09_DEFECTOS_CONGÉNITOS_DE_ORIGEN_GENÉTICO__AMBIENTAL_

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09- DEFECTOS CONGÉNITOS DE ORIGEN GENÉTICO & AMBIENTAL RANDY MEJÍAS GONZÁLEZ 
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Defecto Congénito: Toda aquella anormalidad de estructura anatómica visible al examen clínico del recién nacido, o 
posterior al nacimiento, cuando se hace patente el defecto funcional de un órgano interno afectado anatómicamente, 
por ejemplo, cardiopatías, defectos renales o del sistema excretor, defectos de las vías biliares, de las vías digestivas, 
etc. 
 
Estos defectos pueden ocurrir de forma aislada, o como defectos congénitos múltiples, y la mayoría de las veces sus 
factores causales son interpretados como enfermedades genéticas o "taras familiares". 
 
Los defectos congénitos también aparecen por la acción de agentes ambientales a los que se expone la embarazada 
y que interfieren en el desarrollo normal del embrión. Ej: Teratógenos (Alcohol). 
Dos conclusiones pueden estar latentes en esta introducción: 
No todos los defectos congénitos tienen una etiología genética, 
ni todos las Enfermedades genéticas presentan defectos congénitos. 
 
Clasificación de los DC por su magnitud 
 
Se distinguen como Mayores y Menores. 
 Mayores: Relativos a los defectos que tienen un 
compromiso funcional importante para la vida del 
individuo, tienen consecuencias médicas, estéticas, 
requieren de atención temprana, algunas veces de 
urgencia y por tanto tienen también repercusión social. 
Tienen una frecuencia del 2 al 3 % de los recién 
nacidos. 
 
 Menores: Los denominados defectos menores son 
defectos estructurales relativamente frecuentes, que 
denotan un crecimiento desproporcionado de una parte 
anatómica, que no tienen un significado relevante en la 
atención médica y que tampoco tienen un significado 
especial a nivel social. Son defectos que tienen más bien 
un significado predictivo sobre el origen prenatal de un 
estado patológico específico, como por ejemplo el 
retraso mental. Estas anomalías menores se sobrelapan 
con pequeñas anormalidades descritas como signos 
dismórficos, se presentan con una frecuencia 
aproximada del 15%. 
 
Frecuencia de los Defectos Congénitos 
 Se ha observado que en recién nacidos con ausencia de signos dismórficos, la frecuencia de defectos 
congénitos mayores es menor al 1%. 
 Mientras que cuando hay un solo signo dismórfico, la probabilidad de un defecto mayor es del 3%. 
 Cuando hay dos defectos menores el riesgo de que se presente un defecto mayor es del 10%. 
 Cuando hay tres o más defectos menores la frecuencia de un defecto mayor se eleva al 20%, por lo que 
el examen y detección de defectos menores o signos dismórficos, es importante para el diagnóstico o 
detección. de defectos mayores estructurales o funcionales. 
 
Defectos Congénitos y Morfogénesis 
Los defectos congénitos ocurren durante la morfogénesis, es decir, durante el periodo embrionario, desde la tercera 
a la octava semana, con prolongación hasta las 12 semanas del desarrollo, ya que hay estructuras como el cerebro, 
los dientes, los órganos genitales, los de la audición, de la visión, y los pliegues de flexión de las manos y los pies, que 
se extienden más allá de la octava semana. 
 
Clasificación de los DC de acuerdo a su patogénesis 
1. Malformación. 
 Consiste en un defecto estructural primario de un órgano o parte de él, o una 
región más extensa del organismo que resulta de una anormalidad inherente 
en el desarrollo embriológico. Se conocen también como malformaciones 
primarias o intrínsecas. La mayoría de las veces afecta a un único órgano, 
muestra herencia multifactorial, implicando la acción de numerosos genes y la 
influencia de factores ambientales. 
 Pueden producirse por: mutaciones monogénicas que involucran a genes del 
desarrollo; defectos cromosómicos que producen grandes desajustes en la 
función de estos genes y defectos multifactoriales debidos a la acción 
combinada de varios genes del desarrollo en interacción con factores 
ambientales. 
 Ejemplo: las cardiopatías congénitas (comunicación interventricular, canal 
aurículo-ventricular, etc), defectos del tubo neural, labio leporino y paladar hendido, etc. 
 
