RABIA

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Taxonomía
El virus de la rabia (RABV) pertenece a la familia Rhabdoviridae, género Lyssavirus. Se han identificado más de 80 serotipos de Lyssavirus, pero es el serotipo 1 el principal agente productor de rabia humana y el utilizado en la fabricación de la vacuna.
Se trata de un virus con ARN monocatenario negativo. Tiene forma de bala, con una nucleocápside helicoidal y una envuelta lipídica de la que sobresalen glicoproteínas con forma de espícula. Cada partícula mide aproximadamente 75 nanómetros (nm) de diámetro y 180 nm de longitud.
Taxonomía
Dominio:	Riboviria
Reino:	Orthornavirae
Filo:	Negarnaviricota
Clase:	Monjiviricetes
Orden:	Mononegavirales
Familia:	Rhabdoviridae
Género:	Lyssavirus
Especie:	Rabies virus
ESTRUCTURA DE LOS RABDOVIRUS 
Los Rabdovirus son virus de ARN de cadena negativa; esto es que tienen una única hebra de ARN que está en sentido contrario al del ARNm necesario para codificar proteínas virales. Esto significa que el ARN no puede codificar directamente la síntesis proteica y ha de ser copiado a una cadena de ARNm de sentido positivo. Como resultado, el virus debe de portar su propia ARN polimerasa dependiente de ARN.
Como lo sugiere su nombre estos virus tienen forma bacilar. Tienen un lado que termina en una forma redondeada y por ello se dice que tiene forma de bala. Cada partícula vírica es de casi 100nm de diámetro y 400 nm de largo, pero esto puede variar. Tienen una envoltura derivada de la membrana plasmática de la célula huésped. El virus sólo tiene cinco proteínas.
Proteína G (de superficie). Esta es la glicoproteína que forma una espina en la superficie saliendo de la misma como trímeros. Hay cerca de 1200 proteínas G (400 trímeros) por particular viral. Es una proteína transmembrana con una secuencia de señal N-terminal. La proteína G se fija a los receptores celulares y es el blanco de anticuerpos neutralizantes. Hay tres cadenas sacarosas unidas por enlaces N-glicosídicos. La penetración del virus al citoplasma toma lugar por una vía endocítica y no por la membrana plasmática. Esto es porque el trímero de proteína G sufre un cambio de conformación a un pH de 6.1 que lo hace más estable y probablemente permite que una región hidrofóbica de la molécula sea expuesta y se embeba en la membrana de la célula a ser infectada.
Proteína M (matriz). Esta es una proteína periférica de membrana (originalmente la M era por membrana) que parece bordear la superficie interna de la membrana viral, aunque esto sigue en controversia. Puede actuar como un puente entre la membrana o la proteína G y la nucleocápside.
Nucleocápside. Esta es el núcleo de ribonucleoproteína infeccioso. Tiene una estructura helicoidal que descansa sobre la membrana. En micrografías de electrones con tinción negativa, tal como se ve en la figura 1, la nucleocápside tiene una apariencia estriada.
Proteína N (Nucleoproteína). Esta es la principal proteína estructural y cubre el genoma de ARN. Protege al genoma de las nucleasas y mantiene su conformación de forma tal que permite la transcripción.
Proteína L (Larga) y NS (no estructural, también conocida como P (fosfo)) Juntas forman la ARN polimerasa ARN dependiente o transcriptasa. La proteína L tiene un peso molecular de240 kiloDaltons y su gen ocupa casi el 60% del genoma. 
REPLICACIÓN 
Fijación
Los receptores para los rabdovirus todavía no han sido identificados definitivamente, pero algunos experimentos sugieren fosfolípidos, particularmente la fosfatidil serina, como el receptor de superficie celular.
Penetración
Luego de la endocitosis, ocurre la fusión, que es pH-dependiente, de la vesicular endocítica con la membrana. La nucleocápside entra al citoplasma. Todas las etapas subsiguientes toman lugar aquí sin ninguna implicación del núcleo celular.
