Genetica

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Genética
GENERALIDADES Y CONCEPTOS BASICOS SOBRE GENETICA.
Historia:
	1865: Mendel publico resultado del experimento con guisante, estableció los parámetros que rigen la transmisión de características.
	1990: Tres científicos de forma independiente redescubrieron lo que dijo Mendel.
	Mendel padre de la genética moderna.
	1902: Descubrimiento de enfermedades metabólica, la primera: Alcaptonuria por Archibal Garrod
	1909: Termino gen por Johansen.
	1994: Genes estaban compuesto de Ácido Desoxirribonucleico por Oswald Avery 
	1950: Descripción de la estructura física del ADN por James Watson y Francis Crick.
	1956: Demostración que el numero normal era 46 cromosomas en cada célula humana por Joe Jin Tijo.
	1959: Descripción de alteraciones cromosómicas como el Síndrome de Down por Lejeune.
	1990: Proyecto genoma humano, culminando en el 2003, aportando la secuencia completa de los 25,000 genes contenidos en los 46 cromosomas de una célula.
Conceptos:
Genética: Estudia la herencia y la expresión de los caracteres hereditarios.
Enfermedad genética: Aquella en la que se altera la información del ADN y como consecuencia se desarrolla un cuadro patológico.
Consejo genético: proceso por el cual se le informa al individuo del riesgo de padecer una enfermedad y de poder transmitirla a la siguientes generaciones, y el manejo.
Gen o cistron: segmento de ADN que contiene la información para sintetizar una molécula compleja. Contiene información para sintetizar el ARN de transferencia y ribosómico.
Cromosoma: molécula de ADN, proteínas y ARN que contiene la información genética de manera lineal. 
Locus: lugar que ocupa un gen en el cromosoma. Loci plural de locus.
Genotipo: conjunto de alelos que contiene un individuo. Composición genética
Fenotipo: conjunto de características observables de un individuo. Expresión de la composición genética.
Genoma: patrimonio del ADN de un individuo. Formado por 3,000 millones de nucleótidos.
Alelos: distintas formas de expresión de un gen poliformico.
Serie alélica: conjunto de posibles alelos que pueden presentarse en un gen determinado.
Homocigoto: si los genes están situados en ambos loci son iguales.
Heterocigoto: si los genes de los loci son distintos.
Alelo dominante: gen que necesita estar presente solamente en uno de los dos cromosomas homólogos para manifestar su fenotipo.
Alelo recesivo: solo expresa el fenotipo en individuos homocigotos, aquellos que contienen alelo en ambos loci de los cromosomas homólogos.
Alelos codominantes: aquellos que tienen la misma fuerza para expresarte.
GENETICA MOLECULAR.
ADN Y ARN
Ácidos nucleicos: polímeros formados por la unida de nucleótidos mediante enlace de tipo fosfodiéster.
Nucleótidos: Pentosa (azúcar), bases nitrogenada y un grupo fosfato.
Pentosa:
· 2-desoxirribosa: ADN
· Ribosa: ARN
Bases nitrogenadas:
· Purinas: Comunes para ADN y ARN
· Guanina.
· Adenina. 
· Pirimidinas:
· Uracilo: exclusivo ARN
· Timina: exclusivo ADN
· Citosina: ARN y ADN
ADN:
Contenido en el núcleo. 
Formado: 2 cadena poliméricas de nucleótidos, forma de hélice.
Nucleótidos se unen a través de los carbonos de desoxirribosa el carbono 3’ se una al 5’ mediante grupo fosfato. 
Antiparalelas: porque hay una cadena ascendente y otra descendente.
Las dos cadenas se unen por puentes de hidrógenos que enlazan bases púricas y pirimidínica. 
Guanina-Citosina 3 puentes de hidrogeno
Adenina-Timina 2 puentes de hidrogeno.
ADN mantiene enrollado de las histonas, y ambos constituyen los cromosomas.
ARN: Cadena sencilla.
Adenina-Uracilo
Guanina-Citosina
Formas:
· ARN mensajero ARNm
· ARN ribosomal ARNr
· ARN transferencia ARNt
De vida media corta, implicado en los procesos de expresión y regulación de los genes.
Estructura de la información genética. Código genético.
Código genético: 
· Universal para virus, procariotas y eucariotas.
· Se organiza en codones o triplete, cada tres nucleótidos se escribe la secuencia necesaria para codificar un aminoácidos.
· Cada aa puede ser codificado por más de un triplete, esto se denomina código degenerado.
· Existen codones que señalizan el comienzo y el final de la traducción. 
Cada células contiene 46 moléculas lineales de ADN.
Codones: secuencia del ARN es leída en los ribosomas en grupos de tres nucleótidos.
Cada codón codifica un aminoácido. 
4 bases distintas en ADN, existen 64 tripletes o codones para codificar los 20 aminoácidos existente, menos metionina y triptófano: codificado por varios condones por eso se dice que el Código genético esta degenerado.
UAG, UGA, UAA codifican la señal de fin de traducción del ARN.
AUG codón de inicio, traduce para metionina.
Código genético es universal, pero hay diferencias entre las células: 
	Eucariotas
	Procariotas
	Información no continua.
Contenida en varios segmento de ADN CODIFICANTE: Exones.
ADN NO codificante: Intrones.
	No hay intrones 
Operones: contienen la información necesaria para producir varias proteínas distintas relacionadas funcionalmente. 
Transcripción: paso de ADN a ARNm en el NUCLEO.
Traducción: paso de ARNm a proteína en el CITOPLASMA a nivel del RER.