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 Las malformaciones de acuerdo al grado de compromiso de la función del órgano afectado pueden ser de dos 
tipos: 
 Mayores: cuando el defecto compromete la función del órgano. 
 Menores: cuando el defecto no afecta adversamente la función del órgano. En este caso recibe el nombre de signo 
dismórfico, que no es más que una variante normal de forma y talla y se caracteriza por: no afectar adversamente la 
función del órgano, tener un efecto estético y aparecer en cualquier parte del cuerpo (cara, genitales, extremidades) 
 
2. Deformidad 
 Defecto que resulta de una fuerza mecánica anormal que distorsiona una 
estructura (con otras palabras; efecto de fuerzas inusuales sobre los tejidos 
genéticamente bien formados) que en su origen se presentaba normal, provocando 
alteraciones en la posición anatómica de las estructuras. Por regla general ocurre 
en los últimos meses de la gestación y suelen tener 
un buen pronóstico, ya que el órgano en sí es estructuralmente normal 
 Posibles causas. Generalmente las deformidades se producen por fuerzas 
extrínsecas sobre el feto como: 
 Presión por gemelar. 
 Presión por anomalías uterinas. Ej: Fibromas muy grandes. 
 Compresión por disminución del líquido amniótico. Ej: S. de Potter. 
 Existen también factores intrínsecos que no corresponden analizar en este material como 
anormalidades neurológicas o renales. 
 
3. Disrupción 
 Ruptura de tejidos y red de vasos sanguíneos genéticamente bien formados o sea como resultado de la acción 
de factores externos que alteran el proceso normal del desarrollo. 
 Por definición no es genética, aunque haya factores genéticos involucrados en ella. por ejemplo: la longitud 
insuficiente del cordón umbilical puede deberse a un defecto genético 
del colágeno, que lo debilita y hace que sea más susceptible a 
desgarros o rupturas espontáneas 
 Los agentes disruptivos incluyen estrés mecánico severo y se agrupan 
en: 
 Bandas amnióticas. 
 Infecciones virales intrauterinas 
 Isquemia de cualquier causa. 
 
4. Displasia 
Organización anormal de las células de un Tejido. Las displasias 
generalizadas tienen orígen genético 
 
 
 
 
 
 
 
OTROS DETALLES 
ACERCA DE LA 
EXPRESIÓN DE LAS 
DISPLASIAS, 
DEFORMIDADES Y 
DISRUPCIONES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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EN RESUMEN: 
 ORIGEN GENÉTICO: MALFORMACIÓN y DISPLASIA. 
 ORIGEN AMBIENTAL: DEFORMACIÓN y DISRUPCIÓN. 
 
Mecanismo Moleculares y celulares del desarrollo embrionario 
 
1. Los mecanismos moleculares involucrados en la morfogénesis están regulados y programados 
genéticamente siguiendo un estricto cronograma de activación e inactivación para cada gen que requiere ser 
expresado o inhibido en un momento determinado. Las moléculas involucradas en la morfogénesis son 
básicamente proteínas y ácidos nucleicos y los mecanismos moleculares son: 
֍ Factores de transcripción (Síntesis de proteínas): Para que el proceso de morfogénesis ocurra se 
necesitan una serie de proteínas llamadas factores de transcripción, encargados de activar o desactivar 
otros genes según una cascada secuencial prefijada que implique la regulación del crecimiento embriológico, 
que se manifiesta con los procesos de segmentación, inducción, migración, diferenciación y apoptosis (estos 
factores de transcripción atendiendo a su especificidad de actuar sobre genes o tejidos, se clasifican en: 
inespecíficos ya que actúan sobre gran variedad de genes y específicos de tejidos porque tienen acción sobre 
genes específicos que van a determinar el destino de un tejido determinado). Existen otras proteínas 
involucradasen estos procesos como los factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento 
celulares, hormonas y los llamados morfógenos. 
֍ Patrones de metilación (impronta genómica). Los patrones de metilación del ADN, heredados de cada 
progenitor, actúan en la activación o silenciamiento de los genes; es decir, regula la expresión de los genes. 
֍ Condensación del ADN al formar la cromatina (heterocromatina y eucromatina). La compactación del 
ADN en la heterocromatina es tal, que no permite la función de grupos de genes adyacentes. En la 
eucromatina la molécula de ADN tiene un grado de enrollamiento más laxo que permite que los genes de 
esas regiones puedan expresarse. 
 
