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TEMA 11. EPID EN LAS VASCULITIS SISTÉMICAS AUTOR: Mª Victoria Villena Garrido Jefe del Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Profesor Titular de Medicina. Departamento de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 1 TEMA 11 11.1. Introducción 11.2. Histología y clasificación 11.3. Formas de afectación pulmonar en las vasculitis 11.3.1 Hemorragia alveolar difusa 11.3.2 Granulomatosis pulmonar 11.3.2 Fibrosis pulmonar 11.4. Granulomatosis eosinofílica poliangeítis 11.4.1 Características histológicas 11.4.2 Manifestaciones clínicas 11.4.2.1 Fenotipos 11.4.3 Diagnóstico 11.5. Granulomatosis con poliangeítis 11.5.1 Características histológicas 11.5.2 Manifestaciones clínicas 11.5.3 Diagnóstico 11.6. Poliangeítis microscópica 11.6.1 Características histológicas 11.6.2 Manifestaciones clínicas 11.6.3 Diagnóstico 11.7. Otras vasculitis 11.7.1 Poliarteritis nodosa 11.7.2 Crioglobulinemia 11.7.3 Vasculitis de Schönlein-Henoch 11.7.4 Arteritis de células gigantes 11.7.5 Arteritis de Takayasu 2 11.1 INTRODUCCIÓN Las vasculitis son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por la inflamación, con presencia leucocitaria, en las paredes de los vasos sanguíneos. Esta presencia leucocitaria ocasiona inflamación y en algunos casos también necrosis en los vasos a diferentes niveles: desde las arterias hasta las venas de distintos tamaños, pasando por los capilares. Las diferentes vasculitis pueden afectar a muy diversos órganos, y producir diferentes manifestaciones clínicas en cada uno de ellos. Así, se puede producir sangrado, por lesión y ruptura de los vasos, o necrosis de los tejidos distales por compromiso de la luz vascular. El mecanismo patogénico exacto se desconoce. Aunque en este capítulo se aborda de modo primordial la afectación pulmonar en estas enfermedades, y en concreto la producción de enfermedad intersticial pulmonar, no es posible comprender este tipo de enfermedades sin hacerlo de un modo sistémico, por lo que también se mencionarán, sus principales manifestaciones en otros órganos. En los últimos años se han publicado excelentes revisiones sobre la afectación pulmonar en las vasculitis. 1-3 Además, aunque la afectación pulmonar se puede producir ocasionalmente en numerosas de estas enfermedades, en este capítulo haremos mención de forma más extensa a las de mayor prevalencia. El diagnóstico está apoyado en criterios clínicos, de laboratorio y técnicas de imagen. La distribución de los órganos afectados puede orientar a un tipo particular de vasculitis. El diagnóstico definitivo es la biopsia de tejido. Es fundamental realizar un diagnóstico y tratamiento precoz, ya que se trata con frecuencia de enfermedades graves que pueden dejar secuelas y son potencialmente mortales. El pronóstico ha mejorado desde la introducción de inmunosupresores y, hoy en día, los pacientes evolucionan de forma crónica, aunque con recaídas frecuentes y limitaciones en parte relacionadas con la propia terapia. El pronóstico y tratamiento de estas enfermedades se incluye en el tema 18. 11.2 HISTOLOGÍA Y CLASIFICACION La clasificación de las vasculitis se realiza principalmente en función del tamaño de los vasos que afectan, así como del mecanismo fisiopatológico de producción. 3 En cuanto al tamaño de los vasos, en la tabla 1 se muestra la clasificación propuesta por la Conferencia de Consenso Internacional Chapell Hill en 2012.4 La clasificación relacionada con el mecanismo de producción establece dos grupos: las vasculitis ANCA positivas (principalmente la GEP, la GP y la PM) y las que no se asocian con este mecanismo inmunológico. Además, las vasculitis se han clasificado también como primarias, si no se detecta una etiología conocida, y las secundarias, que están asociadas a otras enfermedades, como infecciones, neoplasias, enfermedades colágeno-vasculares, exposición a tóxicos, etc. En la tabla 2 se muestran las vasculitis con posible afectación pulmonar, en función de su frecuencia. Como puede observarse el grupo de vasculitis relacionadas con ANCA son las que más frecuentemente afectan al pulmón. Los ANCA son una familia de anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos de los gránulos azurófilos de los neutrófilos. Se han clasificado en 3 grupos según el patrón de tinción mediante inmunofluorescencia indirecta: C (citoplasmáticos), P (perinucleares) y A (atípicos). El término ANCA citoplasmático (c-ANCA) se refiere a un patrón difuso y granular con el que se tiñe el citoplasma y se observa con el microscopio inmunofluorescente. El antígeno principal de los c-ANCA es la proteinasa 3 (PR3), que es una proteína neutral presente en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. El término ANCA perinuclear (p- ANCA) se refiere al patrón de tinción perinuclear o nuclear que presentan los neutrófilos, y su antígeno principal es la mieloperoxidasa (MPO). Los ANCA tienen un papel patogénico en estas vasculitis. 11.3 FORMAS DE AFECTACIÓN PULMONAR EN LAS VASCULITIS Aunque con características clínicas diferentes, las vasculitis que afectan al pulmón tienen en común algunas formas de manifestación. A continuación se muestran las más frecuentes. Otras manifestaciones menos frecuentes, principalmente asociadas con vasculitis de los grandes vasos son el desarrollo de aneurismas o trombosis. 11.3.1 Hemorragia alveolar difusa 4 Es una manifestación muy frecuente en las vasculitis asociadas con ANCA, principalmente en la PM, y en la GP, o en las enfermedades autoinmunes sistémicas. Histológicamente se caracteriza por la existencia de capilaritis, o sea, de la inflamación de los capilares sanguíneos. Típicamente existe un infiltrado neutrofílico, con necrosis fibrinoide en las paredes de los capilares, y como consecuencia, la ruptura de la membrana basal en la región alveolocapilar, con extravasación de los hematíes al espacio alveolar. Clínicamente se ha asociado a la triada de infiltrados pulmonares de aparición aguda, hemoptisis y disminución de la hemoglobina o hematocrito sanguíneos. Sin embargo, hasta en un tercio de los casos no hay hemoptisis. Pueden coexistir otros síntomas inespecíficos, como dolor torácico, fiebre o tos. Habitualmente la gravedad del cuadro clínico no permite la realización de pruebas funcionales respiratorias, pero si se realizan, el cuadro se caracteriza por producir un incremento de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (CO). La broncoscopia con lavado broncoalveolar ayuda a establecer el diagnóstico El líquido del lavado se hace más hemorrágico en las últimas alícuotas extraídas, y muestra m ´s de un 20% hemosiderófagos, que son macrófagos que han fagocitado hematíes. 