT de memoria: no se conoce el mecanismo por el cual el LT tomará un camino u otro. Perose piensa que hay un activador de un gen decidirá si es efector o de memoria. • Propiedades de los LT de memoria: - Expresan mayores cantidades de proteínas antiapoptósicas, que pueden ser responsables de su prolongada supervivencia. - Responden con mayor rapidez a la estimulación antigénica que los LT vírgenes específicos frente al mismo Ag. - Su numero frente a cualquier Ag es mayor que el número de LT vírgenes especificas frente al mismo Ag. - Son capaces de migrar a los tejidos periféricos y de responder a los Ag en esos lugares. - Exhiben una proliferación lenta y su capacidad para renovarse puede contribuir a la vida larga de este grupo de células. - El mantenimiento de las células de memoria depende de citocinas (la más importante es la IL-7 y la IL-15, que inducen la expresión de proteínas antiapoptósicas y estimulan una proliferación ligera), pero no requiere el reconocimiento del Ag. • Los LT de memoria se pueden dividir en dos subgrupos según sus propiedades en cuanto al alojamiento y funciones: - LT memoria centrales: expresan en su membrana CCR7 y la selectina L. Se alojan, sobre todo, en ganglios linfáticos. Tienen una capacidad limitada para realizar funciones efectoras frente al Ag, pero producen respuestas proliferativas muy rápidas y generan muchas células efectoras al encontrarse con el Ag. - LT memoria efectores: no expresan CCR7 ni selectina L. Se alojan en zonas periféricas, especialmente en mucosas. Cuando están frente al Ag producen citocinas efectoras (IFN-y) o se convierten en citotóxicos, pero no proliferan mucho. La eliminación del Ag lleva a la contracción de la respuesta del LT, y esta declinación es responsable del mantenimiento de la homeostasis en el sistema inmunitario. La disminución se debe en gran medida a que se eliminan las señales para una activación continua del linfocito. DIFERENCIACIÓN Y FUNCIONES DE LOS LINFOCITOS T EFECTORES CD4+ Es el tipo de defensa del anfitrión mediado por los LT y sirve de mecanismo de defensa contra los microbios intracelulares y fagocitados. Es eficaz contra microbios asociados a células. La secuencia de acontecimientos en las respuestas de los LT CD4+ es: a. Activación inicial de estas células en órganos linfáticos b. Generar LT CD4 efectores y de memoria c. Migración de los efectores a los lugares de infección d. Eliminación de los microorganismos patógenos infecciosos en estos lugares Los LT CD4 efectores se generan por el reconocimiento del Ag en los órganos linfáticos secundarios, pero la mayoría de ellos abandonan estos sitios y migran a zonas periféricas de infección donde eliminan a los microbios. Los LT que reconocen Ag específicos reciben señales a través de los receptores para el Ag que incrementan la afinidad de las integrinas (VLA-4, VLA-5 y CD44) por sus ligandos (fibronectina y hialuronano) presentes en las matrices extracelulares. Los LT que no son específicos para el Ag y viajan a la zona de infección, pueden morir en el tejido o volver a través de los vasos linfáticos a la circulación. Algunos LT CD4 que se activan en los OLS no salen de allí, sino que migran a los folículos linfáticos dentro de ellos ayudando a los LB a producir Ac de afinidad alta de diferentes isotipos, ellos se conocen como LT cooperadores foliculares. En las respuestas inmunitarias celulares contra los microbios fagocitados, los LT reconocen específicamente a los Ag microbianos, pero son los fagocitos los que destruyen realmente a los microorganismos patógenos. Que realmente es una función de la inmunidad innata, pero los LT potencian mucho esta función de los fagocitos, reclutando y activando a muchos de estos a través de moléculas de superficie (principalmente el CD40L y citocinas secretadas). Se han identificados subpoblaciones de LT CD4 efectores que se distinguen por las citocinas que producen