2. Los mecanismos celulares involucrados en la morfogénesis son: 
֍ Crecimiento (basado fundamentalmente en mitosis). 
֍ Diferenciación celular (basado en mecanismos bioquímicos, moleculares y celulares. Entre las proteínas 
que intervienen en los procesos de crecimiento y diferenciación celular están: ciclinas, CDK, factores de 
crecimiento, hormonas (hormona del crecimiento y hormona lactógeno placentario). 
֍ Motilidad celular (fenómeno de migración celular). 
֍ Muerte celular programada (Apoptosis) mecanismo que permite el modelado de órganos, eliminando 
estructuras embrionarias transitorias; formando tubos y orificios. 
֍ Inducción celular (todos los fenómenos anteriores se encuentran subordinados a la inducción celular). 
 
CONTROL GENETICO DEL DESARROLLO 
Como hemos hecho referencia, son muchos los genes que están involucrados en el desarrollo corporal y que actúan 
durante la etapa de morfogénesis. En los vertebrados se han identificado varias familias de genes. Estudios recientes 
en humanos indican que ciertas mutaciones en varios miembros de estas familias de genes dan lugar a malformaciones 
aisladas o a síndromes con alteraciones congénitas múltiples: 
1. Genes de Polaridad del huevo. 
2. Genes de Segmentación. 
3. Genes Homeóticos 
 
 Genes de segmentación: son genes que están involucrados en el destino y mapa de destinos de las células 
en el proceso de morfogénesis, en estadios tempranos del desarrollo embrionario. (Se conoce como destino 
cuando una determinada región del embrión da lugar regularmente a la misma estructura o estructuras durante un 
desarrollo normal. Mapa de destinos es el conjunto de formas en las que se desarrollan las diferentes regiones de 
un embrión). 
Por tanto, los genes de segmentación dan lugar a estructuras anatómicas particulares de acuerdo con su posición 
corporal. Son de tres tipos: 
a) Genes gap: son los genes que determinan segmentos embrionarios adyacentes a la estructura en 
formación. Las mutaciones en estos genes se expresan por el defecto, pérdida o deleción de la región 
anatómica correspondiente. 
b) Genes de la regla de los pares: determinan segmentos alternos a la estructura en formación. Sus 
mutaciones producen anormalidades de la formación de los segmentos involucrados. 
 
 Genes de la polaridad: estos genes determinan porciones de cada segmento. Sus mutaciones producen 
anormalidades anatómicas de los mismos. Por ejemplo: los genes hedgehog (el sonic hedgehog funciona en el 
desarrollo del tubo neural y sus mutaciones pueden originar holoprosencefalia). 
 
 Genes homeóticos: son genes implicados en el control del desarrollo corporal que identifican los diferentes 
segmentos corporales. Contienen una secuencia conservada de 180 pb del ADN conservado que codifica 
para un dominio de 60 aa llamado homeobox (HOX). Los genes HOX controlan el desarrollo espacial; por 
ejemplo: el gen HOX D determina el desarrollo de los huesos y el lugar que éstos ocupan en el desarrollo de las 
extremidades. Las proteínas codificadas por los genes HOX son factores de transcripción cuya función es 
especificar el destino celular y establecer un eje regional. 
 