Replicación: 
Antes de la células dividirse para hacer copias de si misma, deben duplicar el material genético que contienen, hecho dado por la enzima ADN polimerasa.
La replicación inicia cuando la enzima helicasa rompe los puentes de Hidrogeno que une las bases nitrogenadas, seguido apareamiento de bases nitrogenadas complementarias A-T y C-G dado por la ADN polimerasa (une bases, revisa el apareamiento se haya realizado correcto, evita aparición de mutaciones)
Transcripción:
Proceso por el cual se pasa la información genética contenida en el ADN a ARN mensajero.
Lleva la información del núcleo al citoplasma para sintetiza las cadenas peptídicas.
ARNm se fabrica tomando de molde la cadena ADN, mediante la enzima ARN polimerasa, se une a secuencia de la cadena ADN que va a transcribir llamada PROMOTOR.
Donde hay adenina en el ADN, el complementario para el ARNm es el Uracilo.
Factores que afectan la transcripción:
· Organización del ADN: cromatina debe estar descondensada.
· Metilación del ADN: cuando tiene mucha metilación se expresa en menor medida.
· Regiones de los genes: contiene 3 regiones:
· Promotor: secuencia de ADN sobre la que se une la ARN polimerasa y los factores de transcripción para iniciar el proceso. Secuencia típicas (TATA, CAAT y GC)
· Intensificador: al que se unen proteínas denominada factores de transcripción y otras proteínas reguladoras.
· Silenciador: Reprime la transcripción. 
Regulación postranscripcional (ARNm)
ARNm formado en la transcripción se denomina transcrito primario de ARN, debe madura para ser traducido.
Hay intrones y extrones. En la maduración se retiran los intrones que contiene ADN NO codificante mediante proceso llamao Splicing (corte y empalme)
Transcrito el ARNm puede modificar la expresión:
· Splicing Alternativo: un mismo gen ADN puede dar lugar a diferentes ARNm omitiendo unos u otros exones. 
Intrones importancia en regulación de la transcripción.
· Vida media del ARNm: condicionada por su secuencia, por el nivel de traducción y por unas moléculas de ARN denominada ARN corto de interferencias (ARNsi)
Traducción:
Proceso que una molécula de ARNm madura se sintetiza una proteína. Lugar en los ribosoma del RER.
ARNt transporta los aminoácidos hacia el ribosoma y su unión en un orden determinado por la secuencia del ARNm.
ARNt contiene triplete de nucleótidos denominados: Anticodón.
El ARNt se une al ARNm en función de la complementariedad de las bases del anticodón/codón.
Mecanismo de control genético
Los principales mecanismos de regulación de la expresión de los genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y postranscripcional.
La unión ARNpol al promotor no es suficiente para iniciar la transcripción. Se necesita factores de transcripción. También puede iniciar dependiendo de un potenciador o enhacer.
Mutación
Alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN. 
Polimorfismo: secuenciadel ADN de algunos genes varia entre individuos, si se encuentra en mas del 1% de la población.
Se clasifica:
· Mutación génica: Consiste en la alteración de un gen.
· Mutación puntual: afecta a un único nucleótido, sustituyendo uno por otro. 
Transición: si la bases se cambia por el mismo tipo.
Transversión: bases se cambia por diferente tipo. 
SNP single nucleotide polymorphism.
· Deleción: eliminación de nucleótidos.
· Inserción de nucleótidos.
· Repetición en tándem: da a lugar a mutación de expansión de tripletes. 
Enfermedades cuyo mecanismo mutación es la expansión de tripletes:
· X frágil (triplete CGG)
· Corea de Huntington (CAG)
· Ataxia de Friedrich (GAA)
· Distrofia miotónica de Steinert (CTG)
Mutación según el efecto:
Mutación silente: no produce cambio de aminoácido.
Mutación de cambio de sentido o sentido equivocado: si se produce cambio de aminoácidos.
Mutación sin sentido: si produce un codón de parada prematura.
Mutación con cambio de pauta de lectura: si se produce una inserción o deleción de un nucleótido se puede alterar la pauta de lectura del gen, aa codificados son distintos.
Mutación genómica: perdida o ganancia de cromosomas completos (Cromosomopatías numéricas).
Mutación cromosómica: afecta a la estructura de un cromosoma dando a lugar a Cromosomopatías estructuras.
· Deleción.
· Traslocación.
· Inversión.
En función de cómo se originan y de que cambios producen:
Mutaciones espontáneos: se produce de manera natural generalmente durante la replicación del ADN en el ciclo celular. 
Mutaciones inducidas: Por la acción de agentes externos (radiaciones, agentes químicos)
Mutaciones somáticas: cualquier célula menos a los gametos, no se transmite a la descendencia.
Mutaciones germinales: afecta a los gameto, se transmite a la descendencia. 
Biología molecular
Técnicas que permiten determinar la secuencia de ADN.
Reacción en cadena de la polimerasa:
Estudio determinado gen un individuo, se necesita amplificar de manera especifica el fragmento concentro del genoma que interesa.
Elementos básicos:
· ADN problema: ADN del individuo a estudio.
· Taq polimerasa: encargada de unir nucleótidos para sintetizar las moléculas de ADN a partir del molde del ADN del paciente.
· Primers u oligonucleótidos: secuencia de aprox 25 nucleótidos, diseñada para ser especifica de las zonas iniciales (primer 5’) y finales (primer 3’) del fragmento de ADN que se quiere amplificar. 
