486755022001

Vista previa del material en texto

Revista Alergia México
ISSN: 0002-5151
revista.alergia@gmail.com
Colegio Mexicano de Inmunología Clínica
y Alergia, A.C.
México
Balandrán, Juan Carlos; Pelayo, Rosana
Ontogenia de los linfocitos B
Revista Alergia México, vol. 63, núm. 1, enero-marzo, 2016, pp. 71-79
Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C.
Ciudad de México, México
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=486755022001
 Cómo citar el artículo
 Número completo
 Más información del artículo
 Página de la revista en redalyc.org
Sistema de Información Científica
Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal
Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
http://www.redalyc.org/revista.oa?id=4867
http://www.redalyc.org/revista.oa?id=4867
http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=486755022001
http://www.redalyc.org/comocitar.oa?id=486755022001
http://www.redalyc.org/fasciculo.oa?id=4867&numero=55022
http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=486755022001
http://www.redalyc.org/revista.oa?id=4867
http://www.redalyc.org
71www.nietoeditores.com.mx
inmunologíA
Ontogenia de los linfocitos B
Resumen
El desarrollo de los linfocitos B a partir de células troncales hematopoyé-
ticas es un proceso altamente regulado y continuo en el que se pierden 
gradualmente los potenciales de diferenciación múltiple y se adquieren 
funciones especializadas del linaje. A 50 años de su descubrimiento, 
el conocimiento actual de la diferenciación temprana de las células 
B proviene, en gran medida, del aislamiento y caracterización de los 
progenitores en la médula ósea que dan inicio al programa linfoide y 
de la definición de patrones de actividad transcripcional que contro-
lan las decisiones de los destinos celulares. De especial relevancia ha 
sido la intercomunicación de los precursores con los componentes del 
microambiente hematopoyético para la generación de nuevos mode-
los que integren todos los elementos de regulación de este complejo 
proceso y para la comprensión de esta rama del sistema inmunológico 
adaptativo en la enfermedad. Esta revisión ofrece un panorama gene-
ral del complejo proceso de diferenciación linfoide: la organización 
jerárquica y características biológicas de las células primitivas que 
participan en sus etapas más tempranas, hasta los principios que rigen 
su interdependencia con el microambiente hematopoyético.
PALABRAS CLAVE: linfocitos B, progenitores linfoides tempranos, 
médula ósea, microambiente hematopoyético, diferenciación linfoide.
Juan Carlos Balandrán1,2, Rosana Pelayo1
Juan Carlos Balandrán1,2, Rosana Pelayo1
1 Laboratorio de Linfopoyesis, Unidad de Inves-
tigación Médica en Enfermedades Oncológicas, 
Coordinación de Investigación en Salud, Hospital 
de Oncología, Instituto Mexicano del Seguro Social, 
Ciudad de México.
2 Departamento de Biomedicina Molecular, Centro de 
Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto 
Politécnico Nacional, Ciudad de México.
Correspondencia
Dra. Rosana Pelayo
rosanapelayo@gmail.com
Este artículo debe citarse como
Balandrán JC, Pelayo R. Ontogenia de los linfocitos B. 
Rev Alerg Méx. 2016 ene-mar;63(1):71-79.
Recibido: 12 de octubre 2015
 
Aceptado: 18 de enero 2016
Rev Alerg Méx 2016 ene-mar;63(1):71-79.
Rev Alerg Méx 2016 Jan-Mar;63(1):71-79.
B lymphocyte ontogeny.
Abstract
The B cell development from hematopoietic stem cells is a continuous 
and highly regulated process where multiple differentiation potentials are 
gradually lost while acquiring lineage specialized functions. At 50 years 
of the B cell discovery, the current knowledge of its early differentiation 
largely derive from the isolation and characterization of bone marrow 
early progenitor cells initiating the lymphoid program, and from the defi-
nition of transcriptional activity patterns that control cell fate decisions. 
Of particular relevance has been the intercommunication between B cell 
precursors and key components of the hematopoietic microenvironment, 
both for generation of novel models integrating all regulatory elements of 
this complex process, and for the understanding of this branch of the adap-
tive immune system in disease settings. This review provides an overview 
of the complex process of lymphoid differentiation: from the hierarchical 
organization and biological characteristics of primitive cells involved in 
its earliest stages, to the principles governing its interdependence with 
the hematopoietic microenvironment.