11.3.2 Granulomatosis pulmonar El desarrollo de granulomas pulmonares en la mayoría de las ocasiones se asocia a la presencia de anticuerpos contra las proteinasa 3 citoplasmática (c-ANCA). Estas enfermedades ocasionan una inflamación granulomatosa de las vías respiratorias, así como vasculitis necrosante. La necrosis del parénquima pulmonar puede ocasionar la formación de microabscesos o zonas de necrosis rodeadas de un anillo de histiocitos. En ocasiones también hay derrame pleural. Radiológicamente puede observarse aumento de la trama broncovascular, adenoparías hiliares, o signo del halo, consistente en un anillo de opacidad en vidrio deslustrado que los rodea y que es característico. 11.3.2 Fibrosis pulmonar 5 La afectación intersticial en las vasculitis asociadas a ANCA se ha descrito en escasas series de la literatura. 5-11 Además, se ha descrito un aumento de incidencia de ANCA en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. 12 En la PM con enfermedad intersticial pulmonar la edad de los pacientes es ligeramente superiora la de los pacientes sin esta afectación (66 vs 55 años), y no se ha demostrado diferencias de incidencia en cuanto al sexo. La fibrosis pulmonar suele anteceder (entre pocos meses y 12 años) o presentarse concomitantemente con la vasculitis. En la mayoría de las series no se cuenta con un diagnóstico histológico, sino que se ha establecido en función de las características de la TC y de la función pulmonar. La prevalencia es superior en la PM 23%, que en la GP y en la GEP, pero se necesitaría estudios prospectivos para conocer su verdadera prevalencia . Por otra parte, la prevalencia de ANCA positivos en pacientes con fibrosis pulmonar oscila entre el 4y el 36%. No se conocen exactamente los mecanismos fisiopatológicos. Es frecuente encontrar en estos pacientes un lavado broncoalveolar sugerente con un número aumentado de siderófagos, lo que pudiera implicar la existencia de hemorragia alveolar subclínica, pero la fibrosis pulmonar no se produce en oras vasculitis asociadas con el síndrome de Good- Pasture, por lo que se especula que debe exitir algún otro tipo de mecanismo patogénico, y que es posible que estén implicados los ANCA en la patogenia. Clínicamente se suele manifestar con disnea progresiva (50-73%), tos no productiva (21-60%), y algunos pacientes tienen también hemorragia alveolar, con hemoptisis y síntomas constitucionales. No se encuentran diferencias en los pacientes ANCA positivo o negativos. Es frecuente también la afectación de otros órganos, como la piel (8-31%), los riñones (57-100%) el sistema nervioso periférico (8-53%), o manifestaciones osteomusculares (23–31%). Funcionalmente presentan un patrón restrictivo, con disminución de la capacidad vital forzada, si bien hasta un tercio puede tener también obstrucción. La capacidad de difusión del CO suele estar disminuida, y se acompaña de hipoxemia en reposo y de insuficiencia respiratoria cuando la enfermedad progresa. En el lavado broncoalveolar se encuentra aumento del recuento celular, con neutrofilia en el 40-87% de los casos, linfocitosis en el 20% y eosinofilia en el 26%. Algo menos de la mitad de los pacientes tienen más de 20% de siderófagos. Radiológicamente se ha descrito que el patrón intersticial suele ser simétrico en la mayoría de los pacientes, afectando principalmente la periferia del pulmón y las regiones inferiores. Lo más frecuente es un patrón típico de neumonía intersticial usual (43%), pero también se puede encontrar un patrón atípico de neumonía intersticial usual (14%), de 6 neumonía intersticial no específica (16%), de fibroenfisema (21%), de neumonía intersticial descamativa (14%) o un patrón indeterminado (5%). En algunos pacientes puede haber también alteraciones de las vías aéreas, como bronquiolitis (55%), engrosamiento de las paredes bronquiales (44%) o bronquiectasias (32-38%). En la evolución, algunos de estos patrones pueden resolverse parcial o totalmente, persistiendo los que se asocian a fibrosis histológicamente. Las manifestaciones radiológicas no son diferentes en función de los resultados de los ANCA. Histológicamente, el patrón más frecuente es el de neumonía intersticial usual, aunque en comparación con las muestras de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, los pacientes con vasculitis suelen tener una inflamación intersticial más prominente, presencia de folículos linfoides y afectación de la pequeña vía aérea. En la evolución, aproximadamente un cuarto de los pacientes desarrollan insuficiencia respiratoria, con necesidad de oxigenoterapia, siendo esta su principal causa de mortalidad (60%), como consecuencia de la progresión de la enfermedad fibrótica, o las infecciones. 11.4 GRANULOMATOSIS EOSINOFÍLICA CON POLIANGEÍTIS (GEP) La GEP, previamente conocida como síndrome de Churg-Strauss, o también como granulomatosis alérgica, es una vasculitis necrotizante sistémica que afecta a vasos de pequeño tamaño, y en menor proporción, de mediano calibre, y está asociada a ANCA, principalmente a p-ANCA. La enfermedad fue descrita por Jacob Churg y Lotte Strauss en 1951, quienes encontraron tres lesiones histológicas típicas: a) infiltración tisular de eosinófilos, b) formación de granulomas y c) vasculitis necrotizante afectando vasos de pequeño y mediano tamaño. La enfermedad tiene una prevalencia de 5-14 casos por millón de habitantes, afecta principalmente a adultos en la edad media de la vida, y es rara en la raza negra. Algunas series encuentran una ligera mayor incidencia en mujeres (3:2), mientras que otras no hay diferencias entre los dos sexos. 