Teofilina_una_nueva_mirada_a_un_medicamento_antigu

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Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010112
Artículo original
 Revista Alergia México 2010;57(4):112-122
Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo
Blanca María Morfín Maciel,* Blanca María Castillo Morfín**
* Médica alergóloga, Hospital Ángeles Mocel, México, DF.
** Médica interna de pregrado, Universidad Anáhuac Poniente, 
 México, DF.
Correspondencia: Dra. Blanca María Morfin Maciel. Anexo 
Hospital Ángeles Mocel, Ignacio Esteva 107-206, colonia San 
Miguel Chapultepec, CP 11850, México, DF. Correo electrónico: 
blancamorfin@hotmail.com
RESUMEN
Objetivos: mencionar las características farmacológicas y los mecanismos de acción y efectos inmunomoduladores de la teofilina 
en el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas con componente inflamatorio.
Fuente de datos: Pubmed, con base en estas palabras: teofilina, histona desacetilasa, antiinflamatorio, asma y enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica.
Resultados: la teofilina, una metilxantina inhibidora de la fosfodiesterasa, inductora de la histona desacetilasa y antagonista de la 
adenosina, produce broncodilatación al relajar el músculo liso. Los efectos inmunomoduladores de la teofilina se obtienen con una 
baja concentración plasmática (menor de 10 mg/L). La combinación de teofilina con corticoesteroides inhalados ejerce un efecto 
antiinflamatorio sinérgico que no sólo favorece el control del asma, sino que también reduce las exacerbaciones de la enfermedad 
pulmonar obstructiva crónica. Las histonas son un grupo de cofactores transcripcionales que remodelan la cromatina. La histona 
desacetilasa es un factor correpresor que suprime la expresión de genes inflamatorios. En pacientes con asma severa y enfermedad 
pulmonar obstructiva crónica la histona desacetilasa-2 está reducida debido al estrés oxidativo y al estrés nitrativo. La histona des-
acetilasa-2 es necesaria para que los corticoesteroides apaguen los genes inflamatorios activados, por lo que su reducción favorece 
la corticorresistencia. La teofilina a través de la estimulación de la histona desacetilasa-2 y de la inhibición de la fosfodiesterasa apaga 
la transcripción de genes inflamatorios e inhibe la producción de radicales libres de oxígeno.
Conclusiones: la teofilina a dosis menores a la terapéutica ejerce un efecto antiinflamatorio que revierte la corticorresistencia del 
asma severa y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica al estimular la histona desacetilasa-2.
Palabras clave: teofilina, antiinflamatorio, histona desacetilasa, corticorresistencia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 
ABSTRACT
Objectives: To emphasize the safety and efficacy of theophylline in chronic inflammatory respiratory diseases. To mention its immu-
nomodulatory effects. 
Data sources: PubMed search using the keywords: theophylline, histone deacetylase, antiinflammatory, asthma, chronic obstructive 
pulmonary disease (COPD), corticoresistance.
Results: Theophylline is a methylxantine, that inhibits phosphodiesterase (PDE), induces histone deacetylase and antagonizes ade-
nosine. Its main effect is to relax airway smooth muscle. The immunomodulatory effects of theophylline are obtained at low plasma 
concentrations (less than 10 mg/L). The combination of inhaled corticoesteroids and theophylline exerts a synergistic antiinflammatory 
effect that improves asthma control and reduces COPD exacerbations. Histones are a group of transcriptional cofactors involved in 
chromatin remodeling. Histone deacetylases (HDACs) suppress inflammatory gene expression. In patients with COPD and severe 
asthma there is a reduction in HDAC-2 secondary to the increased oxidative and nitrative stress. HDAC-2 is required by corticosteroids 
to switch off activated inflammatory genes, then its reduction favors corticosteroid resistance. Theophylline via HDAC-2 induction and 
PDE inhibition, suppresses inflammatory gene expression, and inhibits free oxygen radicals production.
Conclusions: Theophylline at low plasma concentrations exerts antiinflammatory effects, restoring corticosteroid sensitivity in COPD 
and severe asthma. 
Key words: theophylline, antiinflammatory, histone deacetylase, corticoresistance, asthma, COPD.
Recibido: junio, 2010. Aceptado: agosto, 2010.
 .
Este artículo debe citarse como: Morfín-Maciel BM, Castillo-
Morfín BM. Teofilina, una nueva mirada a un medicamento 
antiguo. Rev Alerg Mex 2010;57(4):112-122.