KEYWORDS: B lymphocytes; early lymphoid progenitors; bone marrow; 
hematopoietic microenvironment; lymphoid differentiation
RReevviissttaa
MMééxxiicc oo
72
Revista Alergia México 2016 enero-marzo;63(1)
ANTECEDENTES
A lo largo de la historia, el campo de la inmu-
nología del desarrollo de los linfocitos B ha 
progresado paralelamente, aunque en dirección 
opuesta al de la biología de las células troncales 
hematopoyéticas. Mientras que en el primer caso 
la búsqueda de los progenitores tempranos en la 
médula ósea evolucionó a partir de los hallazgos 
funcionales en las células maduras, en el segundo, 
la identificación de las células seminales deter-
minó el establecimiento de los principios básicos 
de diferenciación de los sistemas complejos y 
la construcción de modelos hematopoyéticos 
jerárquicos basados en estadios críticos de di-
ferenciación, compromiso y maduración de los 
progenitores y precursores. Así, el conocimiento 
generado en la interfase entre la inmunología y la 
hematología ha tenido la más notable contribu-
ción en la ontogenia de los linfocitos B. 
En 1965 se reconoció la conspicua población de 
células B como un linaje hematopoyético linfoi-
de distinto, con un papel central en la respuesta 
inmunitaria adaptativa y características funciona-
les únicas,1,2 pero no fue hasta 32 años después 
cuando la clonación del progenitor linfoide común 
de ratón dio inicio a la elucidación de su origen 
celular.3 Los años intermedios fueron clave en la 
determinación de sus cinéticas de proliferación y el 
descubrimiento de la composición y mecanismos 
moleculares de expresión de sus receptores de 
antígeno (BCR),4-6 en tanto que los subsecuentes 
establecieron que la enzima recombinasa RAG1 
marca el inicio del programa de diferenciación 
linfoide.7-9 La recombinación somática, así como 
las cascadas de señalización implicadas en la ac-
tivación linfocitaria, fueron piedras angulares para 
ambas piezas del conocimiento.6,10,11
Los primeros pasos hacia el compromiso 
linfoide 
La hematopoyesis es el proceso de generación 
de los más de 10 tipos celulares del tejido san-
guíneo. La demostración en 1961 de su origen 
clonal en una célula troncal12-15 y posteriormente 
de las propiedades biológicas que definen a esta 
célula, autorrenovación y potencial de diferen-
ciación múltiple, establecieron el paradigma 
de la diferenciación celular a partir de sistemas 
altamente complejos y organizados.11,15,16 Por un 
lado, la identificación fenotípica de las células 
troncales hematopoyéticas en el hígado fetal y en 
la médula ósea adulta del ratón,17 y por otro, la 
intensa explotación de modelos experimentales 
para el estudio de su potencial y su regulación 
impulsaron la construcción de mapas jerárquicos 
de diferenciación. En ellos, el desarrollo linfopo-
yético temprano es guiado por combinaciones 
de factores intrínsecos y microambientales que 
impulsan la pérdida gradual de opciones de 
diferenciación en paralelo con una ganancia de 
funciones especializadas.8,9,11 Al menos cinco 
grandes compartimientos se han identificado en 
esos mapas: el de las células troncales, el de los 
progenitores multipotenciales, el de los proge-
nitores oligopotenciales, el de los precursores y 
el de las células maduras (Figura 1).
El primer compartimiento corresponde a las 
células más primitivas: las células troncales 
hematopoyéticas. Su aptitud clonal para recons-
tituir a largo plazo el sistema hematopoyético 
de animales de experimentaciónirradiados e 
inmunodeficientes les merece el nombre de LT-
HSC (long term hematopoietic stem cells). En el 
ratón, éstas residen en la fracción LSK (por su 
fenotipo Lin–Sca1+c-kithi), constituyendo aproxi-
madamente 0.1% del total celular de la médula 
ósea, en donde coexisten todas las poblaciones 
que carecen de expresión de marcadores de li-
najes maduros, que incluyen CD3, CD8, CD19, 
CD20, NK1.1, CD11b, CD14 o Ter119.8,9,16 En 
humanos, el antígeno CD34 ha resultado el 
principal marcador para las células troncales 
hematopoyéticas y los progenitores multi y 
oligopotenciales. De las células hematopoyéti-
cas en médula ósea humana, 0.5-5% expresan 
CD34 y sólo una pequeña fracción (1-10%) de 
73
Balandrán JC y col. Ontogenia de los linfocitos B
RReevviissttaa
MMééxxiicc oo
las células Lin-CD34+CD38- está enriquecida en 
células troncales con capacidad de reconstituir 
a largo plazo el sistema hematopoyético (Figura 
1).15 Estas células expresan, además, antígenos 
como CD90, CD117, CD133 y VEGFR2, que 
las distinguen de células en estadios de dife-
renciación más avanzados. De manera notable, 
el descubrimiento y caracterización biológica 
Figura 1. Ontogenia de los linfocitos B en el contexto jerárquico de diferenciación hematopoyética. La hema-
topoyesis inicia en una célula troncal, a partir de la que se diferencian de manera gradual y continua los pro-
genitores que restringen su compromiso de linaje. El mapa muestra los cinco compartimentos que componen 
el sistema hematopoyético, así como las características fenotípicas más relevantes de las subpoblaciones en 
diferenciación provenientes de ratón (izquierda) y humano (derecha). 