y por los factores de transcripción que expresan. Estas subpoblaciones tienen diferentes patrones de alojamiento, definidos en gran parte por los receptores para quimiocinas y moléculas de adhesión que expresan, que dirigen su migración a diferentes lugares de infecciones. en Hay 3 subgrupos principales: • TH1 • TH2 • TH17 Otras subpoblaciones de LT CD4: • LT CD4 foliculares • LT CD4 reguladores (no efectores) Desarrollo de los subgrupos de LT CD4+ Se desarrollan a partir de LT CD4 vírgenes, en respuesta a citocinas presentes tempranamente durante las respuestas inmunitarias, y su diferenciación implica una activación de la transcripción y una modificación epigénica de los genes de las citocinas. Su desarrollo de divide en: a. Inducción: la tercera señal (citocinas) inducen la transcripción de genes de citocinas características de cada subgrupo. b. Compromiso: las modificaciones epigénicas dan lugar a la fijación de los genes de ese subgrupo en un estado de transcripción activa. Y los genes que no codifican citocinas producidas por ese subgrupo permanecen inactivos. En los LT ocurren cambios epigénicos que aseguran que cada subgrupo produzca solo su grupo característico de citocinas. A medida que los subgrupos se polarizan cada vez más, los loci génicos que codifican esas citocinas características sufren modificaciones en las histonas (metilación y acetilación) y otros cambios en la cromatina permitiendo que esos loci sean accesibles a la ARN-polimerasa y a los factores de transcripción, por el contrario, los loci de otras citocinas no características estarán en un estado de la cromatina inaccesible. c. Amplificación: las citocinas producidas por un subgrupo promueven el desarrollo de ese mismo subgrupo e inhiben el desarrollo de los demás. Las células que producen las citocinas que permiten la diferenciación de estas subpoblaciones son: - CPA (CD y macrófagos principalmente) - Linfocitos NK - Basófilos - Mastocitos Además, la diferenciación de cada subgrupo la inducen los tipos de microbios que el subgrupo es más capaz de combatir. • SUBGRUPO TH1: Inducido por los microbios que ingieren fagocitos y a los que activan. Es la principal población efectora de los LT en la defensa del anfitrión mediada por los fagocitos, la reacción central de la inmunidad celular. DESARROLLO: CITOCINAS POLARIZANTES: - IL-12 (más potente). - IL-18: aumenta la producción de IFN-y. - IFN-y: puede actuar promoviendo la producción de IL-2 e inhibiendo la diferenciación de los LT CD4 a TH2 y TH17. Son secretadas por CD, macrófagos y linfocitos NK, en respuesta a los microbios (bacterias intracelulares, micobacterias, parásitos, virus y Ag proteínicos con adyuvantes fuertes) que las activan. Estas citocinas activan los factores de transcripción: - T-bet: activa la expresión del gen de IFN-y y este a su vez estimula al factor de transcripción, provocando una amplificación positiva. - STAT1: activado por INF-y. - STAT4: activados por IL-12. CITOCINAS EFECTORAS: - IFN-y (interferón inmunitario o del tipo II) CARACTERÍSTICAS DEL IFN-y: A. Es la principal citocina activadora de macrófagos (conocida como activación clásica del macrófago, para diferenciarla de la activación alternativa de los macrófagos por TH2). B. Realiza funciones cruciales en la inmunidad contra los microbios intracelulares. C. En la RII el IFN-y producido por los L NK actúa en conjunto con la señal del receptor tipo toll para activar a los macrófagos, y en la RIA el IFN-y producido por los TH1 actúa con el CD40L expresado por el LT para activar al macrófago. D. También actúa sobre los LB para producir el cambio a ciertas subclases de IgG (activan el complemento) y para inhibir el cambio a isotipos de la IL-4 como al IgE. Pero la principal fuente de IFN-y para anticuerpos no esta dada por los TH1 sino por los LT cooperadores foliculares. E. De igual forma, estimula la expresión de proteínas para el