PCR: consiste en ciclos de temperaturas 	repetidos en un numero determinado de veces en una maquina llamada: Termociclador.
3 fases:
1- Desnaturalización: 95°C. ADN pasa a estar en forma de cadena sencilla.
2- Anillamiento: 54°C y 64°C. Permite que los primers se unan específicamente a su secuencia complementaria sobre el ADN desnaturalizado del individuo. 
3- Elongación: 72°C. la Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las regiones donde han hibridado los primers y comienza a generar una cadena de nucleótidos complementaria al ADN molde.
Amplicon: producto de amplificación analizados por diferentes técnicas:
· Secuenciación directa: consiste en la obtención de la secuencia nucleótido a nucleótido. 
· RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism): tras someter al amplicón a una digestión enzimática, se obtienen fragmentos de ADN de diferente tamaño. En función de si esa secuencia se encuentra o no en nuestro amplicón, la enzima cortará o no el ADN.
Epigenética
Estudio de cambios heredables en función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN. 
Fenómenos importante:
· Penetración incompleta.
· Expresión variable.
· Mosaicismo.
· Cambios epigenéticos: químicamente estables y heredables, potencialmente reversible, modifican el fenotipo y son modulables o inducibles por factores ambientes.
Tipos de cambios epigenéticos:
· Metilación o desmetilación de isla CpG del ADN, convirtiendo a sus secuencias contenedoras en transcripcionalmente activas o inactivas.
· Cambios postraduccionales de las historias, que interfieren con el empaquetamiento de la cromatina.
· RNAs no codificante: induce la destrucción del ARNm, inhibe traducción o silenciar una región promotora. 
CICLO CELULAR
Fases de la división celular (ciclo celular)
· Fase G1:
En esta fase se encuentran la mayoría de las células del organismo adultos. 
Duración variables.
Fabricación de ADN.
En esta fase entran células que se encuentran fuera del ciclo celular, en fase 0, estado quiescente; mediante la estimulación por factores de crecimiento.
Punto R o de restricción: punto que marca la frontera entre G0 y G1.
Cuando las células pasa el punto R debe de terminar el ciclo, origina: DOS CELULAS HIJAS. 
Si pasado este punto la célula detiene el ciclo la célula entra en apoptosis.
· Fase S: 
Se duplica el ADN.
Vital importancia la helicasa, que separa la dos cadenas de ADN dejando espacio para que se una la ADN polimerasa. 
En la duplicación queda una cadena nueva y otra antigua, por eso se dice que la replicación es semiconservativa. Dura de 6 a 8 horas.
· Fase G2:
Va desde el fin de la síntesis de ADN hasta el comienzo de la división.
ADN se condesa en los cromosomas, compuestos por dos cromátides hermanas que se unen mediante el centrómero.
· Fase M:
Las cromátides hermanas se separan y cada una va a una célula hija.
Existen puntos de control para garantizar el correcto desarrollo del ciclo, que lo detienen si la célula no está en condiciones de pasar a la siguiente fase.
· Proteína P53, mas importante, actúa en el paso de G1 a S y de G2 a M, de manera que si el ADN esta dañado detiene el ciclo y activa los mecanismo de reparación, si no se repara promueve la apoptosis de las células.
Hay dos tipos de división celular: Mitosis y meiosis. SOLO EN CELULAS GERMINALES. 
Mitosis:
Proceso de división celular por el que a partir de una célula diploide (2n), se originan dos idénticas (cada una de ellas 2n).
Requiere la duplicación previa del ADN: Fase S del ciclo celular.
La división en dos núcleos y por tanto dos células (cariocinesis y citocinesis)
Las fases de la mitosis son:
	Profase:
· Núcleo se disuelve.
· Cromatina se condesa formando los cromosomas.
· Los cromosomas están formados por dos cromátides.
· Los centriolos que se formaron por división antes de entrar a la fase S: migran a polos opuestos de la células, polarización de la célula.
· Ambos centriolos se establece una red de microtúbulos llamada huso acromático o huso mitótico. 
	Prometafase
· Comienza cuando se rompe la envoltura nuclear.
· Cromosomas entran en contacto con las fibras del huso.
	Metafase:
· Cromosomas alcanzan el grado de máxima condensación.
· Cromosomas se sitúan en la zona ecuatorial de la célula.
· Es el momento donde son más visibles al microscopio.
	Anafase:
· Separación de cromátidas hermanas.
· Migración hacia los polos celulares.
	Telofase:
· División del citoplasma (citocinesis)
· Formación de dos células independientes.
	Citocinesis:
Antes de entrar en el ciclo la célula madre tiene un contenido de ADN 2n, es diploide. 
Al finalizar la fase S pasa a tener 4n puesto que el ADN se duplica, después de la mitosis las dos células hijas vuelven a tener 2n.
El número de cromosoma siempre es de 46, pero en la fase G1 cada cromosoma contiene solo una cromátide (una sola molécula de ADN).
En la fase S se duplican haciendo que en G2 y la mitosis el cromosoma este formado por dos cromátides.
Meiosis:
Mecanismo de división por el cual una célula diploide (2n) da lugar a 4 células haploides (n).
Cada una de las células contiene la mitad de la información genética de la célula madre. 
Proceso fundamental para la formación de los gametos o células reproducción sexual. 
Cada célula haploide o gameto contiene una de las cuatro cromátidas de la pareja de cromosomas homólogos presentes en la célula madre.
La meiosis consta de dos divisiones sucesivas.