HSC: célula troncal hematopoyética; MPP: progenitor multipotencial; LMPP: progenitor multipotencial pre-
dispuesto al linaje linfoide; ELP: progenitor linfoide temprano; MLP: progenitor multilinfoide; CLP: progenitor 
linfoide común; B/NK: progenitor de células B y NK; CMP: progenitor mieloide común; MEP: progenitor de 
megacariocitos y eritrocitos; GMP: progenitor granulocítico y monocítico; MDP: progenitor de macrófagos y 
células dendríticas; LI: linfocitos innatos. 
Modificada de las referencias 14 y 15.
de las células troncales hematopoyéticas ha 
trascendido en tal magnitud que su uso para la 
regeneración de tejidos y el rescate funcional 
en enfermedades hematopoyéticas e inmunoló-
gicas ha revolucionado la Medicina moderna.
Las células troncales hematopoyéticas dan 
origen a los progenitores multipotenciales, que 
74
Revista Alergia México 2016 enero-marzo;63(1)
conforman el segundo compartimento y el más 
heterogéneo del sistema. En éste, los progenito-
res han perdido la capacidad de autorrenovación 
y la de reconstitución a largo plazo. En el ratón, 
los estadios de transición progenitor multipoten-
cial predispuesto al linaje linfoide y progenitor 
linfoide temprano (early lymphoid progenitors) 
son el inicio del programa de diferenciación 
linfoide, evidente por la expresión de la enzi-
ma recombinasa RAG1. Sus contrapartes en el 
humano aparentemente residen en la fracción 
de progenitores multilinfoides (multi-lymphoid 
progenitors). Río abajo, la vía avanza hacia los 
progenitores oligopotenciales, que han incre-
mentado su capacidad de proliferación, pero 
sus potenciales de diferenciación se restringen 
a dos o tres tipos celulares. Aunque comparten 
ciertas características fenotípicas con las células 
de los compartimentos anteriores, estos progeni-
tores tienen patrones de expresión antigénica de 
acuerdo con el programa de diferenciación que 
inicia (Figura 1). A pesar de su inmadurez, las 
células que residen en el acervo de precursores 
unipotenciales son altamente proliferativas y 
reconocibles por su morfología a través de mi-
croscopia de luz. Este compartimento contiene 
más de 90% de las células hematopoyéticas 
residentes en la cavidad de la médula ósea.15 Por 
último, las células terminalmente diferenciadas 
y en vías de maduración son morfológica, feno-
típica y funcionalmente distintas y se dividen 
en dos grandes grupos: mieloides y linfoides. 
Las primeras comprenden a los granulocitos 
(neutrófilos, basófilos y eosinófilos), monocitos, 
macrófagos, eritrocitos, megacariocitos, células 
cebadas y células dendríticas mieloides, mientras 
que las segundas comprenden a los linfocitos B, 
los linfocitos T y diversas subpoblaciones de cé-
lulas innatas, incluidas las células NK, las células 
linfoides innatas (o linfocitos innatos) y algunas 
categorías de células dendríticas de origen linfoi-
de. Las células de linaje mieloide son producidas 
a través de un proceso dinámico conocido como 
mielopoyesis, en tanto que las de linaje linfoide 
son consecuencia de la linfopoyesis. 