 
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Otros genes: 
 Genes PAX o cajas pareadas: grupo de genes con secuencias de ADN conservadas. Las proteínas codificadas por ellos son factores de control de la 
transcripción y contienen 130 aminoácidos. Las mutaciones en estos genes, en el humano, producen el síndrome de Waardenburg y el defecto ocular aniridia. 
 
 Genes SOX o genes con caja HMG: estos genes tienen una secuencia conservada conocida con el nombre de HMG (grupo de alta movilidad). Las proteínas 
que ellos codifican son reguladoras de la transcripción. Por ejemplo: el gen SOX 9 (localizado en el cromosoma 17) al estar mutado provoca una enfermedad 
genética ósea llamada displasia campomélica, caracterizada por defectos óseos y genitales. Este gen está relacionado con la diferenciación de la gónada 
primitiva. En embriones XY, activan la transcripción del gen SRY que funciona diferenciando la gónada primitiva en testículo. 
 
 Genes T-BOX o genes TBX: están relacionados con la formación del mesodermo y la diferenciación de la notocorda. Las mutaciones del gen TBX 5 causan 
el síndrome Holt Oram, caracterizado por defectos de formación de extremidades superiores y cardiopatía congénita. 
 
 Genes zinc-fingers: estos genes producen proteínas que forman estructuras espaciales que involucran a moléculas de zinc. Las mutaciones del gen GL13 
causan en el humano un defecto congénito conocido como cefalopolisindactilia. 
 
 Genes de transducción de señales: Las proteínas que ellos codifican se localizan en el exterior de la célula y regulan el crecimiento y diferenciación celular. 
Las mutaciones de estos genes además de producir alteraciones del desarrollo, están implicadas en gran cantidad de cánceres. Por ejemplo: las mutaciones 
del protooncogén RET lo transforman en un oncogén que está involucrado en el cáncer de tiroides (si la mutación es por ganancia de función) o produce la 
enfermedad de Hirschprung (si la mutación es por pérdida de función), la que se caracteriza por distensión abdominal y obstrucción intestinal. 
 
Etiología Ambiental de los Defectos Congénitos 
Existen agentes extraños que pueden alterar la organización y regulación de los procesos celulares y moleculares, 
estos agentes extraños (teratógenos) pueden tener diferentes acciones dependiendo del momento en que actúen. Con 
otras palabras: Existen defectos congénitos que suelen ser fenocopia de mutaciones génicas pero que realmente son 
el resultado del efecto de un teratógeno sobre delicados mecanismos celulares regidos genéticamente. 
 
TERATOLOGÍA. 
Es la rama de la ciencia médica que se dedica al estudio de la contribución de factores ambientales al 
desarrollo y crecimiento prenatal anormal. 
 
TERATOGENO 
 Se denomina teratógeno a un agente que puede causar un defecto de nacimiento interfiriendo en el desarrollo 
normal del embrión o del feto. 
 Agente o factor que puede provocar alteraciones o anormalidades de forma o función en un proceso de 
embriogénesis intrínsecamente normal. 
 Son capaces de inducir modificaciones estructurales, biológicos y/o conductuales en cualquier momento de 
la concepción. 
 
CARACTERIZACIÓN DE UN TERATÓGENO AMBIENTAL. 
1. Alteran el crecimiento tisular. 
2. Pueden producir muerte celular. 
3. Interferir en el proceso de diferenciación celular. 
 