 
www.nietoeditores.com.mx
113Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010
Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo
En el mundo uno de los tratamientos más pres-critos para el control del asma es la teofilina, una metilxantina inhibidora de la fosfodies-terasa, inductora de la histona desacetilasa 
y antagonista de la adenosina. Se ha utilizado por más 
de siete décadas como broncodilatador, por su efecto 
relajante en el músculo liso.1 Aunque es el tratamiento 
más económico contra el asma, su estrecha ventana 
terapéutica (dosis efectiva muy cercana a la tóxica) 
limita su uso; sin embargo, sus efectos inmunomodula-
dores a una dosis menor a la habitual han mejorado su 
seguridad, lo cual ha impulsado su resurgimiento.2 De 
acuerdo con las guías internacionales,3 su administración 
se recomienda así: por vía endovenosa en asma aguda 
con poca respuesta a agonistas β-2 inhalados y por vía 
oral, combinada con corticoesteroides inhalados, en 
asma moderada a severa y en enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica,4 pues dicha combinación ejerce un 
efecto antiinflamatorio sinérgico que favorece el control 
de estas enfermedades.
FARMACOCINÉTICA
La teofilina, una xantina dimetilada poco soluble, es simi-
lar a la cafeína. Por ser una dioxipurina, está relacionada 
químicamente con el ácido úrico. Aumenta su solubilidad 
cuando forma complejos con sales que neutralizan su pH, 
lo  que hace posible  la  administración  IV. El  complejo 
teofilina-etilendiamina  constituye  la  aminofilina. Estos 
complejos se disocian cuando se disuelven en solución 
acuosa, de  forma que  la actividad  farmacológica de  la 
teofilina no se altera. El ámpula de aminofilina de 25 mg/
mL contiene 20 mg/mL de teofilina anhidra.1,5
Los principales efectos farmacológicos de la teofilina 
son:  inhibición de  la  fosfodiesterasa, activación de  la 
histona  desacetilasa  y  antagonismo  de  los  receptores 
de la adenosina. 
En ayunas la teofilina se absorbe rápidamente por vía 
oral y su concentración máxima plasmática se produce 
a las dos horas. Su absorción se retarda si se ingiere con 
alimentos o antiácidos. Las fórmulas de liberación lenta 
producen concentraciones terapéuticas sostenidas y 8.3% 
de sus dosis se absorben a la hora. La cápsula de 100, 
200 o 300 mg contiene microesferas administrables con 
cuchara, lo que la hace idónea para niños y ancianos.1
El 40% de la dosis de teofilina se une a proteínas 
plasmáticas y el resto se distribuye en los compartimen-
tos corporales. Cruza la barrera hematoencefálica y la 
placenta y pasa a la leche materna. En pacientes con 
incremento en el volumen de distribución (prematurez, 
cirrosis, acidosis, vejez, recaída por enfermedad pulmo-
nar obstructiva crónica o tercer trimestre de embarazo) 
la unión a proteínas está reducida, lo que aumenta la 
posibilidad de efectos adversos.1,4
La vida media de la teofilina es de 20 a 36 horas. 
Su metabolismo tiene una cinética limitada por capa-
cidad; esto es, el aclaramiento es más rápido a bajas 
concentraciones que a mayores debido a que el sistema 
enzimático se satura y se frena. Los niños metabolizan 
la teofilina más rápido que los adultos, por lo que debe 
ajustarse la dosis por kilogramo de peso. Dado que la 
maduración hepática ocurre en el primer año de vida, 
se recomienda que los prematuros sean dosificados con 
precaución.5 La teofilina se elimina por biotransforma-
ción hepáticadebido a que es sometida a hidroxilación, 
a N-desmetilación y a oxidación. El 85 a 90% de la dosis 
es metabolizada por la enzima CYP1A2 del citocromo 
P450.1 En el primer intrón del extremo 5’, terminal del 
gen CYP1A2, el polimorfismo genético del nucleótido 
-2964 (G/A) da grandes diferencias individuales en el 
metabolismo. El aclaramiento está disminuido en indi-
viduos con alelo G/A y se encuentra incrementado en 
individuos con alelo G/G.6 
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
En  el  Cuadro  1  se mencionan  los medicamentos  y 
las  condiciones que alteran  la  actividad de  la  enzima 
CYP1A2,  lo que modifica  la degradación de  la  teofi-
lina. Ante esto, las concentraciones séricas y las dosis 
individualizadas deben ser vigiladas constantemente. La 
vacuna de influenza reduce muy levemente la elimina-
ción porque estimula la producción de interferón, que 
disminuye la actividad del citocromo P450.7 
Entre los fármacos que no afectan el aclaramiento de 
la teofilina están la terfenadina, el montelukast, el metro-
nidazol, las tetraciclinas, la norfloxacina, la ofloxacina, 
la famotidina, la ranitidina y los esteroides. Por filtración 
glomerular y por secreción tubular 15% de la teofilina se 