Progenitores linfoides de células B: luz a 
través de los ratones RAG1-GFP
La población de progenitores multipotenciales 
predispuestos al linaje linfoide contiene proge-
nitores clonales con un potencial combinado de 
células B, T y mieloide,18 así como restringidos a 
linajes de B o T, y productores de células NK. La 
regulación negativa de la molécula de adhesión 
VCAM-119 y la transcripción del locus de la enzi-
ma que recombina los segmentos genéticos VDJ 
de la inmunoglobulina y del TCR, la recombinasa 
RAG1, marcan a las células que apenas inician 
el programa de diferenciación hacia la estirpe 
linfoide.7 Por ello, los ratones knockin RAG1/GFP 
se constituyeron como una herramienta particu-
larmente útil en la investigación del proceso de 
linfopoyesis temprana,7,16,20-22 y permitieron el 
aislamiento y caracterización de los progenitores 
linfoides más tempranos en el hígado fetal y en 
médula ósea de los que se tiene conocimiento: 
los progenitores linfoides tempranos. En ese 
modelo, un alelo del gen RAG1 se reemplazó 
por la secuencia que codifica la proteína ver-
de fluorescente y fue posible localizar la señal 
de fluorescencia por análisis de citometría de 
flujo, que corresponde con la transcripción del 
gen RAG1.7,20 Las células que expresan RAG-1 
pueden clasificarse en una serie de estadios de 
diferenciación, comenzando con la fracción c-
kithiSca1+GFPlo y culminando con subpoblaciones 
GFPhi. En el hígado fetal y en la médula ósea 
adulta, las células troncales y los progenitores 
mieloides residen en la fracción GFP-, mientras 
que los progenitores linfoides en la GFP+. Los 
progenitores linfoides tempranos son parte de la 
población LSK, de fenotipo Lin–ckithiSca-1+Thy1.1-
IL7-R–TdT+CD27+Flt3+ y altamente sensibles al 
tratamiento con estrógenos.7,16,23 Su potencial 
para generar todas las líneas de células linfoides 
es muy alto, así como para producir células del 
sistema inmunológico innato linfoide, pero el 
potencial de diferenciación mieloide es reducido. 
Acorde con estas características, los progenitores 
linfoides tempranos transcriben genes asociados 
75
Balandrán JC y col. Ontogenia de los linfocitos B
RReevviissttaa
MMééxxiicc oo
con linajes linfoides como gata-3, ebf, b29 y dan 
origen a la fracción de pro-linfocitos Lin–ckitloSca-
1+Thy1.1–Flt3+GFP+, que desregula la expresión de 
c-kit e incluye a la mayor parte de los progenitores 
linfoides comunes o CLP (common lymphoid pro-
genitors). La participación de estos progenitores 
está marcada por la expresión en superficie del 
receptor de IL-7 (IL-7R) y su distintiva señaliza-
ción por STAT5, y aunque tienen cierta actividad 
clonogénica de T, B y NK (lo que originalmente 
les valió su designación), se reconocen como los 
más eficientes precursores de linfocitos B.24
De la “fracción A” al BCR y la migración 
periférica
Otro parteaguas en la construcción del mapa 
de diferenciación linfoide se estableció con 
los trabajos de Hardy, en 1991, en los que se 
identificaron las principales subpoblaciones 
con participación de linaje B en la médula 
ósea y se propuso un esquema secuencial de 
diferenciación río abajo de los progenitores 
linfoides comunes.25,26 El compartimento celular 
más primitivo exhibía un fenotipo B220+CD19–
CD43+CD24–/lo y sedenominó fracción A. Esta 
fracción comprende tres subpoblaciones defi-
nidas no yuxtapuestas: DX5–Ly6C+ (45-55%), 
DX5+Ly6C– (30-35%) y DX5–Ly6C– (16-20%), de 
las que sólo la última tiene potencial precursor 
de células B16,27,28 y se denominó pre-proB. La 
caracterización reciente de células de linaje no-B 
dentro de las otras dos subpoblaciones (DX5–
Ly6C+ y DX5+Ly6C–) y sus controvertidos orígenes 
incrementaron la complejidad del sistema linfo-
hematopoyético. Dos categorías de células 
dendríticas plasmacitoides (pDC) residen entre 
las DX5–Ly6C+ de la fracción A que expresan 
CD11c,29 mientras que la subpoblación cohorte 
DX5+Ly6C– contiene células que coexpresan el 
marcador NK1.1 y que se identifican como IKDC 
(interferon-producing killer dendritic cells) con 
poderosa capacidad citotóxica y antitumoral, 
así como de producción de IFN-g.22
En conclusión, parte de la fracción A correspon-
de a células del sistema inmunológico innato, 
como las pDCs, NKs e IKDCs, que tienen su 
origen en progenitores linfoides tempranos y 
cuyo brazo de diferenciación aparentemente es 
previo e independiente de la participación de 
los precursores en la ruta de células B pre-proB. 