Transcripción
Primero, la polimerasa, la cual es portada por el virus infectante, sintetiza cinco ARNm individuales, uno para cada proteína viral. Note que, el ARN debe de sintetizar antes de la síntesis de cualquier proteína viral y por tanto el virus infectante debe de suplir la enzima polimerasa. (Como es de esperar, este proceso de transcripción primaria se da en la presencia de inhibidores de la síntesis proteica). Los ARNm son chapados, metilados y poliadenilados. La secuencia de transcripción es N, NS (P), M, G y L y en cada unión de los genes la síntesis de los ARNm es atenuada (figura 3). Esto significa que se sintetiza menos de ARNm de L que de cualquiera de los otros.
Replicación
Además, la polimerasa transcribe el genoma de ARN de sentido negativo a una hebra de sentido positivo. Esto sirve como plantilla para que la transcriptasa transcriba nuevas moléculas de ARN de sentido negativo. Esta fase replicativa requiere de síntesis proteica implicando la misma polimerasa. En la fase replicativa, esta enzima debe ignorar señales que definen la especia original de ARNm y sintetiza una única molécula de ARN. El cambio de transcripción de ARNm a replicación de los ARN genómicos parece estar controlado por el nivel de proteína N.
Ensamblaje
El ARNm de la proteína G se traduce en conjunto con el retículo endoplásmico y es transportado mediante el cuerpo de Golgi a la superficie celular. Aquí, forma parches con la proteína M. El ARN de sentido negativo y de longitud genómica se asocia con proteínas N, L y NS (P) formando las nucleocápsides. Estas, a su vez, se asocian con la proteína M en la superficie interna de la membrana plasmática o quizás en el citoplasma. La interacción entre la nucleocápside y la proteína M causa en la primera un cambio de conformación para que parezca más condensada. La nucleocápside entonces yema a través de la membrana.
¿Qué ataca?
El virus se fija a células nerviosas o musculares en el sitio de inoculación mediante receptores nicotínicos de acetilcolina. Aquí el virus puede permanecer por un periodo de tiempo prolongado (casi varios meses). El virus puede replicarse en las células musculares en el sitio de la mordedura sin ningún síntoma obvio. Esta es la fase de incubación.
El virus luego se mueve a lo largo de los axones nerviosos al sistema nervioso central usando el transporte retrógrado. El virus llega a los ganglios de la raíz dorsal y a la medula espinal. Desde aquí, se da la diseminación al cerebro. Una variedad de células en el cerebro puede ser infectadas incluyendo el cerebelo, las células de Purkinje y también células del hipocampo y los núcleos pontinos. Esta es la fase de pródromo. La infección cerebral conlleva encefalitis y degeneración neuronal, aunque en cualquier otro sitio el virus parece no causar efectos citopáticos. La implicación del cerebro conlleva al coma y a la muerte. Este es la fase neurológica y durante este periodo, el virus puede diseminarse del sistema nervioso central, mediante neuronas, a la piel, ojos y otros tejidos (glándulas suprarrenales, riñones, células pancreáticas acinares) y las glándulas salivares
Hay varios factores que determinan el tiempo de instauración de la rabia sintomática pero los más importantes son el número de partículas víricas en la infección y qué tan cerca está la mordedura del cerebro. El estatus inmunológico del paciente también es importante. Debe de notarse que la respuesta inmunológica al virus adquirido de forma natural es lenta y una buena respuesta neutralizante no se ve hasta que el virus ha alcanzado el cerebro y entonces ya es muy tarde para que el paciente sobreviva. La inmunidad mediada por células juega un papel mínimo en la infección de la rabia. La rabia es casi siempre fatal y sólo se han documentado tres sobrevivientes de rabia sintomática. No obstante, una buena respuesta inmune que elimine la infección, puede lograrse usando una vacuna aún después de la infección gracias al largo periodo de incubación.
¿Cómo nos defendemos?
