5- CONTROL DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

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5- CONTROL DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO RANDY MEJÍAS GONZÁLEZ 
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El metabolismo del glucógeno está integrado por dos procesos: la glucogénesis o síntesis 
del glucógeno y la glucógenolisis o degradación del glucógeno. 
Normalmente existe un balance entre la glucogénesis y la glucógenolisis, de forma que 
los dos procesos no pueden funcionar simultáneamente con la misma intensidad. Esto 
se garantiza en parte por los mecanismos de control de ambos procesos. 
 
Control del metabolismo 
Mecanismos que posibilitan que los procesos metabólicos modifiquen su velocidad. Unas 
veces la velocidad aumenta y otras disminuye. 
 
Control intrínseco del metabolismo 
Mecanismos internos de la célula que controlan el metabolismo, de manera que la 
intensidad de los procesos se modifique en respuesta a estímulos intracelulares. 
 
NOTA: Estos mecanismos dependen de cambios en la concentración de determinadas 
sustancias dentro de la célula. 
 
Control hormonal del metabolismo 
Mecanismos de control mediados por hormonas que controlan el metabolismo, de 
manera que la intensidad de los procesos se modifique en respuesta a estímulos 
extracelulares. 
 
LAS HORMONAS 
- Sustancias químicas sintetizadas y segregadas por células específicas (glándulas 
endocrinas) ante determinados estímulos. 
- Actúan en pequeñas cantidades sobre células específicas. 
- Regulan procesos específicos. 
- Vida media sanguínea muy corta. 
- Existen mecanismos para su desactivación. 
 
Aunque prácticamente todas las 
hormonas influyen sobre el 
metabolismo, la INSULINA y el 
GLUCAGÓN tienen un papel 
central, ya que la GLICEMIA 
constituye la señal más 
importante en esta regulación, la 
cual indica el estado energético 
del organismo.(El ATP indica el 
estado energético de la célula) 
 
El glucagón es un polipéptido (no 
llega a ser una proteína) de 29 
aminoácidos. La insulina es una 
proteína formada por dos 
cadenas polipeptídicas, A y B, 
unidas entre sí por dos puentes 
disulfuro; también presenta un puente disulfuro intra-catenario en la cadena A. 
 
 
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Estas dos hormonas son 
sintetizadas y liberadas por el 
páncreas es un órgano ubicado en 
la cavidad abdominal, que 
presenta diferentes tipos celulares, 
entre ellos: las células alfa, que 
sintetizan y segregan la 
hormona glucagón, y las células 
beta, que sintetizan y segregan 
la hormona insulina. 
 
La glucemia se eleva en el periodo 
posprandial como consecuencia 
de la absorción intestinal de 
glucosa (hiperglucemia) y esa 
elevación está en dependencia de 
la cantidad de glúcidos ingeridos. 
La actividad del organismo en los 
periodos interalimentarios 
consume glucosa y sus niveles en 
sangre tienden a disminuir 
(hipoglucemia) 
 
HIPOGLICEMIA 
Cuando las concentraciones de 
glucosa en sangre disminuyen y 
se acercan al estado de 
hipoglicemia, se convierte en un 
estímulo para las células alfa del 
páncreas que responden con la 
secreción de la hormona glucagón. 
El glucagón viaja por la sangre y llega 
al hígado y tejido adiposo (células 
diana) donde tiene sus receptores y 
controla el metabolismo 
 
HIPERGLICEMIA 
Cuando las concentraciones de 
glucosa en sangre se 
incrementan, la hiperglicemia 
Se convierte en un estímulo para 
las células beta del páncreas que 
responden con la secreción de la 
hormona insulina. 
La insulina viaja por la sangre y 
tiene receptores en la mayoría de 
los tejidos 
 
El receptor del glucagón se 
encuentra en el hígado y en el 
tejido adiposo. 
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Está localizado en la 
membrana plasmática y es del 
tipo de receptores acoplados a 
proteína G. Está formado por 
una cadena polipeptídica 
única que atraviesa la 
membrana siete veces. 
 