CPH, TAP, componentes del proteasoma,HLA-DM y coestimuladores como B7 en las CPA. ACTIVACIÓN CLÁSICA DEL MACRÓFAGO: Se da por señales mediadas por interacciones CD40-CD40L (activa los factores de transcripción nuclear NF-KB) y por el INF-y (activa el factor de transcripción STAT1). Estos dos factores promueven la expresión de: - Oxidasa del fagocito - Especies reactivas del oxígeno (ROS) - Sintasa inducible del óxido nítrico (Inos) - Óxido nítrico (NO) - Enzimas lisosómicas Todas estas sustancias microbicidas potentes se producen dentro de los lisosomas de los macrófagos y matan a los microbios ingeridos después de que los fagosomas se fusionan con los lisosomas (fagolisosomas). También pueden ser liberados y matar microbios extracelulares, pero también hay daño de tejidos. Los macrófagos también participan en la inflamación por medio de la secreción de citocinas como TNF, IL-1, quimiocinas y mediadores lipídicos de vida corta como prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas. Esto hace que se recluten mas leucocitos y se aumente la capacidad del anfitrión para destruir microorganismos. • SUBGRUPO TH2: Es el mediador de la defensa independiente del fagocito, en la que eosinófilos y mastocitos desempeñan funciones centrales, para erradicar infecciones por helmintos, infecciones en tejidos mucosos y en reacciones alérgicas. DESARROLLO: CITOCINAS POLARIZANTES: - IL-4 Es secretada por mastocitos y algunas células linfocíticas innatas estimuladas por helmintos y alérgenos. Causan una estimulación crónica del LT, a menudo sin las fuertes respuestas inmunitarias innatas necesarias para la diferenciación TH1. Por eso los L TH2 pueden surgir en respuesta a microbios y antígenos que produzcan una estimulación persistente o repetida del LT sin demasiada inflamación ni la producción de citoquinas proinflamatorias que induzcan respuestas TH1 y TH17. La IL-4 activa el factor de transcripción STAT6 que, junto con las señales del TCR induce a la expresión del gen GATA-3, y este a su vez actúa como potenciador de la expresión de los genes para IL-4, IL-5 e IL-13, abriendo sus genes para que sean accesibles a otros factores de transcripción. GATA-3 estabiliza el compromiso de las células que se diferencian hacia el fenotipo TH2 y aumenta su propia expresión por medio de un asa de retroalimentación positiva, además inhibe la diferenciación a TH1 inhibiendo la cadena de señales del receptor para la IL-12. CITOCINAS EFECTORAS: - IL-4: secretada principalmente por TH2, mastocitos y otras células tisulares, su receptor es IL-4Rαγc. CARACTERÍSTICAS DE IL-4: A. Estimula el cambio de clase de la cadena pesada de Ig en el LB al isotipo IgE que intervienen en la defensa mediada por eosinófilos contra infecciones por helmintos, además, la IgE es el mediador principal de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alergias). B. Estimula el desarrollo de los linfocitos TH2 a partir de LT CD4 vírgenes y funciona como un factor de crecimiento autocrino para los L TH2 diferenciados. C. Junto con la IL-13 contribuye a una forma alternativa de activación del macrófago, diferente a la clásica provocada por TH1 y el IFN-y, pues la alternativa suprime la clásica inhibiendo la defensa contra los microbios intracelulares (porque la IL-4 estimula la producción de IL-10 y TGF-β por los macrófagos activados, y estos a su vez inhiben el desarrollo y función de TH1). La alternativa promueve la expresión de enzimas que lleven a la síntesis de colágeno y fibrosis, por ende, pueden iniciar la reparación tras diversos tipos de lesión tisular, mediante la cicatrización, fibrosis y angiogénesis. D. Junto con la IL-13 estimulan el peristaltismo en el tubo digestivo y secreción de moco en vías respiratorias e intestinales. Además, ambas estimulan el reclutamiento de leucocitos promoviendo la expresión de células de adhesión en el endotelio y secreción de quimiocinas. - IL-13: producida por TH2, basófilos, eosinófilos y los L NK. Su receptor es IL-13Rα1, al que también puede unirse IL-4. Este receptor se expresa en: CD, eosinófilos, basófilos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales bronquiales. Pero los LT no lo expresan. CARACTERÍSTICAS DE IL-13: A. Estructura y función similar a IL-4. También desempeña función clave en defensa contra helmintos y enfermedades alérgicas. B. Puede activar también a las IgE y algunos isotipos de IgG. - IL-5: la producen los TH2 y mastocitos activados. CARACTERÍSTICAS DE IL-5: A. Activan eosinófilos maduros (capaces de matar helmintos) y estimulan el crecimiento y la diferenciación de los eosinófilos. B. Estimula la producción de anticuerpos IgA. EN RESUMEN, LAS FUNCIONES DE TH2 SON: - Reacciones mediadas por IgE y eosinófilos - Activación de mastocitos - Defensa del anfitrión en las barreras mucosas - Activación alternativa del macrófago • SUBGRUPO TH17: Participa sobre todo reclutando leucocitos e induciendo la inflamación, que son reacciones cruciales para destruir bacterios extracelulares y hongos. Contribuyen también en las enfermedades inflamatorias. DESARROLLO: CITOCINAS POLARIZANTES: - IL-6: estimula los primeros pasos de la diferenciación junto con IL-1. - IL-1. - IL-23: participa más en la proliferación y mantenimiento del L TH17 diferenciados. - TGF-β (citocina antinflamatoria): cuando hay presencia también de IL-6 e IL-1. Son secretadas por las células dendríticas en respuesta a bacterias y hongos que sufren apoptosis y son ingeridas al ser captados por el receptor tipo lectina dectina I. Los factores de transcripción de este subgrupo son RORγt y STAT3. Los L TH17 son abundantes en los tejidos mucosos (principalmente en el tubo digestivo), lo que hace pensar que el ambiente tisular influye en la generación de este subgrupo, quizás al proporcionar concentraciones locales altas de TGF- Β y citocinas inflamatorias innatas, y depende de la población microbiana local. CITOCINAS EFECTORAS: - IL-17: es una citocina inusual porque su receptor no es homologo a ninguna otra pareja citocina-receptor conocida. La familia de las IL-17 comprende 6 tipos, pero las mas reconocidas son la IL-17A y la IL-17F que son las que secretan los L TH17. CARACTERÍSTICAS DE IL-17: A. Estimula la producción de quimiocinas y otras citocinas (TNF), que induce a una inflamación rica en neutrófilos (que ingieren y destruyen bacterias y hongos) y en menor grado monocitos. B. Estimula la producción de sustancias antimicrobianas (defensinas). - IL-22: se produce en tejidos epiteliales, especialmente piel y tubo digestivo. CARACTERÍSTICAS DE IL-22: A. Mantiene la integridad epitelial. B. Promueve la función de barrera de los epitelios. C. Estimula las reacciones reparativas. D. Promueve la producción de péptidos antimicrobianos. E. Contribuye a la inflamación estimulando la producción epitelial de quimiocinas. EN RESUMEN, LAS FUNCIONES DE TH17 SON: - Destruir bacterias extracelulares y los hongos, sobre todo mediante la inducción de la inflamación neutrofílica. - Cooperan en la eliminación mediada por el fagocito de los microbios en la inmunidad celular en conjunto con los TH1. - Contribuyen a la patogenia de muchas enfermedades inflamatorias, como la psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. • LINFOCITOS γδ Y LOS LINFOCITOS NKT: son linfocitos que expresan receptores con una diversidad limitada y reconocen varios antígenos sin la necesidad de la presentación asociada al CPH. Estas células producen citocinas y probablemente contribuyan a la defensa del anfitrión y a las enfermedades inflamatorias. DIFERENCIACIÓN Y FUNCIONES DE LOS LINFOCITOS EFECTORES CD8+ Los virus no pueden destruirse si las células infectadas carecen de los mecanismos intrínsecos o si los virus están en el citosol donde son inaccesibles para estos mecanismos.Por ello, en estas situaciones es