excreta en la orina sin modificarse. A menor concentra-
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Morfín Maciel BM y Castillo Morfín BM
ción, por saturación enzimática, el aclaramiento es más 
rápido y el efecto diurético disminuye, y viceversa. No 
se requiere ajustar la dosis ante disfunción renal, excepto 
en neonatos por su inmadurez hepática.1,4
La posología debe ajustarse paulatinamente, según la 
tolerancia individual. La aminofilina IV se utiliza en el 
tratamiento del asma aguda severa, con poca respuesta 
a agonistas β-2 inhalados.3 Se recomienda infiltrar, du-
rante 20 a 30 minutos, una dosis de impregnación de 6 
a 7.5 mg/kg, así como tomar una determinación sérica 
30 minutos después de terminar la impregnación; luego 
se administra una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/
kg/h,4,5 la cual se repite de 4 a 8 horas, según el riesgo 
individual, y posteriormente, esta dosis se repite de 12 a 
24 horas. Quien previamente ha sufrido toxicidad tiene 
mayor riesgo de volver a padecerla. En cuanto el paciente 
se estabilice la administración de la dosis se cambiará 
a vía oral. Contra el asma crónica la dosis inicial es de 
10 mg/kg/d; al tercer día esta dosis se incrementa a 13 
mg/kg/d, y tres días después se aumentará la dosis a 16 
mg/kg/d y se tomarán las concentraciones séricas. En 
saliva no es confiable la medición de las concentraciones 
de teofilina. Las concentraciones entre 10 y 20 mg/mL 
proveen un control óptimo del asma crónica.4,5,8 Los 
ajustes de las dosis se muestran en el Cuadro 2.
Cuadro 1. Factores que afectan el aclaramiento de la teofilina 
(modificado de las referencias 1 y 4)
Incrementan el aclaramiento
Por inducción enzimática: rifampicina, fenobarbital, fenitoína, 
etanol, carbamazepina
Tabaquismo (tabaco o marihuana)
Dieta alta en proteínas y baja en carbohidratos
Niñez (entre 1 y 16 años)
Fibrosis quística
Ingestión de barbacoa
Disminuyen el aclaramiento
Por inhibición enzimática: cimetidina, eritromicina, ciprofloxa-
cino, alcohol, alopurinol, zileuton, propranolol, claritromicina, 
fluvoxamina, disulfuram, estrógenos, interferón, metotrexato, 
pentoxifilina, perfloxacina, tiabendazol, ticlopidina, verapamil, 
troleandomicina
Insuficiencia cardiaca congestiva
Enfermedad hepática (cirrosis, hepatitis, colestasis)
Hipoxia crónica en enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Neumonía
Hipotiroidismo
Vacunación o infección viral (fiebre de más de 24 horas)
Dieta baja en proteínas y alta en carbohidratos
Vejez
Ingestión de carne al carbón
Cuadro 2. Guía de ajustes de teofilina en asma crónica y 
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (modificado de la 
referencia 8)
< 10 mcg/mL: incrementar la dosis en 25%
10 a 15.9 mcg/mL: mantener la dosis de acuerdo con la 
tolerancia
16 a 19.9 mcg/mL: considerar reducir la dosis en 10%
20 a 25 mcg/mL: suspender una dosis y reiniciar con la primera 
dosis de incremento
> 25 mcg/mL: suspender las siguientes dos dosis y reiniciar 
con la dosis inicial
TOXICIDAD
La variabilidad individual en el aclaramiento y la estrecha 
ventana terapéutica favorecen la toxicidad. Los efectos 
adversos  ocurren  con  concentraciones mayores  de  20 
mg/L. Los signos tempranos de intoxicación son: náusea, 
vómito  por  estimulación  del  sistema nervioso  central, 
deshidratación, dolor abdominal, agitación, taquicardia, 
incremento en la secreción gástrica, reflujo gastroesofá-
gico y poliuria. A altas concentraciones ocurren: arritmias 
cardiacas,  encefalopatía,  hipertermia,  convulsiones  re-
sistentes, daño cerebral y muerte. Entre las alteraciones 
metabólicas están: cetosis, acidosis metabólica, aumento 
de amilasa sérica, hiperglucemia, hipotensión y disminu-
ción de concentraciones séricas de potasio, sodio, fósforo 
y magnesio.1,4,8 La hipocaliemia se debe a secuestro intra-
celular y ocurre antes de los vómitos; por tanto, no debe 
administrarse potasio a dosis altas.1,3,8 
En intoxicación aguda es prioritario el mantenimiento 
de la oxigenación y del soporte respiratorio. Hay que dar 
carbón activado (1 g/kg hasta 30 g) o emético y catárticos 
en fórmulas de liberación lenta. La administración de 
carbón activado por sonda nasogástrica debe repetirse 
cada dos o cada cuatro horas hasta reducir las concentra-
ciones séricas a 20 mg/mL. El carbón activado reduce la 
vida media del fármaco en 50%, aun en intoxicaciones 
IV. La metoclopramida favorece la retención de carbón 
activado y el propranolol se utiliza contra la taquicardia 
e hipotensión, y éstos se complementan con expansores 
de volumen y antiarrítmicos. Las convulsiones ceden con 
barbitúricos, benzodiacepinas y anestésicos generales. 