El efecto del teratógeno depende del momento de la gestación en que actúa: 
 Cuando actúa entre la fecundación y la segunda semana (período de pre-implantación) puede producir 
la eliminación del cigoto, a veces antes de que la mujer advierta que está embarazada; u ocasionar la pérdida 
de células que comienzan a producirse durante la segmentación (en este caso, no tiene ningún efecto porque 
aún no hay diferenciación específica). 
 Cuando actúa entre la tercera y la octava semanas, y para algunos órganos hasta las doce semanas 
(período de organogénesis) puede interferir la proliferación, crecimiento, migración o apoptosis; y modificar 
los procesos de inducción y diferenciación. En este caso,se generan defectos congénitos mayores y menores. 
 Cuando actúa en períodos más tardíos (semana 12 hasta el final de la gestación) puede hacer diana en 
tejidos en maduración, y ya no se observan defectos congénitos mayores, sino crecimientos 
desproporcionados de partes fetales, signos dismórficos o defectos congénitos menores, o daño funcional 
(especialmente del SNC). 
También un teratógeno puede afectar el funcionamiento placentario, dando lugar a un crecimiento intrauterino 
retardado (CIUR) 
INDICADORES GENERALES DE TERATOGENICIDAD 
1.- Infertilidad. 
2.- Abortos espontáneos. 
3.- Defectos de morfogénesis. 
4.- CIUR. 
5.- Alteraciones funcionales del SNC. 
6.- Muerte fetal. 
 
 
FACTORES DE QUE DEPENDEN LOS EFECTOS 
POTENCIALES DE LOS TERATOGENOS 
1. Dosis del agente teratógeno 
2. Tiempo de exposición. 
3. Momento de exposición (semanas de gestación en 
el momento de exposición). 
4. Susceptibilidad de la madre y el feto al agente. 
5. Interacción con otros factores ambientales. 
 
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Clasificación de los Teratógenos de acuerdo al Origen 
 
Exógenos: llegan a la madre con el ambiente externo y al producto a traves de esta. 
 - Biológicos: virus, bacterias, parásitos 
 - Químicos: ambientales, drogas no prescriptas y prescriptas 
 - Físicos: radiaciones ionizantes, calor 
 
Endógenos: atendiendo al funcionamiento anormal del metabolismo endocrinometabolico materno (Diabetes tipo I, 
FCU materna) 
 
AGENTES TERATOGENOS EXOGENOS 
Biológicos: tienen acción disruptiva. Son agentes teratógenos biológicos: 
a). - Virus; por ejemplo: 
 Citomegalovirus: puede producir coriorretinitis, sordera, microcefalia. 
 Herpes virus: ocasiona microcefalia y macroftalmia. 
 Rubéola: microcefalia, coriorretinitis y defectos cardíacos. 
 Varicela zoster: microcefalia, coriorretinitis, defectos en la piel. 
 Parvovirus. 
 Virus encefalitis equina venezolana. 
b). - Bacterias; por ejemplo: sífilis, que puede producir hidrocefalia, osteítis, retinitis. 
c). - Parásitos: por ejemplo: toxoplasma, que origina hidrocefalia, microcefalia, cataratas, coriorretinitis, sordera. 
 
Físicos: entre los que se encuentran: 
a) Hipertermia: la exposición a altas temperaturas mantenidas produce disrupción de fenómenos celulares 
comprometidos en la morfogénesis, en especial las migraciones neuronales. Produce microcefalia y 
microftalmía. 
b) Factores mecánicos extrínsecos e intrínsecos 
c) Radiación 
 ionizante: altas dosis, mucho mayores que las utilizadas en los Rx rutinarios, pueden producir 
microcefalia y defectos oculares en el feto (el período más sensible es entre la segunda y la quinta 
semana). También pueden verse efectos mutágenos y carcinogénicos. Otros: RAYOS GANMA, 
PARTÍCULAS ALFA, BETAS. 
 No ionizantes (ondas de radio, microondas, USD, RMN, ondas diatérmicas) 
 