El virus de la rabia es capaz de inhibir o silenciar las respuestas de inmunidad innata y la respuesta de la inmunidad adaptativa se desarrolla tarde después de ocurrida la infección. La mayoría de los pacientes tardan unas semanas en desarrollar anticuerpos neutralizantes.La glicoproteína y la nucleoproteína son los antígenos inductores más importantes para conocer si hay protección contra la raboa. A diferencia de la prteína G, la N es la más conservada a través de los diferentes genotipos, estimula la producción de células TH, induce protección cruzada contra retos intramusculares y estimula la producción de anticuerpos neutralizantes inducidos por las vacunas clásicas. 
Los linfocitos T citotóxicos son importantes en la eliminación del virus, ya que la ribonucleoproteíuna del virus de la rabia es un excelente inductor del complejo mayor de histocompatibilidad. 
Síntomas
Los primeros síntomas de la rabia pueden ser muy similares a los de la gripe y pueden durar días.
Sintomáticamente, el enfermo pasa por cuatro fases:
· Fase de incubación: el periodo de incubación de la rabia es sumamente variable: desde los siete días hasta más de un año, con una media de uno a dos meses. Esta variabilidad depende de la cantidad de virus inoculados, de la cantidad de tejido afectado, de los mecanismos de defensa del huésped y de la distancia que el virus tiene que recorrer entre el sitio de inoculación y el sistema nervioso central.​
· Fase prodrómica: dura entre dos y diez días. Aparecen síntomas inespecíficos: fiebre, cefalea, malestar general, mialgias, fatiga, anorexia, náuseas y vómitos, dolor faríngeo, tos sin expectoración, parestesias o fasciculaciones en el sitio de inoculación.
· Fase de encefalitis aguda: dura entre dos y siete días. Se caracteriza por una encefalitis aguda cuyos síntomas son indistinguibles de otras encefalitis virales. El paciente puede manifestar excitación y agitación, confusión mental, alucinaciones, agresividad, aberraciones grotescas del pensamiento, espasmos musculares, meningismo, opistótonos, convulsiones, parálisis locales, hiperestesia, fotofobia, fonofobia o también denominado como ligirofobia, fiebre alta, midriasis irregular, lagrimeo, sialorrea, diaforesis, hipotensión postural, debilidad muscular, hiperreflexia, reflejo de Babinski, parálisis de las cuerdas vocales.
· Fase de encefalitis rábica: dura entre uno y diez días. Se caracteriza por un trastorno funcional del tronco encefálico, que distingue a la rabia de otras encefalitis y explica el rápido deterioro evolutivo del paciente. La afectación de los pares craneales produce diplopía, parálisis facial, neuritis óptica y disfagia. La combinación de la disfagia con la sialorrea produce el cuadro clásico de «echar espumarajos por la boca». El 50 % de los casos presenta hidrofobia, la cual se caracteriza por una contracción violenta, involuntaria y dolorosa del diafragma y los músculos faríngeos, laríngeos y respiratorios auxiliares, desencadenada por la deglución de líquidos. La afectación del núcleo amigdalino genera priapismo y eyaculación espontánea. El paciente termina entrando en coma y la muerte ocurre por apnea, por afectación del centro respiratorio del encéfalo.
· A partir de la segunda fase, es mortal en el 99,9 % de los casos. La única opción de tratamiento es suministrar inmunoglobulinas e inyectar una vacuna contra el virus, lo que solo es eficaz durante la fase de incubación.
Un diagnóstico seguro es post mortem. No obstante, se puede diagnosticar por microscopía gracias a la aparición de los llamados «cuerpos de Negri» en las células.
El diagnóstico presuntivo se realiza por la clínica y el antecedente de una mordedura animal, generalmente y puede apoyarse mediante técnicas de tinción con anticuerpos fluorescentes de cortes de piel de la región de la nuca, a nivel de la línea de implantación del cabello. El diagnóstico definitivo se obtiene por aislamiento del virus en cultivo celular o por inoculación en ratones o por tinción específica de tejido cerebral afecto con anticuerpos fluorescentes.
Virulencia
La adaptación de las cepas de virus rábico a su sustrato celular favorece la virulencia. La estructura de la proteína G también tiene gran influencia sobre la virulencia de las cepas.