13 Su etiología es desconocida. Se han implicado factores genéticos, como una mayor frecuencia de HLA-DRB4, y factores inmunológicos, con activación de eosinófilos y linfocitos T-helper 2, y presencia de anticuerpos p-ANCA. 7 11.4.1 Características histológicas En esta enfermedad se han descrito tres características histológicas asociadas: a) Existencia de granulomas necrotizantes extravasculares. Se localizan en el tejido conectivo de cualquier órgano, o en la pared vascular. Están formados por un centro de eosinófilos rodeados de un infiltrado de histiocitos. b) Vasculitis leucocitoclástica necrotizante de medianos y pequeños vasos, con infiltrados de eosinófilos en la íntima y la media. c) Infiltrados eosinofílicos en diferentes órganos, como neumonía eosinofílica. Puede ser en la pared de los vasos o extravascular. Estos infiltrados son evanescentes y parcheados, sin una clara distribución lobar. Sin embargo, aunque esta traída es la típica de la enfermedad, solo se encuentra completa en aproximadamente en el 13% de los pacientes. Además, estos hallazgos no son patognomónicos de la enfermedad. Una vasculitis leucocitoclástica se puede encontrar también en las vasculitis alérgicas de pequeños vasos y en la GP, mientras que el granuloma extravascular necrotizante se puede encontrar en la GP, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y algunos procesos linfoproliferativos. 11.4.2 Manifestaciones clínicas La enfermedad típicamente cursa con asma, eosinofilia periférica y vasculitis. Se han descrito tres fases de evolución de la enfermedad parcialmente superpuestas. La primera de las fases se caracteriza por manifestaciones atópicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis y pólipos nasales. El asma, presente en el 95% de los pacientes, suele ser de aparición en el adulto, y con cierta frecuencia puede ser refractaria al manejo convencional. Esta fase puede preceder la aparición de la vasculitis entre tres y ocho años, pero se han descrito casos en que lo precedía hasta en 30 años. Hasta la mitad de los pacientes pueden experimentar una mejoría importante, o incluso resolución del cuadro asmático antes o al comienzo de la fase vasculítica. 14 La segunda fase se caracteriza por eosinofilia periférica,. Además pueden desarrollarse infiltrados eosinofílicos en algunos órganos, como en pulmones y tracto gastrointestinal. La eosinofilia usualmente es mayor del 10% en el recuento diferencial leucocitario o mayor de 1.500 células/mm3. Es frecuente que durante esta fase pueda haber síntomas constitucionales como fiebre y pérdida de peso. 8 En la tercera fase de la enfermedad aparecen las manifestaciones vasculíticas, con implicación variable de diferentes órganos. Existen formas limitadas, que afectan a un solo órgano. Puede haber también síntomas constitucionales. Analíticamente suele encontrarse elevación de los reactantes de fase aguda. En cuanto a la afectación del aparato respiratorio, puede producir infiltrados pulmonares evanescentes y parcheados sin una clara distribución lobar, derrame pleural eosinofílico, patrón en vidrio deslustrado con engrosamiento septal, nódulos que ocasionalmente se cavitan,y hemorragia alveolar difusa secundaria a capilaritis. En el esputo o en el lavado broncoalveolar se encuentra eosinofiia. Ocasionalmente se ha descrito también afectación de la vía aérea visilble en la broncoscopia. 15 La afectación neurológica se produce en el 70 a 80% de los casos, principalmente como neuropatía periférica, en forma de mononeuritis múltiple, secundaria a la vasculitis en la vasa nervorum En algunas ocasiones mejora con el tratamiento, pero en la mayoría de los casos la lesión suele ser permanente, produciendo importante discapacidad funcional. La afectación del sistema nervioso central es menos frecuente, es la segunda causa de muerte en esta enfermedad, con infarto o hemorragia. La afectación cutánea se produce entre el 50 y el 70% de los pacientes. Las más frecuentes son la púrpura palpable y las petequias en las extremidades inferiores, y los nódulos y pápulas en superficies extensoras de las articulaciones, principalmente en codos. Otras lesiones descritas son maculopápulas eritematosas tipo eritema multiforme, úlceras, livedo reticularis y edema facial. Las lesiones tipo pápulas y nódulos se asocian histológicamente con granulomas necrotizantes extravasculares, mientras que las petequias y la púrpura se correlacionan con vasculitis leucocitoclástica. El aparato digestivo se ve afectado entre el 35 y el 45% de los pacientes y puede ocasionar un cuadro de abdomen agudo, dolor anginoso postprandial, isquemia mesentérica por microaneurismas en la circulación esplácnica, colecistitis, hemorragia digestiva o perforación intestinal. La afectación cardiaca se produce entre el 30 y el 35% de los pacientes, y es la principal causa de fallecimiento. Puede producir miocarditis con insuficiencia cardiaca, pericarditis o hipertensión pulmonar Menos frecuentemente puede ocasionar isquemia coronaria, miocardiopatía restrictiva y alteraciones de la conducción, con arritmias y muerte súbita. Las alteraciones renales son menos frecuentes (25-35%) y menos graves que en otras vasculitis asociadas con ANCA. En algunos pacientes se presentan también mialgias, artralgias o artritis. 9 11.4.2.1 Fenotipos Se han descrito dos fenotipos en esta vasculitis. Uno de ellos lo constituyen los pacientes ANCA positivos. En estos pacientes se encuentra una mayor frecuencia de manifestaciones constitucionales, sinusitis, glomerulonefritis, hemorragia alveolar, púrpura cutánea, mononeuritis múltiple, afectación del sistema nervioso central y vasculitis en las muestras de biopsia. El segundo de los fenotipos, es el de los pacientes que son ANCA negativos. En estos pacientes es más frecuente la fiebre, pericarditis, cardiomiopatía, infiltrados pulmonares, derrame pleural y livedo reticularis. 