Químicos: actúan interrumpiendo las concentraciones de determinados gradientes de morfógenos, cuyas 
concentraciones determinan la formación correcta de un órgano. Pueden ser químicos ambientales, drogas prescriptas, 
drogas no prescritas. Algunos de los agentes químicos con efecto teratogénico son: 
a) Ácido retinoico: produce defectos oculares, auditivos e hidrocefalia. 
b) Talidomida: interfiere las divisiones celulares inducidas por los factores de crecimiento de fibroblastos durante 
el desarrollo de las extremidades. Produce focomelia, defectos cardíacos y auditivos. 
c) METILMERCURIO Parálisis Cerebral, Ataxia, Parestesias, Disartria, Problemas visuales, Sordera, RM 
severo 
d) Xileno y tolueno 
e) Acción de agroquímicos 
f) Cocaína, marihuana, silicatos, 
g) hábito de fumar: Interfiere en el crecimiento prenatal, incremento de abortos espontáneos, muerte fetal 
tardía, muerte neonatal, prematuridad, paladar hendido 
h) Alcohol: produce el Síndrome de Alcoholismo Fetal que trae consigo: defectos cardíacos, microcefalia, 
rasgos faciales característicos, CIUR, RM, muerte fetal, Patrón dismórfico característico, Anteversión de las 
nares, Estrechamiento de las h. Palpebrales, Puente, nasal ancho y deprimido, Paladar hendido, microftalmía. 
(El mismo niño a los 4 meses y 8 años), labios en boca de pescado, macrodactilia del 1 artejo 
i) DROGAS PRESCRIPTAS: agentes anticancerosos, agentes anticoagulantes, antimicrobianos, 
anticonvulsivantes, agentes con actividad endocrina, agentes psicotrópicos 
 
CATEGORÍAS DE RIESGO PARA EL EMBARAZO. (drogas prescriptas) 
 CATEGORÍA A: Estudios controlados en mujeres embarazadas no han demostrado un aumento en el riesgo 
de anormalidades fetales en ningún trimestre del embarazo. La posibilidad de daño fetal parece ser remota. 
 CATEGORÍA B: Estudios de reproducción animal, no han demostrado riesgo fetal, pero no existen estudios 
controlados en gestantes, o estudios de reproducción animal que demuestren efecto adverso, más que una 
disminución de la fertilidad. Los estudios en gestantes no han demostrado riesgo sobre el feto en ningún 
trimestre. 
 CATEGORÍA C: Dado que estudios en animales han relevado efecto adverso en el feto, y no hay estudios 
controlados en mujeres, o estos estudios no están disponibles en mujeres y animales, estas drogas solo 
pueden ser administradas si los beneficios justifican el riesgo. 
 CATEGORÍA D: Existe evidencia positiva de riesgo fetal en el humano, pero los beneficios de su uso en la 
embarazada, podrían ser aceptables pese a este riesgo, cuando se trata de una enfermedad en que otras 
drogas seguras, no pueden ser empleadas o no son efectivas. 
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 CATEGORÍA X: Estudios en animales y humanos han demostrado anomalías fetales, o hay evidencia de 
riesgo fetal basado en experiencias en humanos o ambos, y el riesgo del uso de estas drogas en la mujer 
embarazada claramente sobrepasa cualquier posible beneficio. La droga está contraindicada en aquellas 
mujeres que están o pueden estar embarazadas. 
 
֍ BAJO RIESGO: CATEGORÍAS A Y B 
֍ MEDIANO RIESGO: CATEGORÍA C 
֍ ALTO RIESGO: CATEGORÍAS D Y X. 
 
AGENTES TERATOGENOS ENDOGENOS (enfermedades maternas) 
Una alteración metabólica materna durante el embarazo puede tener efectos serios sobre el producto de la concepción. 
Por ejemplo: 
a) Diabetes Mellitus: altos niveles de glucosa en el primer trimestre de la gestación producen cardiopatías 
congénitas, defectos del tubo neural, agenesia de sacro, hipoplasia femoral, sirenomelia. La diabetes no 
insulino dependiente y la diabetes gestacional no aumentan el riesgo de malformación congénita para el feto. 
b) La fenilcetonuria (no tratada): un elevado nivel en suero de fenilalanina en una embarazada con 
fenilcetonuria, produce retraso mental en el feto, microcefalia y cardiopatía congénita. Por tal motivo, a todas 
las mujeres con fenilcetonuria se les recomienda mantener una dieta baja en fenilalanina antes y durante el 
embarazo. 
c) Cretinismo endémico 
d) Hiperfenilalaninemia 
e) Enf. Reumáticas 
f) Déficit de ácido fólico 
g) Tumores virilizantes