Una vez que aparecen los signos clínicos de la rabia, la enfermedad es casi siempre mortal y, por lo general, el tratamiento es de apoyo. Se han documentado menos de 20 casos de supervivencia de seres humanos a la rabia clínica. Solo algunos de ellos no tenían ningún antecedente de profilaxis pre o posexposición.
Tratamiento de la rabia
Una vez aparecidos los síntomas, no hay tratamiento eficaz. En ese momento, la infección casi siempre es mortal. El tratamiento consiste en aliviar los síntomas y procurar a la persona el mayor bienestar posible. Con muy poca frecuencia, se sobrevive durante mucho tiempo tras ingresar en una unidad de cuidados intensivos.
Cinco de los seis sobrevivientes conocidos de rabia recibieron profilaxis antes de desarrollar síntomas clínicos. Ha habido solo un caso documentado de un sobreviviente no vacunado de la rabia. (Willoughby RE Jr, et al. Survival after treatment of rabies with induction of coma. N Engl J Med. 2005 352:2508-14. Jackson AC. Recovery from rabies. N Engl J Med. 2005 16;352:2549-50).
Profilaxis Post-exposición
Vacuna de la Rabia. Esta es una vacuna inactivada y es fuertemente inmunogénica. Es cultivada en células humanas diploides o en neumocitos del mono rhesus y es más potente y tiene menos efectos colaterales que la vacuna que fue utilizada a principios de los 1980’s. También está disponible una vacuna cultivada en células purificadas de embrión de pollo. La vacuna se administra en una serie de inyecciones en un periodo de 4 semanas. También se administra inmunoglobulina humana de la rabia (HRIG, por sus siglas en inglés):
Inmunoglobulina humana de la rabia (HRIG). HRIG es un preparado de plasma de donantes hiperinmunes. Caso la mitad de la dosis recomendada es infiltrada en al área de la herida, si es posible. El resto se administra como una inyección intramuscular. Una jeringa diferente y un sitio diferente se usan tanto para la HRIG como para la vacuna para que la HRIG no neutralice la vacuna.
Hasta ahora nunca ha habido un caso de alguna persona que, recibiendo la dosis profiláctica apropiada post-exposición, haya desarrollado rabia.
Epidemiología
De acuerdo con Organización Mundial de la Salud (OMS) el virus se encuentra distribuido en todos los continentes, con excepción de la Antártida, con una letalidad de casi el 100 %.
La rabia existe en todas las regiones del mundo excepto en la Antártida, siendo la incidencia mundial de la rabia humana realmente desconocida, pero especialmente elevada en Asia (India principalmente) y en África.
A nivel regional, existen diferentes variantes virales que se adaptan a diversos huéspedes: perros y animales silvestres (murciélagos y algunos carnívoros, como zorros, chacales, mangostas, mapaches…). En algunas zonas del mundo, la rabia canina sigue siendo muy enzoótica, constituyendo el perro el gran problema en la transmisión al ser humano. Esto ocurre fundamentalmente en áreas de África y Asia.
La OMS estima unas 59.000 muertes anuales por esta enfermedad, la gran mayoría en zonas rurales de países en desarrollo debido a la existencia de rabia animal canina. Como ejemplos, en La India, se estiman 20. 000 casos de rabia humana (es decir, alrededor de 2/100.000 habitantes están en situación de riesgo), y en África, la cifra correspondiente estimada en 2010 fue de unos 24.000 casos (alrededor de 4/100.000 habitantes en situación de riesgo).
En el 2019, México se convirtió en el primer país en recibir la validación por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) por haber eliminado la rabia transmitida por el perro como problema de salud pública.
Por más de 15 años, México no registra caso alguno de rabia humana transmitida por perro, y durante 2020 sólo se identificó uno de rabia canina asociada al virus silvestre, resultado de la realización de las semanas nacionales de Vacunación Antirrábica Canina.
Fue hasta diciembre de 2022 que se registró al Sistema Especial de Vigilancia Epidemiológica de Rabia Humana un caso confirmado de rabia humana transmitida por fauna urbana en Nayarit, derivadode la agresión a una persona por un gato sin antecedente de vacunación. Cabe mencionar, que los últimos dos casos de rabia humana por fauna urbana (perro) en el país se registraron en el Estado de México en el 2005 (de acuerdo con la fecha de agresión). 