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Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo
Una carga lenta durante 30 minutos de 10 mg/kg de 
fenobarbital y una segunda carga una hora después (sin 
que sobrepase los 40 mg/mL) aceleran el aclaramiento 
del medicamento y protegen contra las convulsiones. 
Si las concentraciones séricas rebasan 100 mg/mL en 
ingestión aguda y 30 mg/mL en administración crónica, 
una hemoperfusión con cartuchos de carbón activado 
reducirá la mortalidad y las secuelas neurológicas.1,5,8 En 
cuanto a interacciones medicamentosas, el halotano baja 
el umbral en arritmia ventricular por teofilina, y la keta-
mina baja el umbral convulsivo. La teofilina antagoniza 
el efecto antiarrítmico cardiaco de la adenosina y el blo-
queo neuromuscular del pancuronio; además, disminuye 
el efecto depresor de las benzodiacepinas en el sistema 
nervioso central. Administrada con efedrina y agonistas 
β-2, aumenta la posibilidad de efectos adversos.5 Los 
agonistas β-2 y la teofilina tienen acción aditiva pero 
no sinérgica. La tolerancia no se previene cuando es 
inducida por una administración repetida de agonistas 
β-2, ni tampoco se revierte después de que la teofilina 
incrementa el monofosfato de adenosina cíclico.1 
MECANISMOS DE ACCIÓN MOLECULAR
Los mecanismos de acción de  la  teofilina se  resumen 
en el Cuadro 3.
Inhibición de la fosfodiesterasa
Existen por lo menos 11 isoenzimas inhibidoras de la 
fosfodiesterasa. Cuando la teofilina –un inhibidor no se-
lectivo de la fosfodiesterasa-4– degrada los nucleótidos 
cíclicos, incrementa el monofosfato de adenosina cíclico 
y el monofosfato de guanosina cíclico intracelulares, lo 
cual relaja el músculo liso de la vía aérea e inhibe la ac-
tivación de las células inflamatorias y el estrés oxidativo, 
que favorece la corticorresistencia.4,9 La fosfodiesterasa 
tiene una mayor expresión en los macrófagos alveolares 
de los asmáticos; por tanto, la teofilina tiene un mayor 
efecto en ellos.1,4
Antagonismo en el receptor de adenosina
La  teofilina  previene  la  broncoconstricción  por  inha-
lación  de  adenosina,que  resulta  de  la  degranulación 
del mastocito  (estímulo  del  receptor A2B).  También 
aumenta la ventilación durante la hipoxia y disminuye 
la fatiga de los músculos diafragmáticos al antagonizar 
los receptores A1 y A2. También inhibe la degranulación 
del  eosinófilo  al  bloquear  el  receptor A3.
10 Algunos 
efectos adversos de la teofilina, como incremento de la 
actividad  psicomotora,  estimulación  del  sistema  ner-
vioso central, taquicardia sinusal, hipersecreción ácida 
gástrica, reflujo gastroesofágico y poliuria, resultan de 
este antagonismo.1,5 
Incremento de la liberación de IL-10
La IL-10 es una citocina antiinflamatoria que inhibe 
la translocación del factor nuclear κB (NF-κB).11-3 Su 
secreción está reducida en asma. La teofilina incrementa 
la liberación de IL-10 (Figura 1), lo cual posiblemente 
está mediado por la inhibición de la fosfodiesterasa.4
Liberación endógena de catecolaminas
La teofilina incrementa discretamente la concentración 
de adrenalina en la médula adrenal y las catecolaminas 
circulantes.1,4,5
Inhibición de mediadores
La teofilina antagoniza el efecto de las prostaglandinas 
en el músculo liso vascular in vitro.1,4 El factor de necro-
sis tumoral alfa (TNFα) es una citocina proinflamatoria 
que se encuentra elevada en crisis de asma, en hiperreac-
tividad bronquial y en asma severa.12 La teofilina inhibe 
la producción de esta citocina en monocitos de sangre 
periférica y en macrófagos alveolares, con lo cual puede 
prevenir el daño pulmonar.13
Cuadro 3. Mecanismos de acción de la teofilina (modificado de 
la referencia 4
Inhibición no selectiva de la fosfodiesterasa
Aumento intracelular del monofosfato de adenosina cíclico y 