El glucagón se une al receptor 
por el dominio extracelular 
donde se encuentra su sitio de 
reconocimiento molecular 
 
La unión del glucagón a su 
sitio de reconocimeito produce 
un cambio de conformación en 
el receptor que actúa sobre la 
proteína G. 
 
Esa interacción favorece el 
intercambio del GDP por el 
GTP en la subunidad alfa, con 
lo cual la proteína G queda 
activada. 
 
La subunidad alfa que ahora 
está unida al GTP se separa 
de las subunidades beta y 
gamma que permanecen 
unidas entre ellas 
 
 
La subunidad alfa unida al 
GTP se desplaza y actúa 
sobre la enzima adenilato 
ciclasa que es una enzima de 
membrana formada por una 
sola cadena polipeptídica que atraviesa la membrana doce veces. 
 
La adenilato ciclasa cataliza la reacción de formación del AMP cíclico a partir del ATP. 
 
El blanco de la acción del AMP cíclico es la proteína kinasa A. Esta enzima está formada por dos 
subunidades reguladoras o R y dos catalíticas o C. En esta forma tetramérica la enzima es 
inactiva. 
 
A cada subunidad reguladora de la PKA se unen 2 moléculas de AMPc. Se produce entonces la 
disociación de las subunidades reguladoras de la enzima y las subunidades catalíticas quedan 
en su forma activa. 
 
De ahora en adelante los efectos que se atribuyen al glucagón son en realidad los efectos de la 
modificación de proteínas por la proteína kinasa A (fosforilación). 
 
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA INSULINA: 
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El receptor de la insulina también está localizado en 
la membrana plasmática, en este caso en la 
mayoría de las células del organismo. 
 
Es del tipo de receptor con actividad tirosil-quinasa 
(tiene actividad enzimática de quinasa que fosforila 
en residuos de tirosina). Está formado por dos 
subunidades alfa orientadas hacia el espacio 
extracelular y dos subunidades beta que atraviesan 
la membrana y tienen un largo dominio intracelular. 
 
 
Cuando la insulina se une el receptor por su sitio de 
reconocimiento ubicado hacia el espacio 
extracelular, se produce la auto-fosforilación 
cruzada de las porciones intracelulares de las 
subunidades beta. Estas fosforilaciones se 
producen en varios residuos de tirosina. 
 
A cada uno de estos sitios fosforilados se unen 
proteínas específicas que ponen en marcha varias 
vías de transferencia de información hacia el interior 
de la célula. 
Aquí solamente veremos dos 
de esas vías. 
Representada a la izquierda 
está la enzima fosfatidil-
inositol-3-kinasa (PI-3-K) y 
a la derecha el sustrato 1 
del receptor de la insulina 
(IRS-1). 
La PI-3-K es fosforilada por el 
receptor de la insulina con lo cual 
se activa. La PI-3K activa a una 
enzima que a su vez activa a la 
proteína quinasa B (PKB) la cual, 
por algún mecanismo que aún no 
está totalmente esclarecido, 
interviene en el proceso de 
movimiento hacia la membrana 
de vesículas que contienen 
GLUT4 (transportadores de 
glucosa del músculo y el tejido 
adiposo). 
 
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Con lo cual se incrementa la expresión 
de estos transportadores en la 
membrana celular y la entrada de 
glucosa a la célula desde la sangre. 
Esto explica en parte el efecto 
hipoglicemiante de la insulina 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El IRS-1 es fosforilado por 
el receptor de la insulina y 
recluta una serie de 
proteínas, lo cual conduce a 
una cascada de activación 
por fosforilación de una 
familia de proteínas 
kinasas, conocidas como 
MAPK (proteínas kinasas 
activadas por mitógenos). 
Esta cascada concluye con 
la fosforilación y activación 
de la proteína kinasa 
sensible a la insulina 
conocida por sus siglas en 
inglés ISPK. 
La ISPK no es una proteína 
específica sino un nombre genérico que se da a algunas proteínas kinasas estimuladas 
por la insulina pero que no están bien caracterizadas. 
 