Hay grandes expectativas acerca de la posible 
inclusión de otras células linfoides innatas de 
reciente descubrimiento dentro de la fracción 
A de Hardy. 
La regulación positiva de CD19 es uno de los 
sellos más tempranos del compromiso del linaje 
B, que participa en la transducción de señales 
de las células en el proceso de diferenciación. 
Las células denominadas pre-proB residentes 
en la fracción A2 de Hardy expresan IgH en 
línea germinal, además de genes que codifican 
para componentes de los receptores pre-B y B, 
como mb-1, B29 y l5, y factores de transcripción 
necesarios para la diferenciación, como Pax5 y 
E47 (Figura 2). Las señales de IL-7 son críticas 
en esta transición, como lo indica el bloqueo 
profundo en el desarrollo de B a nivel de la 
fracción A2 de la médula ósea de ratones defi-
cientes en IL-7R.29-31 Los subsecuentes estadios 
independientes de antígeno son guiados con la 
finalidad de expresar moléculas de inmunoglo-
bulina funcionales en membrana y, de manera 
orquestada, diversos factores de transcripción 
están implicados en esta ruta (Figura 2). De 
ellos, PU.1, Ikaros, E2A, Bcl11a, EBF y Pax5 
participan en la determinación del compromiso, 
la especificación del linaje o ambos. La deficien-
cia de PU.1 resulta en que Flt3 y EBF no sean 
expresados, bloqueando la diferenciación de 
células B.32 E2A es decisivo para la activación de 
RAG, y sus productos, directa o indirectamente, 
regulan la expresión de Pax5, que a su vez regula 
la expresión de genes específicos de células B, 
incluyendo CD19.11,16 Además, un número de 
genes que participan en la señalización del re-
ceptor pre-B, como mb-1, ël5, VpreB y B29, así 
76
Revista Alergia México 2016 enero-marzo;63(1)
como RAG1/2 y TdT requeridos para el rearreglo 
de inmunoglobulinas, son blancos potenciales 
para las secuencias de unión a ADN de E2A.33 
EBF comienza su expresión en los progenitores 
linfoides tempranos y en coordinación con los 
productos de E2A, EBF es clave en el control pre-
vio al rearreglo de genes de inmunoglobulina.32 
Por último, la función de Pax5 es esencial para 
la represión de la transcripción de genes no 
linfoides y no B.34,35 Entonces, en esta red de 
regulación, el desarrollo de progenitores mul-
tipotentes es dependiente de PU.1 e Ikaros, 
mientras que la especificación y el compromiso 
de las células pro-B son dependientes de E2A/
EBF y Pax5. 
En humanos, a partir del progenitor de células 
B y NK (B/NK) se derivan las células pro-B con 
fenotipo CD34+CD19+CD10+ y de ahí secuencial-
mente las pre-BI grandes CD34+CD19+CD10+, 
pre-BII grandes CD34-CD19+CD10+, pre-BII 
pequeñas CD34-CD19+CD10+, B inmaduras 
CD34-CD19+CD10+sIgM+ hasta la producción 
de B maduras CD34-CD19+CD10-sIgM+sIgD+, 
que a la larga se exportarán a los tejidos linfoides 
periféricos para cumplir su función de recono-
cimiento de antígeno, activación y producción 
de anticuerpos específicos.15 La linfopoyesis de 
B en humanos parece cumplirse sin el estricto 
requerimiento de la IL-7. 