Fases de la meiosis:
1ª división meiótica: Cromátidas hermanas formada por la duplicación de cada cromosoma que ocurre en la fase S, se comportan como una unidad.
·Profase I:
Leptoteno: Condensación de cromatina formando los cromosomas.
Zigoteno: Cromosomas homólogos se emparejan formando una sinapsis. Permanecen unidos en algunas regiones mediante un complejo sinaptinemico.
Paquiteno: Observarse al microscopio electrónico el complejo sinaptinemico. 
Produce la recombinación meiótica, sobrecruzamiento o crossing over, forma que las cromátidas homologas se entrecruzan e intercambian ADN entre ellas.
Es un mecanismo de variabilidad genética entre los distintos gametos.
Diploteno: Visualización de las zonas de sobrecruzamiento o quiasmas entre las cromátidas homologas.
Diacinesis: Desaparición de la membrana nuclear y separación de los cromosomas, que permanecen unidos por los quiasmas.
· Metafase I: Máxima visualización de los cromosomas en la placa metafásica.
· Anafase I: Disyunción o separación de los cromosomas (uno a cada polo celular). Error en esta fase produce Aneuploidías. 
· Telofase I: Formación de membrana nuclear y separación celular.
2ª división meiótica. 
Consta de profase II, metafase II, anafase II y telofase II.
Fundamental para la separación de cada cromátida en una célula que será, por tanto, haploide.
Gametogénesis: 
Es el proceso por el que se forman los gametos. Ocurre mediante meiosis. 
Ovogénesis:
Las células germinales primordiales en ambos sexos, se originan en células de la pared del saco vitelino al final de la 3era semana de vida intrauterina. 
Estas células germinales migran al ovario en la 5ta semana y se convierten ovogonias. 
Se multiplican mediante mitosis y al 5to mes se diferencian en ovocitos primarios, los cuales duplican su ADN y comienzan la meiosis, deteniéndose en diploteno.
Cada 28 días se reinicia un nuevo ciclo ovárico.
En la primera quincena del ciclo se reanuda la meiosis (que se había interrumpido en la vida fetal) en un ovocito primario o varios.
El ovocito secundario, contiene la practica totalidad del citoplasma y el primer corpúsculo polar.
El ovocito secundaria en la metafase de la 2da división meiótica se produce la ovulación y se vuelve a detener la meiosis.
Solo si se fecunda el ovocito secundario, se reanuda le meiosis.
Cuando se concluye la segunda división, se forman el segundo corpúsculo polar y el ovulo madura, que contiene los dos pronúcleos (masculino y femenino).
Cuando se fusionan los dos pronúcleos recibe el nombre de cigoto.
El corpúsculo polar es la única celular en la mujer que contiene dotación haploide, es decir 23 cromosomas. 
Espermatogénesis
Un espermatocito primario al final de la meiosis originara 4 espermatozoides, cada uno de ellos con 23 cromosomas, es decir, dotación haploide (n).
Dos tendrán 22 autosomas + cromosoma X.
Dos tendrán 22 autosomas + cromosoma Y.
Duración de la espermatogénesis: 74 días. 
LEYES DE MENDEL
1era ley: Uniformidad de los híbridos de la primera generación.
Cuando se cruzan dos variedades de individuos de raza pura (homocigoto) para un determinado carácter, todos los descendientes de la primera generación serán iguales entre sí.
Dos razas guisantes, cada una de ella homocigotas con distintos fenotipos, una amarilla y otra verde. El fenotipo de la generación filial F1 era igual al de uno de los progenitores.
2da ley o de segregación: 
Establece que durante la formación de los gametos, cada alelo de un par se separa del otro. Esto se explica mediante la meiosis en la gametogénesis. Así cada gameto va a contener solamente un alelo para cada gen, de manera que el cigoto contenida un alelo procedente de la madre y otro del padre, asegurando la variabilidad genética. 
Plantas descendentes de las semillas de la generación filial F1 y polinizarlos entre sí. Obtuvo semillas amarillas y verde, en proporción 3:1.
Se concluyo que aunque el alelo determinante del fenotipo coloración verde había desaparecido en la 1era generación, volvía a manifestarse en la 2da. 
3era ley o de Herencia independiente de caracteres.
Aplica cuando se contemplan dos caracteres distintos, cada uno de los cuales se transmite siguiendo las leyes anteriores con independencia el otro.
Cruzo guisantes amarillos liso con verdes rugosos (homocigoto ambos para los dos caracteres). Obteniendo todas amarillas y lisas, cumpliendo la 1era ley para cada uno de los caracteres considerados (color y textura).
Si se cruzan las plantas de la generación F1 se aprecia que los alelos se transmiten con independencia unos de los otros, dado que en la 2da generación aparecen amarrillos lisos y rugosos, verdes lisos y rugosos, aparecieron fenotipos que no se dan ni en la generación parental ni en la filial F1.
Esta ley solo se cumplen en genes que no están ligados o que en regiones muy separadas, ya que si están muy pegados en el cromosoma, en el sobrecruzamiento de las cromátidas se transmitan juntos (ligamiento genético).
HERENCIA MENDELIANA
Herencia: transmisión de unas determinadas características entre individuos, de una generación a otra.
Penetrancia de un alelo: probabilidad de que se presente un determinado fenotipo (enfermedad) entre las personas que posee ese alelo.
Se mide:
Expresividad: fuerza con que se manifiesta un determinado alelo penetrante. En una enfermedad son los diferentes grados de afectación de los individuos que la padecen.
Herencia autosómica: se transmite en genes que se encuentran en los autosomas o cromosomas no sexuales.