del monofosfato de guanosina cíclico 
Antagonismo en el receptor de adenosina (receptores A1, 
A2A, A2B, A3)
Incremento en la liberación de IL-10
Estimulación de la liberación de catecolaminas (epinefrina)
Inhibición de mediadores proinflamatorios (prostaglandinas, 
TNFα)
Inhibición de la liberación de calcio intracelular (Ca2+)
Decremento en la translocación del factor nuclear-κB
Inhibición del fosfoinositol-3-cinasa
Incremento de la activación de histona desacetilasa (incre-
mento de la eficacia de los corticoesteroides)
Incremento de la apoptosis
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Morfín Maciel BM y Castillo Morfín BM
Flujo de los iones de calcio
La teofilina interfiere la movilización de calcio en 
el músculo liso de la vía aérea. No afecta la entrada 
de Ca2+ a través de canales dependientes de voltaje, 
pero  inhibe  la  liberación  y  movilización  de  Ca2+ 
intracelular al inhibir la fosfodiesterasa. Desacopla 
el  calcio  intracelular  e  hiperpolariza  la membrana 
celular. Se piensa que bloquea la hidrólisis del fos-
fatidilinositol.1
Efectos en la transcripción
El factor nuclear κB se encuentra en el citoplasma y 
forma un complejo inactivo con la proteína inhibitoria 
I-κBα, la cual debe ser fosforilada para disociarse.11 La 
teofilina, al incrementar la IL-10, inhibe la degradación 
de la I-κBα, lo que impide la translocación del factor 
nuclear κB al núcleo; de esta manera, se bloquea la 
transcripción de genes inflamatorios en el asma y en la 
enfermedad pulmonar obstructiva crónica4 (Figura 1).
Figura 1. Efectos inhibitorios que ejerce la teofilina en la translocación y transcripción de citocinas proinflamatorias:	1) al inhibir la 
fosfodiesterasa reduce el estrés oxidativo y revierte la reducción de la histona desacetilasa-2, originada por el estrés oxidativo y 
nitrativo. 2) Incrementa la histona desacetilasa, que al acoplarse con el receptor de corticoesteroides desactiva genes inflamatorios. 
3) Al incrementar la IL-10 impide la traslocación del factor nuclear κB al núcleo.
CE: corticoesteroides; GR: receptor de corticosteroides; HDAC: histona desacetilasa; HAT: histona acetiltransferasa; AP-1 proteína 
activadora 1; CREB: proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc); NF-κB factor nuclear; 
I-κBα: proteína inhibidora de la translocación del NF-κB.
CE
 lib
re
2 Teofilina NF-KB
NF-KBIKBα IKBα
P
P
3 Teofilina
1 Teofilina
CE
+ G
R
Tran
sloc
ació
n
Factores 
correpresores
Translocación
IL-10
Coactivadores 
CREB, AP-1
Citoplasma
Estrés oxidativo 
y nitrativo
CE + GR HDAC 1, 2 y 3 HAT
1 Teofilina Cromosomas
Remodelación del nucleosoma
Gen apagado
Genes proinflamatorios
Histonas
Uniones 
de ADN
Transcripción
Nucleosoma
Autora de la figura: Dra. Blanca María Morfín
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Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo
Efectos en apoptosis
La prolongada supervivencia de los granulocitos per-
petúa la inflamación crónica en asma y en enfermedad 
pulmonar obstructiva crónica. La  teofilina acelera  in 
vitro,  por  un  incremento  del monofosfato  de  adeno-
sina  cíclico  intracelular,  la  apoptosis  de  eosinófilos, 
neutrófilos y linfocitos T14-15 y la de los neutrófilos por 
antagonismo de los receptores A2A de la adenosina.
4 La 
teofilina también aumenta la fragmentación del ADN al 
inhibir la proteína antiapoptótica del eosinófilo Bcl-2.16
Activación de las histona-desacetilasas
Los genes regulados por hormonas, como los que 
sintetizan citocinas, requieren remodelación de la 
cromatina y acetilación de las histonas para activarse. 
Existen factores correpresores (histona desacetilasa-1, 
2 y 3) y coactivadores (factor nuclear κB y proteína 
activadora-1) que inhiben o activan, respectivamente, 
la transcripción de genes inflamatorios17-19 (Figura 1).