De ahora en lo adelante los efectos que atribuimos a la insulina se deben a la modificación 
que hacen las ISPK sobre proteínas específicas. Gran parte de esas modificaciones se 
deben ala activación de una fosfoproteína fosfatasa que desfosforilará enzimas del 
metabolismo modificando su actividad. 
 
En resumen, la unión del glucagón a su receptor específico en la membrana de la célula 
se traduce en la activación dentro de la célula de la proteína kinasa A, la cual tendrá 
efectos en el control del metabolismo por fosforilaciones de enzimas claves. 
 
Por su parte la unión de la insulina desde el exterior produce la activación en el interior 
de la PKB, que promueve la entrada de glucosa a las células musculares y adiposas, 
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así como de las 
ISPK, lo cual 
tendrá efectos 
en el control del 
metabolismo 
generalmente 
por activación 
de una 
fosfatasa que 
desfosforila 
enzimas 
claves. 
 
Los efectos 
posteriores 
dependen 
del tejido y 
la vía 
metabólica. 
 
Efectos del glucagón sobre el metabolismo: 
Promueve la fosforilación de enzimas del metabolismo trayendo consigo un incremento 
de los procesos de degradación excepto el de la glucosa que estimula la síntesis. 
 
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Cuando existe 
abundancia de glucosa 
en la sangre, como 
ocurre luego de la 
ingestión de una dieta 
rica en glúcidos, se 
estimula la 
glucogénesis mientras 
se inactiva la 
glucógenolisis, con lo 
cual se almacena el 
exceso de glucosa en 
forma de glucógeno, 
especialmente en el 
hígado y el músculo. 
 
Por el contrario, cuando existe déficit de glucosa en la sangre, como ocurre en el ayuno, 
se estimula la glucógenolisis y se inactiva la glucogénesis, con lo cual se movilizan las 
reservas de glucosa almacenadas en forma de glucógeno, en el músculo para su 
utilización como fuente de energía y en el hígado para incrementar la glicemia y que la 
glucosa pueda ser utilizada por otros tejidos. 
 
NOTA: 
la glucógeno sintetasa es la enzima clave en el control de la glucogénesis y la glucógeno 
fosforilasa es la enzima clave en el control de la glucógenolisis. Ambas enzimas 
presentan mecanismos de control alostéricos y covalentes. 
 
La forma fosforilada de la glucógeno sintetasa es la menos activa, mientras la forma 
fosforilada de la glucógeno fosforilasa es la más activa 
 
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Cuando existen bajas 
concentraciones de 
glucosa en la sangre, 
como ocurre durante los 
períodos inter-
alimentarios y el ayuno, 
se estimula la liberación 
de glucagón por el 
páncreas. 
 
El glucagón en el 
hígado, mediante su 
mecanismo de acción, 
estimula la fosforilación 
de la glucógeno 
sintetasa inactivándola 
y de la glucógeno 
fosforilasa activándola, 
con lo cual se estimula 
la glucógenolisis y se 
inhibe la glucogénesis 
en el hígado (recordar que el glucagón no tiene receptores en el músculo). 
 
Estas situaciones de baja concentración de glucosa en la sangre constituyen un estrés para el 
organismo, lo cual es estímulo para la liberación de la hormona adrenalina por las glándulas 
suprarrenales. Esta hormona tiene los mismos efectos que el glucagón sobre el hígado, pero en 
este caso sobre el músculo donde tiene receptores, por el mismo mecanismo de acción del 
segundo mensajero AMPc. 
 
La glucosa obtenida en el hígado pasa a la sangre (desfosforilación de la glucosa-6-fosfato por 
acción de la glucosa-6-fosfatasa) y se incrementa la glicemia, y en el músculo es utilizada como 
fuente de energía. 
 