necesario matar a las células infectadas, actividad mediada por los LT citotóxicos CD8+ (CTL). También median la erradicación de tumores y tienen función crucial en el rechazo agudo de aloinjertos. La diferenciación de los LT CD8 vírgenes a CTL efectores requiere la adquisición de la maquinaria (gránulos que contienen proteínas como la perforina y granzimas, además, adquirir la capacidad de secretar de citoquinas para activar a los fagocitos) necesaria para matar a las células diana (célula infectada o tumoral). Su diferenciación depende de los factores de transcripción (T-bet y la eomesodermina). • NATURALEZA DEL AG Y DE LA CPA PARA LA ACTIVACION DE LOS LT: La vía clase I del CPH de presentación del antígeno a los LT CD8+ exige que los Ag proteínicos estén presentes en el citosol de las células infectadas, de modo que estas proteínas puedan degradarse en los proteasomas y puedan entrar en el retículo endoplasmático a través del transportador TAP. En el caso de que el virus esté en una célula específica (no presentadora de antígeno), se presenta un problema, porque el Ag proteínico no esta en el citosol de la CPA como es requerido para la presentación a los LT CD8+, pero es allí donde entra en juego el papel de la presentación cruzada, donde la CPA ingiere a la célula infectada por virus o tumorales, transfieren los Ag proteínicos al citosol y procesan los Ag para que ahora sí puedan entrar en la vía de presentación de antígeno de la clase I del CPH. Las CPA mas importantes en esta función son las CD, se dice que las especializadas en esto expresan en su superficie altas cantidades de CD141 (Trombomodulina o BDCA-3). • INFLUENCIA DE LOS LT CD4+ EN LA ACTIVACION DE LOS LT CD8: El requisito le LT CD4+ puede variar en función del tipo de exposición al Ag. Su participación no es crucial cuando hay una RII frente a un microbio o si las CPA son infectadas directamente por el microbio. Pero pueden ser necesarios cuando los LT CD8+ se enfrentan a infecciones víricas latentes, trasplante de órganos y tumores, que desencadenan reacciones inmunitarias innatas relativamente débiles. Por eso hay deficiencia en la generación de CTL en los pacientes infectados por el VIH, que afecta a los LT CD4+ y falta la función cooperadora de estos. Los LT CD4+ participan más en la generación de LT CD8+ de memoria que en efectores. MECANISMO: A. Mediante la libración de citoquinas que estimulan la diferenciación de LT CD8+: - IL-12: promueve la proliferación y diferenciación de los LT CD8 en CTL y de memoria, además junto con IFN los diferencian en CTL. Secretada por: LT CD4 y CD en RII en algunas infecciones víricas y algunas bacterias. Es la misma citocina que participa en la diferenciación de los LT CD4 a TH1. - IL-15: importante para la supervivencia de los LT CD8 memoria. Secretada por: LT CD4 y CD. - IL-21: interviene en la inducción del LT CD8 memoria e impide el agotamiento del mismo. B. Mediante su expresión de CD40L, potencian la actividad de las CPA para que sean mas eficientes presentando el Ag a los LT CD8+. • AGOTAMIENTO DEL LT CD8: INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA Los LT CD8 agotados muestran numerosos cambios funcionales y fenotípicos, como menor producción de IFN-y y mayor producción de receptores inhibidores (PD-1) que bloquean la activación de CTL. Lo que puede contribuir a la cronicidad de las infecciones víricas en seres humanos y la capacidad de algunos tumores de evadir la respuesta inmunitaria. • FUNCIONES EFECTORAS DE LOS CTL CD8: Eliminan a los microbios intracelulares principalmente matando a las células. CARACTERÍSTICAS DEL MECANISMO: - Matan a las células diana que expresan el mismo Ag asociado a la clase I del CPH que desencadenó la proliferación y diferenciación de los LT CD8. - No matan a las células adyacentes no infectadas que no expresan el Ag. - Los CTL no resultan dañados durante el proceso de lisis. - El proceso