11.4.3 Diagnóstico El diagnóstico de sospecha de la GEP se basa en datos clínicos. En presencia de asma, rinitis o sinusitis, asociada con eosinofilia periférica y síntomas de vasculitis debe sospecharse fuertemente; sin embargo, es necesaria la histología para confirmar el diagnóstico. La biopsia puede realizarse en los órganos afectados, como en el pulmón, tracto gastrointestinal, corazón, piel, y rara vez riñón. Entre estas biopsias, la de piel suele ser la más accesible. La biopsia de músculo y de nervio, especialmente en presencia de neuropatía, también puede aportar información de valor. La evaluación del paciente al realizar el diagnóstico además debe incluir la valoración del tipo y gravedad de la posible afectación de otros órganos. Esta valoración será útil no solo para el pronóstico, sino también para la selección del mejor tratamiento y el seguimiento y determinación del grado de respuesta al tratamiento. Los ANCA se encuentran presentes entre el 50 y el 70% de los pacientes, por lo que su ausencia no descarta el diagnóstico. El patrón suele ser de p-ANCA, aunque hasta en el 10% pueden tener c-ANCA. El diagnóstico diferencial incluye al síndrome hipereosinofílico, la neumonía eosinofílica crónica, la sarcoidosis, la vasculitis eosinofílica cutánea, así como otras vasculitis, procesos granulomatosos de etiología infecciosa, y reacciones por hipersensibilidad a fármacos. 10 En 1990, el American College of Rheumatology seleccionó 6 criterios, de los que se deben cumplir al menos 4 (tabla 3). 16 Estos criterios de clasificación fueron diseñados para diferenciar la GEP de otras vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no vasculíticas. Como consecuencia de lo expuesto, los criterios no están ideados para hacer el diagnóstico en un caso concreto. 11.5 GRANULOMATOSIS CON POLIANGEÍTIS (GP) Se trata de una vasculitis necrotizante que afecta a los vasos de pequeño y mediano calibre. Clínicamente se manifiesta principalmente con afectación de a los tractos respiratorios superior e inferior, así como a los vasos renales, produciendo glomerulonefritis necrotizante focal. Previamente se denominaba granulomatosis de Wegener. La prevalencia de la GP en estudios del norte de Europa es de aproximadamente 50- 100 casos por millón de habitantes. Su incidencia anual es de 5 a 14 casos por millón de habitantes. 13 Es una enfermedad más frecuente en los países del norte, desconociéndose el motivo. Es ligeramente más frecuente en varones, y la franja etaria de mayor incidencia es entre los 55 a 65 años. Es más frecuente en la raza caucasiana. En ocasiones se ha encontrado una agrupación en familiares de primer grado, lo que pueda sugerir más un factor ambiental que genético. La etiología de la GP y de la PM se desconoce. Se han estudiado factores genéticos, infecciosos y ambientales. Está claro que el sistema autoinmune juega un papel relevante, y que se produce un proceso inflamatorio en las paredes de los vasos sanguíneos, y se desarrollan anticuerpos (ANCA), contra los antígenos de los polimorfonucleares y monocitos que están en dicha inflamación, ocasionando todo ello daño tisular. Sin embargo, se desconoce el papel exacto de los ANCA en esta reacción. Se especula que un posible antígeno inhalado o propio en las vías respiratorias, desencadene el proceso autoinmune, pero no se ha podido demostrar. 11.5.1 Características histológicas Típicamente se produce una vasculitis necrotizante de las pequeñas arterias, capilares o venas y granulomas necrotizantes. En el riñón, la histología se corresponde con 11 una glomerulonefritis segmentaria focal, que puede evolucionar a glomerulonefritis rápidamente progresiva. No es frecuente encontrar granulomas renales. 11.5.2 Manifestaciones clínicas La presentación clínica de la enfermedad es diversa, existiendo formas limitadas y extendidas. La forma limitada se produce en el 25% de los casos, es más frecuente en mujeres jóvenes, y afecta al tracto respiratorio, con frecuentes recaídas y destrucción de las vías respiratorias altas. Puede afectar también el tracto respiratorio inferior, el gastrointestinal, cardíaco y el sistema nervioso central, pero no tiene afectación renal. La GP generalizada es más frecuente, y típicamente afecta al tracto respiratorio superior e inferior y a los riñones, aunque puede afectar a muchos otros órganos. La edad media de presentación es de unos 40 años, pero el 15% de las veces afecta a niños desde los 5 años. En cuanto a los síntomas generales, suele producir fiebre, astenia, anorexia, mialgias o pérdida de peso. En la mayoría de los casos (90%) se produce precozmente la afectación de la vía respiratoria superior. 17 Las manifestaciones más frecuentes son con rinorrea, pansinusitis, ulceraciones orales y/o nasales, incluso con perforación del tabique nasal, condritis y deformidad de la nariz en silla de montar. Con menor frecuencia ocasiona disfonía, odinofagia, disminuciónde la audición conductiva o sensorial, otitis media, otorrea o mastoiditis. Estas lesiones inflamatorias se pueden sobreinfectar, en especial por Staphylococcus aureus. El tracto respiratorio inferior se afecta en el 85-90% de los casos y es excepcional su afectación sin que lo esté el superior. Los síntomas más frecuentes son tos, disnea, dolor torácico pleurítico o hemoptisis. Estos síntomas pueden ser secundarios a diversos tipos de afectación: - Masas traqueales o bronquiales. Pueden producir disnea y estridor. - Ulceraciones de las vías respiratorias. La lesión inicial es un área de la mucosa circunferencial friable con ulceraciones. Posteriormente se produce la cicatrización en la fase de resolución, con resultado de estenosis subglótica o más frecuentemente de malacia o bronquiectasias. La afectación subglótica puede producir estenosis con estridor, mientras que la afectación bronquial puede producir neumonía obstructiva. Si se biopsian estas lesiones suele encontrarse inflamación no específica, con un