En cuanto a rabia humana transmitida por fauna selvática, en el mes de abril de 2022 se registró un caso confirmado transmitido por quiróptero en Jalisco. Adicionalmente en el mes de diciembre, en el estado de Oaxaca se notificaron dos casos confirmados (uno por laboratorio y otro por asociación epidemiológica) y un probable, seguido de la notificación de tres casos sospechosos más en el mes de enero de 2023, todos ellos por agresión por quiróptero. Adicionalmente en enero de 2023, se confirmó la presencia del virus rábico en un canino en el estado de Sonora, cuya caracterización antigénica identificada es la variante V.7 asociada a zorro gris. Actualmente se está dando seguimiento a nueve personas que tuvieron contacto de riesgo con el canino.
Causas de la rabia
El virus de la rabia se encuentra presente en muchas especies de animales salvajes y domésticos de casi todo el mundo. Los animales con rabia pueden estar enfermos durante varias semanas antes de morir, periodo durante el cual pueden propagar la enfermedad.
Los animales rabiosos se vuelven agresivos y albergan el virus en la saliva y con frecuencia la transmisión es a través de mordeduras. El virus de la rabia, presente en la saliva, se transmite cuando un animal rabioso muerde o, muy rara vez, cuando lame a otro animal o a una persona. El virus no puede atravesar la piel intacta. Solo logra introducirse en el organismo por un orificio u otra perforación en la piel, o a través de la nariz o la boca, cuando se inhalan con el aire pequeñas gotas portadoras del virus (como puede ocurrir en cuevas habitadas por murciélagos infectados).
Muchos animales diferentes, como perros, gatos, murciélagos, mapaches, mofetas y zorros, transmiten la rabia a humanos.
La vacuna antirrábica ha eliminado en gran medida la rabia en los perros; ahora, la fuente de la rabia es casi siempre los animales salvajes, a menudo murciélagos, pero también zorros, mofetas o mapaches. En muchos casos, las mordeduras de murciélagos pasan desapercibidas. La mayoría de las muertes por rabia son resultado de la mordedura de un murciélago infectado.
1. Un mapache es mordido por un animal rabioso
2. El virus entra por la herida mediante la saliva 
3. El virus se disemina por los nervios a la medula espinal y al cerebro
4. Periodo de incubación de 3-12 semanas sin ningún síntoma
5. En el cerebro el virus se replica y se disemina a otros tejidos incluyendo las glándulas salivares. Ocurren signos de la enfermedad
6. El animal muere en una semana
Prevención de la rabia
Antes de la mordedura de un animal
La mejor prevención consiste en evitar la mordedura de cualquier animal, especialmente si se trata de un animal salvaje. No es conveniente acercarse a animales domésticos no conocidos, y menos aún a animales salvajes. Los signos de rabia en animales salvajes pueden pasar desapercibidos, pero su comportamiento es típicamente anormal, como en estos casos:
· Los animales salvajes no muestran recelo o miedo cuando se les acerca una persona.
· Los animales nocturnos (como murciélagos, mofetas, mapaches y zorros) abandonan los refugios durante el día.
· Los murciélagos hacen ruidos extraños o tienen dificultades para volar.
· Los animales muerden sin provocación.
· Los animales se muestran débiles o agitados y agresivos.
Si un animal parece enfermo de rabia no hay que levantarlo o agarrarlo para tratar de ayudarle. Un animal enfermo suele morder. Si un animal parece enfermo, hay que informar a las autoridades de salud locales para que se hagan cargo del animal.