El microambiente hematopoyético en la 
regulación de la linfopoyesis de B 
Las células primitivas y las terminalmente di-
ferenciadas crecen en estrecha comunicación 
con el microambiente de la médula ósea y en 
exposición a combinaciones y concentracio-
nes variables de citocinas.15 La contribución 
de células estromales, osteoblastos y células 
endoteliales en los distintos estadios de diferen-
ciación linfo-hematopoyética es decisiva.36-38 El 
microambiente especializado que sostiene a las 
células troncales constituye el nicho hematopo-
yético que promueve el mantenimiento de las 
células troncales hematopoyéticas a lo largo de 
la vida. Se propone que para que un microam-
biente se considere nicho deben satisfacerse dos 
criterios: que en él resida la célula progenitora 
in vivo y que promueva su mantenimiento. A la 
luz del conocimiento actual existen al menos 
tres tipos de nichos: el osteoblástico, el vascular 
y el reticular. El primero de ellos está en el en-
dosteo y da soporte a través de los osteoblastos 
Figura 2. Regulación intrínseca y microambiental del 
desarrollo temprano del linaje B. En la médula ósea, la 
transición de los estados de diferenciación linfoide B 
depende de los programas genéticos en concordancia 
con señales proporcionadas por el microambiente 
hematopoyético. Las células estromales altamente pro-
ductoras de CXCL12 conforman los nichos linfoides 
tempranos, en tanto que su contraparte productora de 
IL-7 sostiene las etapas precursoras proB. Las células 
preB adquieren independencia de IL-7 concomitante 
a la formación del pre-BCR. La producción de células 
B inmaduras va acompañada de su migración a la 
periferia. Se muestran los factores de transcripción que 
participan más activamente en la vía de diferenciación 
de linfocitos B. 
HSC: célula troncal hematopoyética; MPP: progenitor 
multipotencial; ELP: progenitor linfoide temprano; 
CLP: progenitor linfoide común. 
Modificada de la referencia 11.
77
Balandrán JC y col. Ontogenia de los linfocitos B
RReevviissttaa
MMééxxiicc oo
a las células troncales hematopoyéticas.38 Los 
osteoblastos proveen señales reguladoras de la 
quiescencia a la población de células troncales 
hematopoyéticas a través de la vía no canónica 
de Wnt, angiopoyetina, trombopoyetina, SDF-1/
CXCL12 y osteopontina. Por su parte, el nicho 
vascular reside alrededor de los sinusoides y a 
través de su endotelio las células hematopoyéti-
cas pueden entrar y salir de la circulación. Este 
nicho es aparentemente inductor. En el lumen 
de la médula ósea tiene lugar la mayor parte de 
los procesos de diferenciación linfoide tempra-
na. El ambiente perivascular está marcado por 
células reticulares altamente productoras de 
CXCL12 y de IL-7 que promueven la diferen-
ciación de los precursores B (Figura 2). Además, 
otras células, como las mesenquimales con 
potencial para generar hueso, cartílago y grasa, 
son reguladores esenciales de la hematopoyesis 
normal.37,38 El nicho endosteal CXCL12+ Nesti-
na+, y posiblemente el endotelial, mantienen 
a las células troncales hematopoyéticas en 
ciclos de prolongada quiescencia en los que 
alrededor de 70% de las células están en G0, 
presumiblemente debido a la expresión de 
factores genéticos intrínsecos que inhiben el 
ciclo celular, como p21 y pTEN , así como a 
la actividad de diversas moléculas de ancla-
je.39-41 Diversos estudios indican que la mayor 
parte de los progenitores linfoides tempranos 
pasan también un tiempo considerable en G0
15 
en nichos de células estromales CXCL12+, 
llamadas CAR (CXCL12-abundant reticular 
cells)42,43 y que esta condición quiescente puede 
ser importante en el control del tamaño de la 
población y para la integridad de las células 
que reabastecen el sistema inmunológico a lo 
largo de la vida.16 De especialimportancia es 
la estrecha comunicación y dependencia del 
estadio temprano pre-proB y el más tardío de 
células plasmáticas a las células CAR, mientras 
que en la etapa proB la dependencia está rela-
cionada con células estromales que producen 
IL-7 (Figura 2). La relevante investigación de 
Nagasawa y colaboradores sugiere entonces 
que en la médula ósea las células CAR consti-
tuyen los nichos del desarrollo de células B y 
que la investigación del papel de CXCL12 en 
la patobiología de las enfermedades de este 
linaje —leucemias, linfomas y mielomas— será 
prioridad de la investigación biomédica en los 
años venideros. Para lograrlo, debe considerarse 
que la arquitectura tridimensional de los nichos 
es decisiva para la adecuada regulación del 
proceso hematopoyético, por lo que existe un 
especial interés por el desarrollo y aplicación 
de modelos de estudio tridimensionales (3D), 
así como la construcción de organoides que 
promuevan las interacciones que inician y 
mantienen los procesos de diferenciación de 
los precursores B, tanto en la normalidad como 
en emergencia hematopoyética.