tejido de 12 granulación o de cicatrización, pero raramente vasculitis.18 - Nódulos pulmonares. Es la manifestación más frecuente. Pueden medir de menos de 1 cm a 10 cm, y pueden cavitarse. El signo del halo, con un anillo de opacidad en vidrio deslustrado que los rodea, es característico. - Enfermedad intersticial pulmonar. Más frecuentemente se corresponden histológicamente con una neumonía intersticial usual (43%), pero también se ha descrito asociado a fibroenfisema (20%), o a neumonía intersticial no específica. No suele haber vasculitis. - Hemorragia alveolar. Histológicamente se corresponde con capilaritis. En estos casos la inflamación granulomatosa es mínima o no existe. El cuadro clínico puede ser agudo o subagudo, con disnea, hemoptisis, anemización y radiológicamente infiltrados alveolares de reciente aparición. En las pruebas de función pulmonar se detectaría incremento de la difusión de CO, y en el lavado broncoalveolar incremento del porcentaje de siderófagos. - Derrame pleural, habitualmente unilateral. Se produce en menos del 10% de los pacientes y habitualmente es de tamaño pequeño, con escasa significación clínica. - Estenosis arteria pulmonar. Es poco frecuente. La afectación renal se produce en el 75-80% de los pacientes, habitualmente durante los dos primeros años de evolución, y tras la afectación respiratoria. Inicialmente se produce proteinuria, hematuria microscópica y/o cilindros hemáticos. El cuadro se corresponde con una glomerulonefritis necrotizante rápidamente progresiva, que evoluciona con insuficiencia renal de forma insidiosa o fulminante. Las articulaciones se afectan en el 70% de los casos. En las fases precoces suele haber artralgias. Menos frecuentemente hay artritis, que suele ser poliarticular, simétrica y no deformante, con predominio en las extremidades inferiores, y en ocasiones puede imitar a la artritis reumatoide confundiéndose con ella, sobre todo en los casos que cursan con factor reumatoide positivo. El órgano de la visión se afecta entre un 50 y un 60% de los pacientes. Puede ser por efecto directo de la vasculitis, o por extensión de la inflamación granulomatosa de los senos. Puede producirse conjuntivitis, úlceras corneales, epiescleritis, dacriocistitis, neuropatía óptica, obstrucción del conducto nasolacrimal, proptosis, diplopía, vasculitis retiniana y uveítis o esclerouveítis. En ocasiones se producen masas retroorbitarias que pueden provocar la compresión del nervio óptico. La afectación cardiaca se produce entre el 10 y el 40% de pacientes. Pueden encontrarse pericarditis, miocarditis, arteritis coronaria, infarto agudo de miocardio, endocarditis, valvulitis o alteración del sistema de conducción. 13 La afectación del sistema nervioso se produce entre el 25 y 40%, y consiste principalmente en mononeuritis múltiple (15%) o polineuritis simétrica. Las alteraciones del sistema nervioso central se presentan en el 20% de los casos. Las más características son la afección de los nervios craneales, masas de origen vasculítico, accidentes cerebro- vasculares, oftalmoplejia externa, pérdida auditiva o diabetes insípida por lesión vasculítica de la hipófisis. La piel se afecta hasta en un 30% de los casos y puede hacerlo en forma de púrpura palpable de extremidades inferiores, úlceras, vesículas, pápulas, lesiones hemorrágicas, nódulos subcutáneos, livedo reticularis y necrosis digital. Desde el punto de vista histopatológico puede observarse vasculitis leucocitoclástica, a veces con granulomas inflamatorios necrosantes. El tracto digestivo puede tener también manifestaciones, con esofagitis erosiva, lesiones isquémicas del intestino delgado o grueso, ulceración colorrectal o anal, o pancreatitis, Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen el tracto genitourinario inferior, con orquitis, epididimitis, prostatitis, estenosis uretral y ulceración del pene. Se pueden afectar también las glándulas parotídeas, el tiroides, la hipófisis, ocasionando diabetes insípida, el hígado y la mama. También ha sido descrita una incremento de la incidencia de trombosis venosa y de embolismo pulmonar.19 11.5.3 Diagnóstico No hay una sola prueba que establezca el diagnóstico de esta enfermedad. El diagnóstico debe basarse en la existencia de manifestaciones clínicas compatibles, con datos serológicos y manifestaciones histológicas compatibles. La determinación positiva de ANCA no es suficiente para establecer el diagnóstico. La mayoría de los pacientes con ANCA tienen c-ANCA positivo, pero el 10% tienen p-ANCA positivos. En los pacientes con enfermedad activa generalizada, la positividad del c-ANCA tiene una sensibilidad del 85- 90%, con una especificidad del 95%. En la enfermedad limitada la sensibilidad es del 69%, y en los pacientes en remisión del 40%. La rentabilidad diagnóstica de la biopsia depende de su tamaño y del lugar que se ha tomado. Las muestras de biopsia pueden mostrar vasculitis granulomatosa necrotizante, granulomas necrotizantes sin vasculitis, o inflamación aguda y crónica. 14 La biopsia de las lesiones nasofaríngeas tiene un elevado valor diagnóstico y son poco invasivas. Sin embargo, la biopsia de los senos nasales o paranasales no suelen ofrecer el diagnóstico (sensibilidad 30%), ya que la tríada de vasculitis, necrosis y granulomatosis se encuentra tan sólo en el 16% de los casos. En ausencia de lesiones en el tracto respiratorio alto, se puede biopsiar la piel, el riñón o el pulmón. La biopsia cutánea puede presentar una vasculitis leucocitoclástica sin depósitos (o escasos) de complemento e inmunoglobulinas en la inmunofluorescencia. También se pueden observar granulomas inflamatorios necrosantes. La biopsia renal suele ser de gran valor diagnóstico. En las fases iniciales suele haber glomerulonefritis necrosante focal segmentaria. El hallazgo de depósitos de inmunocomplejos por inmunofluorescencia o por microscopía electrónica es poco frecuente (glomerulonefritis pauciinmune). En la evolución puede desarrollarse una glomerulonefritis proliferativa extracapilar, con