Por el contrario, cuando las concentraciones de glucosa en la sangre se incrementan, como 
ocurre después de la ingestión de alimentos, se estimula la liberación de insulina por el páncreas. 
La insulina, mediante su mecanismo de acción, estimula la desfosforilación de la glucógeno 
sintetasa activándola y de la glucógeno fosforilasa inactivándola, con lo cual se estimula la 
glucogénesis y se inactiva la glucógenolisis. De esta forma se estimula el almacenamiento del 
exceso de glucosa en forma de glucógeno, especialmente en el hígado y el músculo (recordar 
que la insulina tiene receptores en 
la mayoría de los tejidos, incluidos 
el hígado y el músculo). 
 
 
La PKA fosforila 
directamente a la glucógeno 
sintetasa pero no a la 
glucógeno fosforilasa; la 
PKA fosforila y activa a la 
enzima glucógeno 
fosforilasa quinasa que es 
quien fosforila la glucógeno 
fosforilasa y la activa. 
 
 
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la ISPK fosforila y 
activa a la 
fosfoproteína 
fosfatasa 1 la cual 
desfosforila al 
resto de las 
enzimas 
representadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mediante el mecanismo descrito 
el glucagón produce una 
activación de la glucógenolisis y 
una inhibición de la glucogénesis 
hepática, mientras la adrenalina 
tiene el mismo efecto en el 
músculo. Sin embargo, la insulina 
produce una estimulación sobre 
la glucogénesis y una inhibición 
de la glucógenolisis, tanto en el 
hígado como en el músculo. 
 
 
La forma fosforilada de la 
glucógeno sintetasa y la forma 
desfosforilada de la glucógeno 
fosforilasa tienen carácter 
alostérico. 
La glucosa-6-fosfato es un 
efector alostérico positivo de la 
glucógeno sintetasa, por lo que 
desplaza el equilibrio hacia la 
conformación R que como 
sabemos es la más activa. De 
esta forma, cuando hay 
abundancia de glucosa en la 
célula, la glucosa-6-fosfato 
estimula la glucogénesis. 
Por otra parte el AMP es un 
efector alostérico positivo de la 
glucógeno fosforilasa, por lo que 
desplaza el equilibrio hacia la 
conformación R activando a la 
enzima, mientras el ATP es un 
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efector alostérico negativo que favorece la conformación T. Por lo tanto, en situaciones 
de bajo potencial energético celular (poco ATP y mucho AMP) el AMP estimula la 
glucógenolisis (necesaria para obtener glucosa y utilizarla como fuente de energía), y 
cuando existe alto potencial energético celular el ATP inhibe la glucógenolisis. 
 
Cuando existe abundancia 
de glucosa, como ocurre 
luego de la ingestión de una 
dieta rica en glúcidos, se 
estimula la glucogénesis por 
activación de la enzima 
glucógeno sintetasa, con lo 
cual se almacena el exceso 
en forma de glucógeno. Esta 
activación se produce 
porque la G-6-P actúa como 
un efector alostérico positivo 
de la enzima y porque la 
glucosa incrementada 
también estimula la 
liberación de insulina, 
hormona que favorece la 
desfosforilación de la 
enzima activándola. La insulina logra este efecto por el mecanismo de acción de cascada 
enzimática ya estudiado, en el que inicialmente se activan una serie de quinasas pero 
finalmente una fosfatasa que es quien desfosforila a la glucógeno sintetasa. 
Por el contrario, la glucógeno sintetasa se inactiva cuando está fosforilada, lo cual se 
produce en presencia del glucagón y adrenalina. El glucagón es una hormona que se 
libera en condiciones de bajas concentraciones de glucosa en sangre (situación contraria 
a la anterior, como ocurre durante los períodos inter-alimentarios y el ayuno) y la 
adrenalina por el estrés que generan estas situaciones. Estas hormonas logran sus 
efectos (el glucagón en el hígado y la adrenalina en el músculo y menos en el hígado) 
mediante el mecanismo de acción del AMPc ya estudiado., en el que se activa la PKA 
que fosforila a la glucógeno sintetasa y la inactiva. 
 