Perspectivas
Por su importancia para la práctica clínica, 
posiblemente una de las prioridades del mun-
do biomédico será definir los mecanismos 
que perturban los patrones de diferenciación 
temprana de las células B en circunstancias 
patológicas de inflamación, autoinmunidad, 
inmunodeficiencias y cáncer. Nuevas y pode-
rosas plataformas de estudio, experimentales 
y teóricas, que consideren la complejidad 
de la intercomunicación hematopoyética-
microambiental, serán indispensables para el 
cumplimiento de esta labor. 
Agradecimientos 
Los autores agradecen el financiamiento de sus 
investigaciones acerca de Células troncales y 
diferenciación linfoide proveniente de la Coor-
dinación de Investigación en Salud del IMSS y 
del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología.
REFERENCIAS
1. Cooper MD. The early history of B cells. Nature Reviews 
Immunology 2015;15:191-197.
78
Revista Alergia México 2016 enero-marzo;63(1)
2. Cooper MD, Peterson RD, Good RA. Delineation of the 
Thymic and bursal lymphoid systems in the chicken. Nature 
1965;205:143-146.
3. Kondo M, Weissman IL, Akashi K. Identification of clonoge-
nic common lymphoid progenitors in mouse bone marrow. 
Cell 1997;91:661-672.
4. Kincade PW, Lawton AR, Cooper MD. Restriction of surfa-
ce immunoglobulin determinants to lymphocytes of the 
plasma cell line. J Immunol 1971;106:1421-1423.
5. Osmond DG, Nossal GJ. Differentiation of lymphocytes in 
mouse bone marrow. II. Kinetics of maturation and renewal 
of antiglobulin-binding cells studied by double labeling. Cel 
Immunol 1974;13:132-145.
6. Sakano H, Maki R, Kurosawa Y, Roeder W, Tonegawa S. 
Two types of somatic recombination are necessary for 
the generation of complete immunoglobulin heavy-chain 
genes. Nature 1980;286:676-683.
7. Igarashi H, Gregory SC, Yokota T, Sakaguchi N, Kincade 
PW. Transcription from the RAG1 locus marks the ear-
liest lymphocyte progenitors in bone marrow. Immunity 
2002;17:117-130.
8. Pelayo R, Welner R, Perry SS, Huang J, et al. Lymphoid 
progenitors and primary routes to becoming cells of the 
immune system. Current Opin Imunol 2005;17:100-107.
9. Baba Y, Pelayo R, Kincade PW. Relationships between 
hematopoietic stem cells and lymphocyte progenitors. 
Trends Immunol 2004;25:645-649.
10. Reth M, Nielsen P. Signaling circuits in early B-cell develo-
pment. Advances in Immunology 2014;122:129-175.
11. Pelayo R, Dorantes-Acosta E, Vadillo E, Fuentes-Panana 
EM. From HSC to B-lymphoid cells in normal and malignant 
hematopoiesis: InTech, 2012.
12. Till JE, Mc CE. A direct measurement of the radiation 
sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Radiation 
Research 1961;14:213-222.
13. Dick JE. Stem cell concepts renew cancer research. Blood 
2008;112:4793-4807.
14. Seita J, Weissman IL. Hematopoietic stem cell: self-renewal 
versus differentiation. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 
2010;2:640-653.
15. Vadillo E, Pelayo R. El sistema hematopoyético a partir de 
células troncales. In: Pelayo R, editor. Células Troncales y 
Medicina Regenerativa. Mexico: PUIS, 2011;143-171.
16. Welner RS, Kincade PW, Pelayo R. Linfopoyesis temprana 
en médula ósea adulta. Inmunología 2007;26:135-144.
17. Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL. Purification and 
characterization of mouse hematopoietic stem cells. Scien-
ce 1988;241:58-62.
18. Mansson R, Hultquist A, Luc S, Yang L, et al. Molecular 
evidence for hierarchical transcriptional lineage priming 
in fetal and adult stem cells and multipotent progenitors. 
Immunity 2007;26:407-419.
19. Lai AY, Lin SM, Kondo M. Heterogeneity of Flt3-expressing 
multipotent progenitors in mouse bone marrow. J Immunol 
2005;175:5016-5023.
20. Yokota T, Kouro T, Hirose J, Igarashi H, et al. Unique pro-
perties of fetal lymphoid progenitors identified according 
to RAG1 gene expression. Immunity 2003;19:365-375.
21. Perry SS, Welner RS, Kouro T, Kincade PW, Sun XH. Primi-
tive lymphoid progenitors in bone marrow with T lineage 
reconstituting potential. J Immunol 2006;177:2880-2887.