es especifico porque se produce en una aposición estrecha, sinapsis inmunológica, y las moléculas que ejecutan la acción se secreta solo en ese lugar y no se difunden a células cercanas. MECANISMO: A. Reconocimiento especifico de las células diana y activación del CTL: La célula diana debe expresar la molécula clase I del CPH unida al péptido (será el ligando para el TCR del LT y para el CD8) y la molécula de adhesión intracelular ICAM-1 (ligando de la integrina LFA-1). Se formará un anillo cerrado en esta unión (sinapsis). Esta interacción da lugar al inicio de señales bioquímicas que activan al CTL (que son prácticamente las mismas para los CD4). Para la diferenciación de LT CD8 vírgenes a CTL son necesarias citocinas y coestimuladores, pero estos últimos no son necesarios para su activación a CTL efectores (que matan a la célula diana). Por esta razón una vez que los LT CD8 son diferenciados a CTL efectores completamente funcionales, pueden matar a todas las células nucleadas que presenten ese Ag. Los L NK también contribuyen en la activación y regulación de los CTL al expresar sus mismos receptores (KIR), y reconocen moléculas de la clase I del CPH pero no son tan específicos para un péptido en particular, estos receptores traducen señales inhibidoras que pueden servir para evitar la muerte de células normales por las CTL. Los CTL también expresan el receptor NKG2D, sirve para producir señales que actúen junto con el reconocimiento del Ag por el TCR y potencien la actividad lítica. B. Inducción de la muerte de las células diana por los CTL (golpe mortal): El principal mecanismo de la muerte de la célula diana mediada por CTL es la liberación de proteínas citotóxicas almacenadas en los gránulos citoplasmáticos (lisosomas secretores) en las células diana, desencadenando la apoptosis de la misma. Pasos: 1. CTL reconoce el Ag y se activa. 2. Provoca la reorganización de su citoesqueleto: el centro organizador del microtúbulo se desplaza a la zona del citoplasma cercana al contacto con la célula diana. 3. Los gránulos citoplasmáticos del CTL se desplaza a la zona cercana a la zona de contacto con la célula diana y se transportan a lo largo de los microtúbulos para concentrarse en la región de la sinapsis. 4. Se fusiona la membrana del granulo con la membrana plasmática del CTL y da lugar a la exocitosis del contenido del granulo hacia el espacio limitado por el anillo sináptico. CONTENIDO DEL GRANULO: - Granzimas: hay 3 tipos, A, B y C. la granzima B es la única inequívocamente necesaria para la citotoxicidad del CTL, activa a las caspasas ejecutoras que inducen la muerte celular. - Perforina: molécula perturbadora de membrana, homologa a C9. Forma poros acuosos en la membrana de la célula diana. - Serglicina: sirve para ensamblar un complejo formado por granzimas y perforina. 5. El complejo de enzimas de inserta en la membrana de la célula diana y entran por endosomas. La perforina actúa sobre la membrana del endosoma permitiendo que la granzima salga al citosol y escinda varios sustratos como las caspasas, iniciando así la apoptosis de la célula diana. 6. También la lisis de la célula diana puede estar dada por otro mecanismo, el FasL expresado por los CTL interactúa con la molécula Fas de la célula diana generando apoptosis de la misma. C. Liberación del CTL: Tras el golpe mortal, el CTL se separa de la célula diana (incluso antes de que la célula diana muera). Y así no se ve afectado el CTL en la muerte celular. • PRODUCCION DE CITOCINAS POR LOS LT CD8 EFECTORES: - IFN-y: es una respuesta similar a la de los LT CD4 TH1, contribuyendo a la eliminación fagocítica inducida por esta citocina ante microbios ingeridos, mediante la activación de macrófagos. También participa en algunas reacciones inflamatorias como reacciones cutáneas por sensibilidad a sustancias químicas ambientales.
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