AUTOSOMICA DOMINANTE:
Para que se transmita la enfermedad solo se requiere de un alelo enfermo. Existen dos genotipos y dos fenotipos básicos:
· AA o aA: enfermo.
· Aa: sano
La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar características que no aparecen en síndromes recesivos:
· Edad tardía de aparición.
· Expresión clínica variable: en función de la penetrancia y expresividad del gen afectado. 
La enfermedad mas frecuente: Hipercolesterolemia familiar. 
Patrón hereditario: Los alelos dominantes patológicos o no siguen un patrón característicos.
· Transmisión vertical: todo individuo afectado tiene un progenitor afectado. NO portadores sano.
· Afecta ambos sexos por igual, sano es genotípicamente homocigoto recesivo.
· Un enfermo tendrán 50% hijos afectados y 50% hijos sano.
· Los hijos sanos de un afectado SOLO tendrán hijos sanos.
· Cierta proporción de afectados se debe a mutación de novo o espontanea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, con patrón de herencia dominante.
· La penetrancia suele ser incompleta, algunas personas el gen sano se comporta como dominante.
AUTOSOMICA RECESIVA:
Un individuo solo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfermos.
Los genotipos/fenotipos son:
· aa: sano.
· aA o Aa: sano portador.
· AA: enfermo.
Varones y mujeres misma probabilidad de padecer y transmitir la enfermedad.
Patrón hereditario:
· Transmisión horizontal: padres sano pueden tener hijos enfermos.
· Progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el progenitor también sea portador.
· Dos progenitores enfermos: TODOS hijos enfermos.
· Un progenitor enfermo y otro portador: 50% hijo enfermo y 50% portador.
· Ambos progenitores portadores: 25% hijos enfermos, 25% sano y 50% portadores.
· Solo un progenitor portador: 50% hijos portadores y 50% sanos.
· Penetrancia completa. 
Consanguinidad: favorece la reunión en un individuo de genes recesivos poco frecuentes de tal forma que en poblaciones endogámicas son más frecuentes las enfermedades de base genética transmitidas con herencia recesiva. 
Ventaja selectiva del heterocigoto: hace que a veces aparezca cierta enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado.
Ej: individuos heterocigotos para el gen de la anemia falciforme, mas resistente al paludismo que los homocigotos sanos (dos copias no alteradas del gen de la anemia falciforme).
La enfermedad monogénica autosómica recesiva mas frecuente: anemia depranocitica. 
HERENCIA AUTOSOMICA CON LIMITACION SEXUAL
Muchas enfermedades, cuyos loci se sitúan en autosomas, se expresan en ambos sexos, con frecuencia distintas.
Hemocromatosis: enfermedad autosómica recesiva incidencia diez veces inferior en mujeres.Debido a factores ajenos a la enfermedad, como la perdida de hierro menstrual o ingesta de hierro.
Calvicie: heterocigoto para un par de alelos autosómicos son calvos si son varones.
Si tienen pelo normal son mujeres.
El gen responsable del fenotipo se manifiesta:
· Dominante: hombres.
· Recesivo: Mujeres.
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X, DOMINANTE Y RECESIVA
Herencia que transmite en genes que se localizan en los cromosomas sexuales (X o Y).
Herencia ligada al cromosoma X:
Masculino solo portan un cromosoma X en caso de heredar al alelo enfermo, siempre será fenotípicamente enfermos.
X recesiva: toda hijAs de un varón enfermo serán portadoras sana. 
NO transmite nunca de un padre enfermo a hijO varón enfermo (Ya que solo se transmite el cromosoma Y a los hijos varones)
Ej: Hemofilia. Ligada al X recesivo.
X dominante:
Puede existir mujeres afectada, la gravedad de la afectación suele ser menor que en los varones afectados.
Se explica debido al fenómeno de Lyon o inactivación de un cromosoma X en las mujeres.
En cada célula XX uno de los dos cromosomas X esta inactivo. Inactivación es independiente de cada célula y se define como aleatoria. 
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y
Solo se transmite de varón a varón. 
En el cromosoma Y se encuentran genes determinantes para una correcta definición del sexo fenotípico: GEN SRY, SINDROME DEL TESTICULO FEMINEIZANTE, y para el desarrollo de la espermiogénesis. 
PATRONES NO CLASICOS.
· Neomutación: mutación de Novo, evento genético que ocurre como consecuencia de una variación en la secuencia de ADN de una célula germinal, y aparece primera vez en una familia.
· Expresividad variable del gen: Puede variar entre un individuo y otro, gracias al abanico de expresión de algunos genes. 
Común individuos con una misma afectación genética con manifestación en distintos grados, ej: Neurofibromatosis tipo I: neurofibroma, manchas café con leche, nódulos de lisch, pecas en ingle y axila, múltiples neurofibromas.
· Disomía uniparental: para la expresión de características o enfermedades es necesario una copia del gen con dicho carácter de ambos progenitores, cuando ambos genes son recibidos de un solo progenitor.
· Isodisomia: gen afectado se duplica.
· Heterodisomia: se heredan los dos genes afectados. 
· Fenómeno de anticipación: evento por el cual los signos y síntomas de una afección genética se tornan mas graves o aparecen en edades mas tempranas a medida que el trastorno pasa de una generación a la siguiente.
· Impronta genética: ambas copias de los genes recibidos por los progenitores están activos, sin embargo, un numero de ellos solo se activa cuando se hereda de unos de los padre. Ej; Pader Willi y Síndrome de Angelman. 