En la glucógenolisis el 
papel regulador principal 
le corresponde a la 
glucógeno fosforilasa 
que también tiene los 
dos mecanismos de 
regulación, alostérico y 
covalente. 
Cuando las 
concentraciones de 
glucosa disminuyen se 
produce una disminución 
de su utilización por las 
células y 
consecuentemente una 
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disminución de la producción de ATP (recordar que el AMP aumenta). En estas 
circunstancias,el AMP actúa como efector alostérico positivo de la glucógeno fosforilasa 
estimulando su actividad, con lo cual se activa la degradación del glucógeno. Esta 
degradación aporta la glucosa necesaria para que, mediante su utilización, se 
incrementen los niveles de ATP necesarios. 
Por otra parte, como habíamos visto previamente, la disminución de glucosa en sangre 
estimula la liberación de las hormonas glucagón y adrenalina, las cuales, mediante el 
mecanismo de acción del AMPc, favorecen la actividad de quinasas que fosforilan a la 
glucógeno fosforilasa y la activan, estimulando la degradación del glucógeno. Lo contrario 
ocurre en presencia de insulina al incrementarse las concentraciones de glucosa en 
sangre y la actividad de fosfatasas intracelulares. 
 
CONCLUSIONES: 
El control del metabolismo se produce mediante mecanismos intrínsecos y 
hormonales que permiten que los procesos modifiquen su intensidad ante cambios 
intra y extracelulares. 
 
Tanto la secreción del glucagón como la de la insulina son controladas por las 
variaciones de la glicemia. 
 
Ambas hormonas tienen sus receptores en la membrana plasmática pues las dos son 
hormonas polipeptídicas. 
 
La insulina y el glucagón utilizan diferentes mecanismos para transmitir la información 
que ellas portan hacia el interior de la célula. 
 
La insulina transmite su información por la activación de una cascada enzimática, 
mientras que el glucagón lo hace utilizando un segundo mensajero (el APMc). 
 
La proteína kinasa A (PKA) modifica la actividad de enzimas del metabolismo y 
produce los efectos metabólicos atribuidos al glucagón. 
 
La proteína kinasa sensible a la insulina (ISPK) modifica la actividad de enzimas del 
metabolismo y produce los efectos metabólicos atribuidos a la insulina. 
 
En general, la insulina estimula procesos de síntesis excepto el de la glucosa que 
estimula la degradación. 
El glucagón tiene el efecto contrario. 
 
La insulina promueve el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en 
momentos de abundancia, de manera que pueda ser usada cuando el organismo la 
necesite en momentos de demanda energética; esto último es estimulado por el 
glucagón en el hígado y la adrenalina en el músculo (igual mecanismo de acción que 
el glucagón). 
 
Los efectos de las hormonas son mediados por el control covalente sobre las enzimas 
claves del metabolismo del glucógeno: la glucógeno sintetasa y la glucógeno 
fosforilasa. 
 
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Las enzimas claves en el control del metabolismo del glucógeno también presentan 
mecanismos de control alostérico: 
 La glucógeno sintetasa es estimulada por la glucosa-6-fosfato, incrementada en 
situaciones de abundancia, con lo que se estimula su almacenamiento en forma 
de glucógeno (glucogénesis). 
 La glucógeno fosforilasa es estimulada por el AMP, incrementado en 
situaciones de necesidad energética, por lo que estimula la glucógenolisis, 
mientras que es inhibida por el ATP en el caso contrario. 
 
 
Aspectos a tener en cuenta al interpretar y explicar los mecanismos de 
control del metabolismo: 
1- Situación de glicemia. 
2- Enzimas reguladoras de los procesos. 
3- Mecanismos de control intrínseco: control alostérico. 
4- Mecanismo de control hormonal: control covalente. 
 Glándula y célula que produce la hormona. 
 Estímulo para su secreción. 
 Naturaleza química de la hormona. 
 Viaje por la sangre. 
 Localización tisular y celular de los receptores. 
 Mecanismo de acción o transducción (desde el tipo de receptor…). 
 Efectos principales sobre el metabolismo celular