Los correpresores tienen intrínsecamente actividad 
de histona desacetilasa, mientras que los coactivadores 
tienen actividad de histona acetiltransferasa. La trans-
cripción basal de los genes está determinada por el 
equilibrio entre la histona acetiltransferasa y la histona 
desacetilasa.17 En pacientes con asma severa y enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica el factor nuclear κB 
y la histona acetiltransferasa están incrementados en la 
vía aérea, mientras que la histona desacetilasa-2 está 
reducida debido al estrés oxidativo y al estrés nitrati-
vo.9,18,20 La histona desacetilasa-2 es necesaria para que 
los corticoesteroides apaguen los genes inflamatorios 
activados. Su reducción favorece la corticorresistencia.18 
La teofilina a dosis menor a la terapéutica favorece la 
acción de los corticoesteroides al activar la histona des-
acetilasa, y a través de la inhibición de la fosfodiesterasa 
inhibe la producción de radicales libres de oxígeno;9,20 
ambas acciones revierten la corticorresistencia del asma 
severa y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 
Este efecto se pierde a dosis altas.4,9,19
Efecto en el receptor de corticoesteroides
Los receptores de corticoides funcionan como un puente 
molecular  para  que  la  histona  desacetilasa  apague  los 
genes inflamatorios (Figura 1).4 Esto explica la sinergia 
terapéutica que existe entre la teofilina y los corticoes-
teroides en el control de asma moderada a severa.21,22 La 
histona desacetilasa-2 se reduce por el estrés oxidativo y 
por el estrés nitrativo.9,20 El óxido nítrico a través de sus 
metabolitos  (peroxinitrito,  dióxido de  carbono,  radical 
hidroxilo y nitrosoperoxocarbonato) participa en forma 
indirecta en el daño secundario a la nitración proteica.23 
La teofilina funciona no sólo como antioxidante, sino tam-
bién como inhibidor de la síntesis de óxido nítrico;9,24 así, 
cuando la teofilina activa la histona desacetilasa, revierte 
el efecto del estrés oxidativo y del nitrativo y restaura la 
respuesta a los corticoesteroides (Figura 1) en enfermedad 
pulmonar obstructiva crónica y en asma severa.4
EFECTOS CELULARES
Los efectos de la teofilina en el tratamiento de asma se 
resumen en el Cuadro 4.
Efecto en el músculo liso de la vía aérea
La actividad de la fosfodiesterasa está aumentada en 
la vía aérea de asmáticos. La teofilina incrementa los 
nucleótidos cíclicos cuandoinhibe la fosfodiesterasa, 
lo cual produce un efecto broncodilatador a concentra-
ciones plasmáticas entre 10 y 20 mg/L.1 La aminofilina 
IV tiene un efecto broncodilatador rápido en pacientes 
con asma que no responden adecuadamente a los ago-
nistas β-2.1
Efecto en la función mucociliar
La  teofilina  optimiza  el  aclaramiento mucociliar  al 
aumentar el monofosfato de adenosina cíclico, ya que 
Cuadro 4. Efectos celulares de la teofilina
Músculo liso: broncodilatación débil
Eosinófilos: inhibición en la producción de superóxido e in-
cremento en apoptosis
Neutrófilos: inhibición en la producción de superóxido
Células cebadas: inhibición en la liberación de mediadores
Macrófagos: inhibición en la producción de citocinas y en la 
liberación de superóxido
Célula endotelial: disminución de la fuga vascular
Linfocitos T: reducción en número y supervivencia de linfocitos 
T en la producción de citocinas y en el tráfico celular pulmonar
Monocitos: inhibición en la liberación de superóxido
Plaquetas: inhibición de la activación (antiinflamatorio, anti-
coagulación)
Músculos respiratorios: incremento en la fuerza de contracción
Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010118
Morfín Maciel BM y Castillo Morfín BM
incrementa la frecuencia del batimiento y el transporte 
de agua a través del epitelio de las vías aéreas superior 
e inferior.3,25 
Efectos antiinflamatorios
Se observan a dosis menores a la terapéutica (6 mg/kg). 
La teofilina reduce la reactividad cutánea a alergenos y 
la  fuga microvascular de plasma  inducida por media-
dores en la vía aérea cuando inhibe la degranulación de 
basófilos y mastocitos.1,3 Cuando la teofilina incrementa 
el monofosfato de adenosina cíclico, activa la nicotina-
mida-adenina  dinucleótido  fosfato  oxidasa  (NADPH 
oxidasa), lo cual disminuye la producción y liberación 
de superóxido de neutrófilos, macrófagos y eosinófilos, 
así como  la quimiotaxis,  lo que  tiene gran  relevancia 
en asma severa.8,9,26 Por antagonizar al receptor A3,  la 
teofilina inhibe la liberación de peroxidasa del eosinó-
filo, que es inducida por el mediador C5a.10 La teofilina 
disminuye la producción de IL-4 e IL-5, lo que reduce 
el número de eosinófilos en lavado bronquial, biopsias 
y esputo; también inhibe la fase tardía de la respuesta 
alérgica al frenar la infiltración celular; sin embargo, no 
modifica el óxido nítrico exhalado.27 En el asma severa 
la suspensión de la teofilina resulta de un incrementro de 
CD4+, neutrófilos y eosinófilos en las biopsias. La teofi-
lina reduce la quimiotaxis en pacientes con enfermedad 
pulmonar obstructiva crónica y disminuye el número de 
neutrófilos en esputo, así como la concentración de IL-8, 
la mieloperoxidasa y la lactoferrina,  lo cual ejerce un 
efecto antiinflamatorio.1,4 El mayor efecto antiinflama-
torio de la teofilina se obtiene cuando se combina con 
corticoesteroides inhalados.3 
La teofilina estimula a los linfocitos T supresores 
(CD8+) y a la IL-10, que favorecen el control de la 
inflamación crónica de la vía aérea. La teofilina inhibe, 
por incremento del monofosfato de adenosina cíclico+, 
la síntesis de la IL-2 y la proliferación de CD4+ y CD8, 
así como la respuesta quimiotáctica de linfocitos T. 