HERENCIA POLIGENICA Y MULTIFACTORIAL
Poligeno: cuando varios genes contribuyen al fenotipo final. 
Multifactorial: si hay interacción entre genes mutados, factores ambientales y estilo de vida.
Afectan al 5-10% de los familiares de primer grado.
Riesgo depende:
1- Numero de familiares afectados.
2- Gravedad de la enfermedad.
Hay enfermedades que se dan más en un sexo que en otro, ej: estenosis pilórica congénita. Mas frecuencia en niños 5:1.
Mecanismo poligénico: participación de diferentes alelos situados en distintos loci dentro de un genoma. Alelos interaccionan de forma aditiva e independiente. En conjunto proporciona riesgo para enfermedad determinada.
Componente genético poligénico implicado en enfermedades crónica asociado a un componente ambiental:
· Epilepsia.
· Artrosis.
· Diabetes.
· Enfermedades coronarias.
· Psicosis maniaco-depresivas.
· Esquizofrenia.
· Alcoholismo. 
Herencia poligénica: la herencia del grupo en conjunto NO sigue la leyes de Mendel:
· Los alelos de los caracteres distintos pueden estar en distintos cromosomas.
· Estando en el mismo cromosomas se puede separar por meiosis.
· Personas con determinados marcadores genéticos. Ej; Asociación de enfermedades al sistema de alelos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA. 
· Personas con HLAb27 tiene 100 veces mas de probabilidad de desarrollar espondilitis anquilosante. 
Dermatoglifos:
Cresta dermopapilares y sus configuración, consecuente de la especialización de la piel.
Se encuentra en palma y planta.
Una vez formado no sufre modificación debido al ambiente, pero si, alterarse antes de su correcta formación en la vida intrauterina al 3er o 4to mes. 
Deberse:
· Factores genéticos: alteración cromosómicas numéricas y estructurales.
· Factores ambientales: enfermedades maternas o toxico.
Se hereda en patrón de herencia poligénica. 
Con frecuencia se da en Síndrome de Down. 
Herencia mitocondrial
ADN mitocondrial se transmite por vía materna, ya que solo el ovocito aporta mitocondrias durante la fecundación del cigoto.
Heteroplasmia: cuando en un mismo individuo pueden existir diferentes ADN mitocondriales. 
Se transmite característicamente por herencia mitocondrial: algunos cuadros de encefalopatía y miopatías.
Ej. De enfermedades:
· Neuropatía óptica de Leber.
· Síndrome de MELA.
· Síndrome de MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).
CITOGENETICA.
Citogenética: estudio de los cromosomas.
Clasificación de los cromosomas:
Según la posición del centrómero:
· Metacéntricos.
· Submetacentricos.
· Acrocéntricos.
· Telocéntricos.
Según como se define el sexo:
· Cromosomas autosómicos: 22 pares.
· Cromosomas sexuales: 1 par (XX o XY)
Cariotipo: conjunto de cromosomas de una células. Se refiere al número, forma y tamaño de los cromosomas de una determinada especie. En su estudio se coloca de forma ordenada, done se obtiene un ideograma. 
Cariotipo: visualización de los cromosomas en metafase a través de un microscopio.
Anomalías cromosómicas:
Pueden ser: estructurales y numéricas.
Pueden presentarse de modo congénito en la totalidad de la células (cigoto ya presentaba la alteración) o en células aisladas (mosaicismo).
El 65% al 80% de las alteraciones cromosómicas del cigoto se asocian a abortos espontáneos. Mayoría son espontáneos. No historia familiar. El riesgo es del 1% en madres que ya tienen un hijo con una alteración cromosómica.
Anomalías cromosómicas adquiridas: solo afectan a algunas células y tejidos del organismo en patológica como el cáncer, exposición a mutágenos químicos y radiación ionizantes. Gran heterogeneidad.
Anomalías cromosómicas congénitas: la alteración es la misma para todas las células afectadas.
Anomalías cromosómicas estructurales:
Reordenación lineal de los genes sobre los cromosomas.
Incidencia: 1 de cada 2,000 nacimientos.
· Deleción: Perdida de un segmento cromosómico, y por tanto la información contenida en él. 
Se nombra con el # de cromosoma y brazo afectado, luego el signo de menos.
· Microdeleción: Deleciones no observable por técnicas citogenéticas pero SI por técnicas de biología molecular.
· 13q14- brazo largo del cromosoma 13, 
Retinoblastoma. 
· 22q11- brazo largo del cromosoma 22, Síndrome de Di George. 
· 5p15- brazo corto del cromosoma 5, Síndrome del maullido de gato o Cri du chat
· Duplicación: Repetición de un segmento cromosómico.
· Inversión: cambio de sentido de un segmento cromosómico.
· Transposición: un segmento delecionado de un cromosoma se traslada a otra posición, dentro del propio cromosoma a otro distinto. 
15% de las deleciones, el fragmento se traspone en otro cromosoma.
El contenido genético de la célula es el mismo, por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta (reordenamiento balanceado o equilibrado), pero al separarse los cromosomas en la meiosis, unos gametos llevan el cromosoma delecionado y otro el que tiene el fragmento añadido, lo que origina monosomías o trisomías parciales. 
· Traslocación: Deleción en dos cromosomas y, en la reparación, se intercambian los segmentos.
Se denomina también traslocación balanceada o reciproca.
Nomenclatura: letra t y entre paréntesis los cromosomas implicado por orden número, separado por punto y como ej: t(8;14) Linfoma de Burkitt.