22. Welner RS, Pelayo R, Garrett KP, Chen X, et al. Interferon-
producing killer dendritic cells (IKDCs) arise via a unique 
differentiation pathway from primitive c-kitHiCD62L+ 
lymphoid progenitors. Blood 2007;109:4825-4931.
23. Medina KL, Garrett KP, Thompson LF, Rossi MI, et al. Identi-
fication of very early lymphoid precursors in bone marrow 
and their regulation by estrogen. Nature Immunology 
2001;2:718-724.
24. Kondo M, Wagers AJ, Manz MG, Prohaska SS, et al. Biology 
of hematopoietic stem cells and progenitors: implications 
for clinical application. Ann Rev Immunol 2003;21:759-806.
25. Hardy RR, Carmack CE, Shinton SA, Kemp JD, Hayakawa 
K. Resolution and characterization of pro-B and pre-pro-
B cell stages in normal mouse bone marrow. J Exp Med 
1991;173:1213-1225.
26. Rumfelt LL, Zhou Y, Rowley BM, Shinton SA, Hardy RR. 
Lineage specification and plasticity in CD19- early B cell 
precursors. J Exp Med 2006;203:675-687.
27. Li YS, Wasserman R, Hayakawa K, Hardy RR. Identification 
of the earliest B lineage stage in mouse bone marrow. 
Immunity 1996;5:527-535.
28. Tudor KS, Payne KJ, Yamashita Y, Kincade PW. Functional 
assessment of precursors from murine bone marrow su-
ggests a sequence of early B lineage differentiation events. 
Immunity 2000;12:335-345.
29. Pelayo R, Hirose J, Huang J, Garrett KP, et al. Derivation of 
2 categories of plasmacytoid dendritic cells in murine bone 
marrow. Blood 2005;105:4407-4415.
30. Allman D, Li J, Hardy RR. Commitment to the B lymphoid 
lineage occurs before DH-JH recombination. J Exp Med 
1999;189:735-740.
31. Pelayo R, Welner RS, Nagai Y, Kincade PW. Life before the 
pre-B cell receptor checkpoint: specification and com-
mitment of primitive lymphoid progenitors in adult bone 
marrow. Semin Immunol 2006;18:2-11.
32. Medina KL, Pongubala JM, Reddy KL, Lancki DW, et al. 
Assembling a gene regulatory network for specification 
of the B cell fate. Develop Cell 2004;7:607-617.
33. Sun XH. Multitasking of helix-loop-helix proteins in lym-
phopoiesis. Adv Immunol 2004;84:43-77.
34. Nutt SL, Heavey B, Rolink AG, Busslinger M. Commitment 
to the B-lymphoid lineage depends on the transcription 
factor Pax5. Nature 1999;401:556-562.
79
Balandrán JC y col. Ontogenia de los linfocitos B
RReevviissttaa
MMééxxiicc oo
35. Busslinger M. Transcriptional control of early B cell deve-
lopment. Ann Rev Immunol 2004;22:55-79.
36. Blom B, Spits H. Development of human lymphoid cells. 
Ann Rev Immunol 2006;24:287-320.
37. Pelayo R, Miyazaki K, Huang J, Garrett KP, et al. Cell cycle 
quiescence of early lymphoid progenitors in adult bone 
marrow. Stem Cells 2006;24:2703-2713.
38. Passegue E, Wagers AJ, Giuriato S, Anderson WC, Weissman 
IL. Global analysis of proliferation and cell cycle gene 
expression in the regulation of hematopoietic stem and 
progenitor cell fates. J Exp Med 2005;202:1599-1611.39. Sugiyama T, Kohara H, Noda M, Nagasawa T. Maintenance 
of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 
chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches. 
Immunity 2006;25:977-988.
40. Ehninger A, Trumpp A. The bone marrow stem cell niche 
grows up: mesenchymal stem cells and macrophages move 
in. J Exp Med 2011;208:421-428.
41. Suda T, Arai F, Hirao A. Hematopoietic stem cells and their 
niche. Trends Immunol 2005;26:426-433.
42. Nagasawa T. CXCL12/SDF-1 and CXCR4. Frontiers Immunol 
2015;6:301.
43. Nagasawa T. Microenvironmental niches in the bone ma-
rrow required for B-cell development. Nature Rev Immunol 
2006;6:107-116.