También induce, por inhibición de la fosfodiesterasa-4, 
la apoptosis de los linfocitos T, con lo cual reduce su 
supervivencia.1,4,14
Músculo estriado
La  teofilina  disminuye  la  precarga  al  incrementar  la 
frecuencia cardiaca y la fuerza contráctil. También me-
jora la función ventilatoria y disminuye la sensación de 
disnea al incrementar la contractibilidad y al revertir la 
fatiga diafragmática, sobre todo en pacientes con enfer-
medad pulmonar obstructiva crónica.28
Efectos extrapulmonares
La teofilina se ha utilizado como anticoagulante debido 
a que también inhibe la activación plaquetaria, lo que 
tiene un efecto benéfico agregado en enfermedad pul-
monar obstructiva crónica.29 Incrementa la sensibilidad 
al dióxido de carbono en los centros respiratorios bul-
bares, lo cual es útil en respiración de Cheyne-Stokes, 
en  apnea  del  pretérmino  y  en  depresión  respiratoria 
por opioides.4 Es vasodilatador e inotrópico positivo y 
no aumenta  la presión arterial.5 Aumenta  la  secreción 
ácida gástrica y relaja el esfínter esofágico inferior, lo 
que  favorece  el  reflujo  gastroesofágico.30 Aumenta  la 
diuresis y la excreción de electrólitos, como sodio, cloro 
y potasio, al  incrementar  la filtración glomerular y el 
flujo sanguíneo a la médula renal.4,5 Su antagonismo a la 
adenosina favorece la estimulación del sistema nervioso 
central, sobre todo en los ganglios basales, por lo que 
se ha sugerido como tratamiento alternativo contra  la 
enfermedad de Parkinson.31 Aunque  se  han  reportado 
problemas de comportamiento y de aprendizaje por su 
administración, el rendimiento académico de los niños 
asmáticos no se ha alterado.1,4
USOS CLÍNICOS
La Iniciativa Global para el Tratamiento del Asma 
(GINA por sus siglas en inglés) sugiere administrar 
teofilina por vía oral, como tratamiento complementario, 
en asma moderada persistente y en asma severa, que no 
se controlan con corticoesteroides inhalados debido a 
un efecto “ahorrador de esteroides”; aunque coloca a 
los agonistas β-2 de acción prolongada como primera 
opción, por ser más eficaces y seguros.3 
Asma aguda: los reportes sobre la eficacia de la 
teofilina en asma aguda son contradictorios. En un 
metanálisis de estudios controlados realizados con 
adultos nebulizados con salbutamol por crisis de asma, 
la aminofilina IV no ofreció beneficios adicionales y sí 
aumentó la incidencia de efectos adversos, por lo que 
sólo se recomendó en exacerbaciones severas que no 
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Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo
responden a agonistas β-2 de acción corta inhalados.32 
Contrariamente, después de que se adicionó aminofilina 
IV al manejo convencional (agonistas β-2 de acción 
corta, bromuro de ipratropio y esteroide IV) de niños 
con asma aguda severa y con poca respuesta a agonistas 
β-2, los parámetros espirométricos mejoraron, lo que 
redujo los requerimientos de agonistas β-2 de acción 
corta y oxígeno, y los síntomas de severidad del asma 
disminuyeron.33
Asma persistente leve: en el control de los síntomas 
de asma leve persistente los esteroides son superiores a 
la teofilina y a los agonistas β-2 de acción corta, ya que 
reducen la inflamación y la variabilidad de la frecuencia 
cardiaca.34 En un metanálisis de estudios controlados 
realizados con pacientes con asma leve persistente, el 
salmeterol fue más seguro y eficaz que la teofilina, con 
disminución de los síntomas de asma y de los desper-
tares nocturnos y con mejoría de los resultados en las 
pruebas de función respiratoria.35 En otro estudio rea-
lizado con adultos con asma leve persistente, en el que 
se comparó la seguridad y la eficacia de la budesonida 
sola o combinada con teofilina o montelukast, no hubo 
–entre los grupos– diferencias significativas referentes 
a exacerbaciones, a la mejoría del volumen espiratorio 
forzado en un segundo y del flujo espiratorio máximo 
o al número de recaídas; por tanto, se concluyó que 
las tres opciones de tratamiento son adecuadas como 
tratamiento controlador.36
Asma persistente moderada: la teofilina a dosis 
baja es ahorradora de esteroides en adultos con asma 
moderada persistente, con eficacia clínica equivalente 
o mayor cuando se duplica la dosis de corticoesteroi-