· Cromosomas dicentricos: Deleción en los dos polos de un cromosomasy en la reparación se empalman ambos extremos.
· Isocromosomas: Deleción de un brazo y duplicación del otro, da a lugar cromosomas con ambos brazos idénticos.
· Rotura cromosómicas: HAR: se observan abundante rotura cromosómica, como: 
· Síndrome de Bloom.
· Ataxia-telangiectasia.
· Xeroderma pigmentosum
Se deben a una reparación defectuosa de las lesiones en el ADN.
· Traslocación robertsoniana: Situación intermedia entre las anomalías numéricas y estructurales.
Se produce por la fusión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos largos de ambos cromosomas quedan preservados.
Los gametos que producen los portadores dan a lugar a trisomías o monosomías de un cromosoma completo. 
Ej: Síndrome de Down o de Patau.
SINDROME DE WOLF HIRSCHHORN:
· Deleción del brazo corto distal del cromosoma 4. 
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS: 
El numero euploide de cromosomas es 46 (diploide). 
Existe anomalías cuando hay variación ya sea en ganancia o pérdida del número euploide.
· Poliploidía: célula tiene un numero de cromosomas de 46, pero múltiplo de 23 (triploide 69, tetraploide 92).
El 1.7% de las concepciones son de embriones poliploides, todo acaban como abortos espontáneos.
· Aneuploidía: Célula tiene un numero de cromosoma distinto del euploide y no es múltiplo de 23.
Trisomías son las aneuploidías más frecuente.
Las aneuploidías distintas de la trisomías y el síndrome de Turner afectan a todas las células del organismo, NO son compactible con la vida. Se pueden observar en material de aborto y en grupo celulares aislados en patologías genéticas adquiridas (cáncer y exposición a mutágeno químicos y radiaciones)
TRISOMIAS: 
Tiene 47 cromosomas, por tanto, uno de más. 
Mas de la mitad de los abortos espontáneos presentan aneuploidía, donde se ha detectado trisomía de todos los paredes excepto del 1.
Trisomía más frecuente: La del par 16, pero solo se ven en aborto espontáneos.
En practica medica solo se ven: pares 21, 13 y 18. 
A vida adulta SOLO llega los pacientes de Síndrome de Down y portadores de trisomías de gonosomas.
TRISOMIA DEL 21. SINDROME DE DOWN
· Mas frecuente.
· 1/7000 nacidos vivos.
· 78% no llegan a nacer (abortos espontáneos).
· 95% cariotipo 47,+21 y Originado por falta de disyunción en la meiosis.
· 1% son mosaicos: coexisten células 46 y 47,+21, originado por falta de disyunción en una de las primeras mitosis de la vida embrionaria.
· 3 al 4% tienen un reordenamiento balanceado (traslocación robertsoniana), la más frecuente: t(14q;21q).
· Genes responsable de la patología típica del síndrome están en la región 21q22.1 del cromosoma.
· PRIMERA CAUSA DE RETRASO MENTAL.
TRISOMIA DEL 18. SINDROME DE EDWARDS.
· Predomina en mujeres.
· 95% de los fetos afectados acaba como abortos espontáneos.
· De los que llegan a nacer, el 90% muere en el primer año de vida.
· Origen: no disyunción cromosómica en la meiosis.
· 1% riesgo de recurrencia.
TRISOMIA DEL 13. SINDROME DE PATAU
· 90% muere en el primer año de vida. 
· 80% de los casos una NO disyunción meiótica, el restante 20% uno de los padres es portador de una traslocación entre los cromosomas 13 y 14: t(13;14q)
ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES. 
Menos graves que la alteraciones autosómicas.
Rasgo principal: infertilidad.
SINDROME DE TURNER 45,X
· UNICA MONOSOMIA COMPACTIBLE CON LA VIDA.
· Frecuencia: 1/5,000 mujeres.
· Aneuploidía más habitual la mayor parte no llega a nacer, siendo la frecuencia de aborto espontáneos de los fetos 45,X del 99%
· 50% son monosomía puras 45,X. Un 33% mosaicismo. El resto presenta un cariotipo 46,XX pero uno de los cromosomas X es anormal, existiendo deleciones en su brazo corto.
· Se debe a la no expresión de algunos genes, situados en el segmento homologo del cromosoma X, que deben de estar duplicados para un metabolismo celular anormal.
· Para que el ovario se desarrolle normal necesaria la presencia de los dos cromosomas X. Cuando solo hay uno hace que se forme una estructura llamada cintilla ovárica que hace que en la pubertad no produzcan función ovárica y no habrá desarrollo sexual adecuado. 
· Característica: Talla corta. Pterigium colli. Cardiopatías congénita.
SINDROME DE LA SUPER HEMBRA O TRIPLE X (47,XXX)
· Origen: No disyunción meiótica.
· Síndrome mal definido. 
· Mayor parte de las ocasiones no aparece patología.
· Asociado a retraso mental leve y psicosis.
· Paciente con más de tres cromosomas X (48,XXXX o 49,XXXXX) aparece: retraso mental y cuadros psicóticos, mas intenso cuanto mayor sea el numero de cromosomas X. 
SINDROME DE KLINEFELTER (47, XXY)
· Aparece en hombres.
· Origen: no disyunción meiótica.
· 60% el cromosoma X extra es de origen materno.
· A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY.
· Células poseen corpúsculo de Barr, característica propia de las células femeninas. 
SINDROME DEL SUPERMACHO (47, XYY)
· Los recién nacidos son más alto que la media.