La vacuna contra la rabia se debe administrar a personas que tienen probabilidad de haber estado expuestas al virus de la rabia antes de la exposición. Entre estas personas se incluyen las siguientes:
· Los veterinarios
· Los técnicos de laboratorio que manipulan animales que pueden estar rabiosos
· Las personas que residen o permanecen más de 30 días en países en desarrollo donde existen casos de rabia en perros
· Las personas que exploran cuevas de murciélagos
Después de la mordedura de un animal
Inmediatamente después de la mordedura, hay que limpiar la herida con agua y jabón. Las heridas incisas profundas se enjuagan con agua corriente. Posteriormente hay que ir al médico. Este limpiará de nuevo la herida con cloruro de benzalconio, un antiséptico. Si es necesario, recortará los bordes desgarrados de la herida.
Además, hará todo lo posible para determinar si se ha transmitido la rabia. Es muy importante una valoración rápida, porque puede evitarse la rabia si se toman las medidas adecuadas con prontitud.
No existen pruebas que puedan determinar la transmisión del virus de la rabia inmediatamente después de la mordedura de un animal. Por lo tanto, para evitar la rabia, se administran inmunoglobulinas contra la rabia y una vacuna por vía parenteral a los que han sido mordidos. Las inmunoglobulinas contra la rabia consisten en anticuerpos contra el virus, y proporcionan protección de inmediato, pero solo a corto plazo. La vacuna antirrábica estimula el organismo a producir anticuerpos contra el virus y proporciona una protección que se inicia de manera más gradual, pero que dura mucho más tiempo.
La necesidad de la vacuna y la administración de inmunoglobulinas depende de si se ha inmunizado previamente con la vacuna antirrábica y del tipo y estado del animal. Por ejemplo, los médicos determinan lo siguiente:
· Si el animal era un murciélago, un perro, un mapache o alguna otra especie
· Si parecía enfermo
· Si el ataque se produjo en respuesta a una provocación
· Si se ha capturado el animal y es posible examinarlo
Si las personas que han sido mordidas necesitan un tratamiento preventivo y no se han inmunizado con anterioridad, se dan inmunoglobulinas contra la rabia y la vacuna antirrábica de inmediato (día 0). Si es posible, se inyectan inmunoglobulinas alrededor de la herida. Se administran tres dosis adicionales de vacuna los días 3, 7 y 14. Aquellos con un sistema inmunitario debilitado, ya sea por trastorno, como el SIDA, o tratamiento médico, reciben una dosis suplementaria el día 28.
Si el que ha sufrido la mordedura ya había sido vacunado con anterioridad, el riesgo de contraer la rabia es menor. Sin embargo, se debe lavar la herida cuanto antes y aplicar una inyección de vacuna antirrábica rápidamente y otra al tercer día.
Referencias Bibliográficas: 
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2. Organización Panamericana de la Salud. Rabia. OPS 2022. Disponible en: https://www.paho.org/es/temas/rabia 
3. PANAFTOSA. Sistema de Información Regional para la Vigilancia Epidemiológica de la Rabia. OPS 2022. Disponible en: https://sirvera.panaftosa.org.br/ 
4. CENAPRECE. Guía para la atención médica y antirrábica de la persona expuesta al virus de la rabia. SSA 2018. Disponible en: https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/413804/Versi_n_Final_Gui_aTx_Med_y_Antirra b_20nov18.pdf 
5. OMSA. Rabia. OMSA 2022. Disponible en: https://www.woah.org/es/enfermedad/rabia/#:~:text=Con%20una%20tasa%20de%20mortalidad,d e%2059.000%20personas%20cada%20a%C3%B1o 
6. Organización Mundial de la Salud (12 de octubre de 2020) Rabia. Disponible en: https://www.paho.org/col/dmdocuments/rabia%20guia.pdf 
7. CDC (11 de junio de 2019) Prevención de la Rabia. Disponible en: https://www.cdc.gov/rabies/es/prevencion/index.html 
8. InDRE, Secretaría de Salud (2017) Lineamientos para la Vigilancia por laboratorio de la Rabia. Disponible en: https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/487362/LVL_RabiaHumana_4T.pdf 
9. InDRE. Secretaría de Salud n (2020) Lineamientos para la Toma, Manejo y Envío de Muestras para Diagnóstico a La Red Nacional de Laboratorios de Salud Pública.Disponible en: https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/558702/Lineamientos_TMEM_2020_180620.pd