semilunas epiteliales y lesiones escleróticas. El hallazgo de lesiones granulomatosas, que permitirían la distinción de la PM es poco frecuente en la biopsia renal. Si no hay afectación renal, se puede plantear la biopsia de las lesiones radiológicas pulmonares. La biopsia transbronquial tiene una rentabilidad escasa para este diagnóstico, por lo que habitualmente se realiza una toma de muestra quirúrgica, mediante toracoscopia o toracotomía, que son diagnósticas en el 90% de los casos, principalmente en los pacientes con nódulos o infiltrados pulmonares. Sin embargo, en pacientes con afectación pulmonar grave,principalmente aquellos con hemorragia alveolar, en los que la realización de una biopsia pulmonar conlleva un riego no desdeñable, un cuadro clínico sugestivo y la positividad de c-ANCA, podría ser suficiente para empezar un tratamiento inmunosupresor. En estos casos además es probable que la biopsia muestre solo capilaritis, que no es específica de esta enfermedad. Cuando el paciente se estabilice, se recomienda confirmar el diagnóstico con el componente histológico. En 1990 el American College of Rheumatology estableció los criterios para diferenciar la GP de otras vasculitis (tabla 4). 20 Estos criterios no se deben utilizar para el diagnóstico individual de pacientes. En el diagnóstico diferencial principalmente hay que mencionar la PM, de la que en ocasiones es muy difícil diferencial; no obstante el tratamiento de ambas es el mismo. Otras entidades de las que se debe diferenciar son enfermedades inflamatorias con afectación vascular sistémica, el lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis linfomatoide, la GEP, el síndrome de Goodpasture, enfermedades infecciosas por micobacterias, hongos, etc, 15 otras vasculitis que que cursan con alteraciones renales y pulmonares, o enfermedades granulomatosas o neoplásicas. 11.6 POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA (PM) La PM es una vasculitis necrotizante sistémica con escasos depósitos inmunes o sin ellos, que afecta a pequeños vasos y menos frecuentemente a los vasos medianos. Las principales manifestaciones clínicas son la afectación renal, con glomerulonefritis necrotizante, y la pulmonar, con hemorragia alveolar difusa. Se ha denominado también poliarteritis microcópica, pero no es correcto, dado que también afecta a las vénulas. Se ha descrito una forma limitada al riñón (glomerulonefritis pauci-inmune o glomerulonefritis idiopática crescéntica). Presenta una prevalencia entre 10 y 50 casos por millón.13 La incidencia anual es de 3 a 10 casos por millón, y la de la forma renal limitada de 7 casos por millón. Su etiología es desconocida, y las hipótesis son similares a las comentadas para la GP. Su edad más frecuente es entre los 40 y 50 años, y afecta de forma similar a ambos sexos. 11.6.1 Características histológicas Se describen lesiones necrotizantes, similares a la GP. En el riñón, la lesión más frecuente es una glomerulonefritis necrotizante, con necrosis fibrinoide segmentaria, rotura de la pared de los capilares, y formación de semilunas. Existe un pequeño grado de proliferación endocapilar. A diferencia de la GP, en la PM no se observan granulomas en las lesiones tisulares. Además del riñón, los vasos más frecuentemente afectados son los capilares pulmonares, las arterias y arteriolas del intestino, músculo esquelético, corazón y bazo, así como las vénulas y arteriolas de la piel y sistema nervioso periférico. 11.6.2 Manifestaciones clínicas 16 Las principales manifestaciones clínicas de la PM se centran en el riñón y el pulmón. Puede haber síntomas prodrómicos, con anorexia, astenia y pérdida de peso, mialgias o artralgias, que pueden preceder al resto de manifestaciones hasta en 2 años. La afectación renal es la más frecuente (90-100%), ocasionando una glomerulonefritis necrotizante segmentaria rápidamente progresiva. La afectación pulmonar (25-50%), ocasiona principalmente hemorragia alveolar por capilaritis, pero también con hemorragia alveolar difusa por capilaritis. Ocasionalmente puede producir estenosis subglótica, enfermedad intersticial pulmonar, bien como neumonía intersticial aguda, recordando la fibrosis pulmonar idiopática. Se han descrito también casos de obstrucción de la vía aérea y bronquiectasias. No suele afectarse la vía aérea superior. La afectación neurológica se produce en el 30% de los pacientes, con mononeuritis múltiple, pérdida de audición y afectación del sistema nervioso central con hemorragia o infarto cerebral. En la piel puede producir púrpura, por una vasculitis leucocitoclástica (33%), y en las mucosas úlceras orales. La afectación digestiva (30%) se manifiesta como dolor abdominal, náuseas, vómitos o diarrea. También puede afectar al ojo (20%), con epiescleritis, uveítis o vasculitis retiniana. 11.6.3 Diagnóstico El diagnóstico debe ser clínico, serológico e histológico. La positividad de los ANCA suele ser de utilidad para su diferenciación de la poliarteritis nodosa, que solo tiene c-ANCA positivos en el 10% y p-ANCA en el20% de los casos. La existencia de anticuerpos antimembrana basal la diferencia del síndrome de Good-Pasture, que también presenta afectación pulmonar y renal. Se debe también diferenciar de otros procesos infecciosos granulomatosos, neoplasias sólidas, linfomas y otras vasculitis. 11.7 OTRAS VASCULITIS 11.7.1 Poliarteritis nodosa 17 Es una vasculitis que afecta a las arterias de mediano calibre, arteriolas, capilares o vénulas. La afectación del aparato respiratorio es poco frecuente, y se ha descrito como hemorragia alveolar y como infiltrados intersticiales difusos. Existen casos descritos con nódulos pulmonares o afectación de las arterias bronquiales o pulmonares. 