· Inteligencia normal o algo disminuida.
· No son estériles (pueden tener hijos sano).
· Riesgo elevado de padecer problemas conductuales.
SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGIL O DE MARTIN – BELL:
· SEGUNDA CAUSA DE RETRASO MENTAL.
· Sindrome recesivo ligado a la fragilidad de la region Xq27.3 (telomero del brazo largo del cromosoma X).
· Mecanismo: expansion de secuencias de tripletes. 
· El sindrome se denomina asi porque el telomero presenta un aspecto deshilachado, como si se huebiere roto por minimas manipulaciones.
· 30% de las mujeres portadoras tienen retraso mental moderado.
ESTADOS INTERSEXUALES
La intersexualidad es una afección, alteración o condición poco común por la cual una persona presenta discrepancia entre su sexo cromosómico, gónadas y genitales, poseyendo tanto características genéticas y fenotípicas propias de hombres y mujeres, en grados variables.
· Hermafroditismo verdadero: se trata de individuos que presentan simultáneamente tejido ovárico y testicular en la conformación interna de su aparato reproductor.
· Pseudohermafroditismo masculino/femenino: presencia de una conformación anormal de los genitales externos, no acorde con el sexo genético y órganos sexuales internos.
Síndrome de Feminización Testicular: o síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA).
Afección genética en la que hay una resistencia a los andrógenos, las hormonas masculinas, a nivel de los tejidos. 
Posee un cariotipo XY, pero el organismo no responde a las hormonas masculinas, resultando el desarrollo de características físicas femeninas. 
Existe una mutación en el gen para el receptor de andrógenos está localizado en el brazo largo del cromosoma X, en posición Xq 11-12 y está compuesto por ocho exones. Este gen sólo se expresaría en presencia del cromosoma Y, por lo que la enfermedad es transmitida por las mujeres y padecida por los varones.
Síndrome Adrenogenital Congénito: afecta el desarrollo de las glándulas suprarrenales. Estas glándulas son responsables de producir hormonas esenciales para el funcionamiento del cuerpo. 
En el síndrome adrenogenital, se produce un defecto enzimático (déficit de 21-hidroxilasa) que afecta la producción de ciertas hormonas esteroides, lo que resulta en un desequilibrio hormonal. 
En las niñas, una de las manifestaciones más comunes: ambigüedad genital, donde los genitales externos pueden tener características tanto masculinas como femeninas.
 En las mujeres, la virilización es un síntoma característico, lo que significa que pueden experimentar un desarrollo excesivo de características masculinas. 
En los hombres, los signos pueden ser menos evidentes, pero pueden incluir un desarrollo sexual prematuro o alteraciones en la producción de espermatozoides. 
Hipospadias Perineo-Escrotal Pseudovaginal: causada por déficit de la enzima esteroide 5-alfa-reductasa 2. 
Se caracteriza en el nacimiento por la presencia de unos genitales externos ambiguos con un falo de aspecto clitoriano, hipospadias, escroto bífido y seno urogenital persistente con un orificio vaginal perineal ciego. 
Los fenotipos de los genitalesexternos pueden ir desde un aspecto femenino completo a uno masculino con hipospadias y/o micropene. Los testículos se encuentran en los pliegues labioescrotales o en los canales inguinales.
GENETICA DE LOS GRUPOS SANGUINEOS
Sistema ABO:
Es el más conocido por todos y fue definido por el biólogo Landsteiner en el año 1901. 
Este sistema divide los tipos de sangre en cuatro: A, B, O y AB. 
Los grupos sanguíneos siguen un patrón mendeliano de herencia. Es decir, se determina por los alelos o las variantes de un gen. Este gen cuenta con tres variantes (A, B, O), que darán lugar a los grupos sanguíneos. Estos genes se encuentran en el cromosoma 9. 
El gen A y B producen enzimas que añaden azucares a una sustancia presente en la membrana de todos los eritrocitos (sustancia H), que así se transforma en el antígeno A o B. 
El gen O no produce ninguna enzima, por lo que estas personas permanecen con el antígeno H. Algunas personas presentan el fenotipo de Bombay los cuales carecen de sustancia H en los hematíes y, por tanto, tienen anticuerpos naturales A, B y H; los cuales reaccionan contra hematíes de personas tanto A, B como O. 
Los grupos sanguíneos siguen un patrón mendeliano de herencia. Es decir, se determina por los alelos o las variantes de un gen. Este gen cuenta con tres variantes (A, B, 0), que darán lugar a los grupos sanguíneos.
Sistema Rh o Antígeno D:
El Sistema Rh (Rhesus), también llamado antígeno D. 
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito más de 40 Ag asociados al sistema, el más importante es el D, que es positivo en el 85% de las personas (Rh +), y negativo en el 15% (Rh -). 
Los genes del sistema se encuentran en el cromosoma 1. 
Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no son naturales, sino que se forman tras estímulo antigénico, como un embarazo o transfusión). Suelen ser IgG, no activan complemento y producen, por tanto, hemólisis extravascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden producir enfermedad hemolítica neonatal. 
Se basa en la ausencia o presencia de un antígeno determinado en la superficie membranosa de los glóbulos rojos:
•	Si hay presencia de dicho antígeno, el glóbulo será Rh positivo y no tendrá anticuerpos contra este antígeno, esta es la situación más habitual.
•	Si hay ausencia de dicho antígeno, el glóbulo será Rh negativo. Generalmente no implica ningún problema para la salud de la persona, únicamente es importante en la mujer ante un embarazo.