11.7.2 Crioglobulinemia Es una vasculitis de pequeño vaso que se asocia a la exstencia de crioglobulinas en el suero, y en algunos casos de virus de la hepatitis C. Clínicamente lo más frecuente es la afectación cutánea y renal, con glomerulonefritis. La afectación respiratoria es poco frecuente y suele ser leve, con tos, disnea de esfuerzo o dolor torácico con características pleuríticas. Se ha descrito la hemorragia pulmonar por capilaritis, pero es infrecuente. Radiológicamente puede haber un patrón intersticial, derrame pleural o infiltrados pulmonares. Funcionalmente hay una afectación restrictiva, con disminución de la difusión. El lavado broncoalveolar muestra un incremento de los linfocitos T, por la alveolitis. 11.7.3 Vasculitis de Schönlein-Henoch Es una vasculitis de pequeño vaso secundaria al depósito de inmunocomplejos con IgA. La mayoría de los casos se producen en niños. Los órganos más afectados son la piel, el riñón y el intestino. La afectación pulmonar es muy poco frecuente, pero se han descrito casos de neumonía intersticial usual y de hemorragia alveolar difusa. Histológicamente en el pulmón además de necrosis de las paredes de los capilares, depósitos de IgA en los alveolos cercanos a las regiones donde hay capilaritis. 11.7.4 Arteritis de células gigantes Es una vasculitis granulomatosa que afecta a los grandes vasos, como la aorta y sus ramas. La histopatología muestra vasculitis con inflamación en la adventicia y la media de grandes vasos con presencia de células gigantes, que condiciona una necrosis fibrinoide con destrucción de la pared vascular. 18 Suele afectar a pacientes de edad avanzada, y es frecuente su asociación con polimialgia reumática. La afectación pulmonar es infrecuente. Puede manifestarse con fiebre, astenia, tos seca, disfonía, dolor torácico tipo pleurítico, disnea, y en ocasiones derrame pleural, enfermedad intersticial pulmonar y hemorragia alveolar difusa. Radiológicamente lo más característico son los aneurismas vasculares, pero también pueden observarse infiltrados intersticiales, nódulos pulmonares o infiltrados alveolares por hemorragia alveolar. 11.7.5 Arteritis de Takayasu Es una vasculitis granulomatosa que afecta a los grandes vasos. Se produce un infiltrado inflamatorio con células mononucleares y células gigantes que producen granulomas y rompen la pared vascular. Posteriormente pueden aparecer trombosis y obliteración de la luz del vaso, y fibrosis. Se produce principalmente en personas jóvenes de raza asiática, con hipertensión arterial y asimetría de los pulsos periféricos. La afectación pulmonarsuele ser subclínica, y si hay síntomas predominan la tos o la disnea de esfuerzo. Se ha descrito algún caso de hemorragia alveolar por capilaritis, así como hipertensión pulmonar o rotura de microaneurismas. Menos frecuentemente se puede haber derrame pleural o infiltrados pulmonares. . 19 Tabla 1. Clasificación de las vasculitis según la Conferencia de Consenso Internacional Chapell Hill 20124 Vasculitis de grandes vasos Arteritis de Takayasu Arteritis de células gigantes Vasculitis de vasos de medio calibre Poliarteritis nodosa (PAN) Enfermedad de Kawasaki Vasculitis de pequeños vasos Vasculitis asociada a ANCA (anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos) Poliangeítis microscópica Granulomatosis con poliangeítis (previamente vasculitis de Wegener) Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (previamente vasculitis de Churg-Strauss) Vasculitis de pequeño vaso por inmunocomplejos Enfermedad anticuerpos antimembrana basal glomerular Vasculitis por crioglobulinas Vasculitis por inmunoglobulina IgA (Henoch-Schönlein) Vasculitis urticarial hipocomplementémica (vasculitis anti-C1q) Vasculitis de vasos de varios calibres Enfermedad de Behcet’s Síndrome de Cogan’s Vasculitis de órgano único Angeítis cutánea leucocitoclástica Arteritis cutánea Vasculitis primaria del sistema nervioso central Aortitis aislada Otras Vasculitis asociada a otras enfermedades sistémicas Vasculitis lúpica Vasculitis reumatoide Vasculitis sarcoidea Otras Vasculitis asociada con probable etiología conocida Vasculitis crioglobulinémica asociada a virus hepatitis C Vasculitis asociada a virus hepatitis B Aortitis asociada a sífilis Vasculitis asociada a inmunocomplejos por fármacos Vasculitis paraneoplásica Otras 20 Tabla 2. Vasculitis con posible afectación pulmonar. Vasculitis con afectación pulmonar frecuente Granulomatosis eosinofilica con poliangeítis Granulomatosis con poliangeítis Poliangeítis microscópica Vasculitis con afectación pulmonar infrecuente Poliarteritis nodosa Crioglobulinemia Purpura de Schonlein-Henoch Arteritis de celulas gigantes Arteritis de Takayasu Enfermedad de Behcet 21 Tabla 3. Criterios diagnósticos de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, según el American College of Rheumatology (1990). 16 Historia de asma. Eosinofilia periférica superior al 10% o mayor de 1.500 células/mm3. Mono o polineuropatía, atribuible a vasculitis sistémica. Infiltrados pulmonares radiológicos, migratorios o transitorios, atribuibles a vasculitis sistémica. Afectación de senos paranasales. Historia de dolor agudo o crónico paranasal o velamiento radiológico de senos paranasales. Eosinófilos extravasculares. Biopsia de arteria, arteriola o vénula que muestra acumulación de eosinófilos en áreas extravasculares. Nota: La presencia de al menos 4 criterios confiere una sensibilidad y especificidad diagnósticas del 85% y 99,7% respectivamente. Estos criterios de clasificación fueron diseñados para diferenciar la GEP con poliangeítis de otras vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no vasculíticas. Los criterios no están ideados para hacer el diagnóstico en un caso concreto. 22 Tabla 4. Criterios diagnósticos de la granulomatosis con poliangeítis, según el American College of Rheumatology (1990). 20 Inflamación nasal u oral: úlceras orales, con dolor o sin él, o secreción nasal purulenta o hemorrágica. Alteraciones de la radiografía de tórax: nódulos, imágenes cavitadas o infiltrados no migratorios ni fugaces. Sedimento urinario activo: microhematuria (> 5 hematíes por campo) o cilindros hemáticos. Manifestaciones histológicas: Inflamación granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en la región perivascular o extravascular. Nota: Se requiere la presencia de dos criterios o más para la clasificación, con una sensibilidad del 88,2%, y una especificidad del 90%. Estos criterios de clasificación fueron diseñados para diferenciar la GP de otras vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no vasculíticas. Los criterios no están ideados para hacer el diagnóstico en un caso concreto. 23 ANEXO 1. ABREVIATURAS ANCA: Anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos. c-ANCA: Anticuerpos contra las proteinasa 3 citoplasmática. GEP: Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis GP: Granulomatosis con poliangeítis PM: Poliangeítis microscópica p-ANCA: Anticuerpos anti MPO TC: Tomografía computarizada 24 ANEXO 2. BIBLIOGRAFÍA 1. Talarico R, Barsotti S,Elefante E, Baldinia C, Tani C, Mosca M. Systemic vasculitis and the lung. Curr Opin Rheumatol. 2017;29:45-50. 2. Martín-Suñé N, y Ríos Blanco JJ. Afectación pulmonar de las vasculitis. Arch Bronconeumol. 2012;48:410-18. 3. Frankel SK, Schwarz MI. The pulmonary vasculitides. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186:216-24. 4. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised International Chapel Hill. Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 65:1-11. 5. Alba MA, Flores-Suárez LF, Henderson AG, Xiao H, Hu P, Nachman PH, et al. Interstital lung disease in ANCA vasculitis. Autoimmun Rev 2017;16:722-9. 6. Comarmond C, Crestani B, Tazi A, Hervier B, Adam-Marchand S, Nunes H, et al. Pulmonary fibrosis in Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)-Associated vasculitis. A Series of 49 Patients and Review of the Literature. Medicine. 2014;93:340- 9. 7. Hervier B, Pagnoux C, Agard C, Haroche J, Amoura Z, Guillevin L, et al. Pulmonary fibrosis associated with ANCA-positive vasculitides. Retrospective study of 12 cases and review of the literature. Ann Rheum Dis. 2009;68:404-7. 8. Foulon G, Delaval P, Valeyre D, Wallaert B, Debray MP, Brauner M, et al. ANCA- associated lung fibrosis: Analysis of 17 patients. Respir Med. 2008;102:1392-8. 9. Tzelepis GE, Kokosi M, Tzioufas A, Toya SP, Boki KA, Zormpala A, et al. Prevalence and outcome of pulmonary fibrosis in microscopic polyangiitis. Eur Respir J. 2010;36:116-21. 10. Huang H, Wang YX, Jiang CG, Liu J, Li J, Xu K, Xu ZJ. A retrospective study of microscopic polyangiitis patients presenting with pulmonary fibrosis in China. BMC Pulm Med. 2014; 14:8. 11. Fernandez Casares M, Gonzalez A, Fielli M, Caputo F, Bottinelli Y, Zamboni M. Microscopic polyangiitis associated with pulmonary fibrosis. Clin Rheumatol. 2015;34:1273-7. 12. Ando M, Miyazaki E, Ishii T, Mukai Y, Yamasue M, Fujisaki H, et al. Incidence of myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody positivity and microscopic 25 polyangitis in the course of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2013;107: 608-15. 13. Romero-Gómez C, Aguilar-García JA, García-de-Lucas MD, Cotos-Canca R, Olalla- Sierra J, García-Alegría JJ. Epidemiological study of primary systemic vasculitides among adults in southern Spain and review of the main epidemiological studies. Clin Exp Rheumatol. 2015;33 (Suppl. 89): S11-S18. 14. Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003;33:106- 14. 15. Chen GL, Wu CH, Perng WC. Endobronchial Lesion in Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2017;16:561-4. 16. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094-100. 17. Kühn D, Hospowsky C, Both M, Hey M, Laudien M. Manifestation of granulomatosis with polyangiitis in head and neck. Clin Exp Rheumatol. 2018;36 (Suppl. 111):S78-S84. 18. Marroquín-Fabián E, Ruiz, N, Mena-Zúñiga J, Flores-Suárez LF. Frequency, treatment,evolution, and factors associated with the presence of tracheobronchial stenosis in granulomatosis with polyangiitis. Retrospective analysis of a case series from a single respiratory referral center. Semin Arthritis Rheum. 2018. En prensa. 10.1016/j.semarthrit.2018.05.005. 19. Merkel, PA, Lo, GH, Holbrook, JT, Tibbs AK, Allen NB, et al. Brief communication: High incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener Granulomatosis: The Wegener's Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) study. Ann Intern Med. 2005;142 620-26. 20. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33:1101-7. 26 ANEXO 3. Lecturas obligatorias 1. Alba MA, Flores-Suárez LF, Henderson AG, Xiao H, Hu P, Nachman PH, et al. Interstital lung disease in ANCA vasculitis. Autoimmun Rev 2017;16:722-9. Interesante revisión de las manifestaciones como enfermedad pulmonar intersticial en las vasculitis asociadas a ANCA. Realiza una excelente revisión de las series publicadas, y analiza desde las manifestaciones epidemiológicas, hasta la posible patogenia, las manifestaciones clínicas, en la función pulmonar, radiológicas, o la evolución y el tratamiento. Al final establece recomendaciones de investigación para poder progresar en el conocimiento de esta afectación poco frecuente en este tipo de vasculitis. 2. Comarmond C, Crestani B, Tazi A, Hervier B, Adam-Marchand S, Nunes H, et al. Pulmonary fibrosis in Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)-associated vasculitis. A series of 49 patients and review of the literature. Medicine. 2014;93:340-9. Interesante publicación con una serie de 49 pacientes con fibrosis pulmonar y vasculitis asociada a ANCA. Analiza entre otros datos, las manifestaciones clínicas, la repercusión en los métodos de imagen, la función pulmonar, el lavado broncoalveolar, o la evolución de estos pacientes. 3. Talarico R, Barsotti S, Elefante E, Baldinia C, Tani C, Mosca M. Systemic vasculitis and the lung. Curr Opin Rheumatol. 2017;29:45-50. Se trata de una revisión sobre la afectación pulmonar en las diferentes vasculitis. Aunque existen otras publicaciones sobre este mismo tema, este artículo presenta una visión actualizada del tema. Incluye no solamente las vasculitis asocadas a ANCA, sino también las vasculitis que afectan a los grandes vasos, el síndrome de Behçet, o el síndrome de Goodpasture. 27
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