des inhalados en la reducción de los síntomas, en el 
requerimiento de la terapia de rescate y en la mejoría 
de la capacidad vital forzada y del volumen espiratorio 
forzado en un segundo.21,22
En un metanálisis de estudios controlados se comparó 
la eficacia y seguridad de los agonistas β-2 de acción 
prolongada y de la teofilina en niños y adultos con asma 
moderada persistente; con salmeterol hubo mayor incre-
mento del volumen espiratorio forzadoen un segundo, 
del flujo espiratorio máximo y del puntaje de calidad de 
vida que con teofilina, así como incremento de las noches 
sin síntomas y reducción de efectos adversos.37 Con la 
teofilina, como un controlador agregado a la budesonida 
en asma moderada persistente, hubo igual seguridad y 
eficacia que con el formoterol y el zafirlukast, mejoraron 
los resultados en las pruebas de función respiratoria y 
disminuyeron los síntomas y las recaídas; tampoco ge-
neró más efectos adversos que los otros medicamentos.38
Asma grave: en episodios graves se recomienda usar 
–en sala de urgencias, hospitalización y terapia intensi-
va– metilxantinas IV como tratamiento combinado.2 Si 
el paciente ya está tomando teofilina, debe determinarse 
la concentración sérica antes de añadir metilxantinas de 
acción corta.8
Asma crónica: si la teofilina se utiliza como mo-
noterapia, mantiene el control en pacientes con asma 
crónica al prevenir la taquifilaxia y la tolerancia ge-
neradas por el abuso de agonistas β-2 de acción corta. 
Así como en asma leve persistente y asma moderada 
persistente, la teofilina se combina con corticoesteroi-
des inhalados por su efecto ahorrador. Si se suspende 
la teofilina en adultos con asma crónica, se incremen-
ta el tráfico de linfocitos activados hacia la mucosa 
bronquial, lo que ocasiona síntomas y recaídas, aun 
cuando sus dosis de corticoesteroides inhalados sean 
elevadas.1,4 La teofilina tiene un claro efecto antiinfla-
matorio en pacientes que padecen asma crónica y que 
son corticodependientes.39 
Estado asmático: en estado asmático severo la 
teofilina combinada con agonistas β-2 de acción corta, 
metilprednisolona y bromuro de ipratropio, propició que 
los niños intubados estuvieran menos días en la unidad 
de cuidados intensivos y aceleró la mejoría de los no 
intubados, con efectos colaterales mínimos.40 
Asma nocturna: una dosis diaria de teofilina de 
liberación prolongada es útil en el control del asma 
nocturna, porque ocasiona broncodilatación sostenida; 
además, inhibe citocinas proinflamatorias y la afluencia 
de granulocitos a la vía aérea; sin embargo, los agonistas 
β-2 de acción prolongada son más eficaces y seguros 
que la teofilina contra el asma nocturna, por lo que se 
consideran el tratamiento de elección.4,41
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 
(EPOC): la teofilina disminuye clínicamente la enfer-
medad pulmonar obstructiva crónica cuando se combina 
con anticolinérgicos inhalados y agonistas β-2.1,4 Com-
binada con agonistas β-2 de acción prolongada, mejora 
los resultados en las pruebas de función pulmonar, con 
Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010120
Morfín Maciel BM y Castillo Morfín BM
lo cual disminuyen los síntomas, las exacerbaciones y 
los requerimientos de salbutamol;42 sin embargo, los 
anticolinérgicos son más efectivos que la teofilina para 
disminuir los síntomas y mejorar los resultados en las 
pruebas de función respiratoria.43 En un metanálisis 
de ensayos clínicos controlados las metilxantinas no 
demostraron ninguna utilidad en las exacerbaciones de 
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por lo que 
los efectos adversos aumentaron significativamente.44 La 
teofilina estimula el centro respiratorio bulbar, reduce 
el volumen de gas atrapado en la vía aérea pequeña, 
es inotrópica positiva, aumenta el gasto cardiaco –al 
reducir la presión venosa– y es diurética, todo lo cual 
pudiera disminuir la insuficiencia cardiaca derecha que 
acompaña a este padecimiento;5 además, al reducir el 
hematócrito disminuye la disnea y mejora la tolerancia 
al ejercicio.1 La aminofilina a dosis terapéuticas incre-
menta la contractilidad de los músculos respiratorios, 
con lo cual la resistencia a la fatiga de los músculos 
diafragmáticos y el metabolismo aerobio aumentan.28
Eficacia y seguridad en el embarazo: el asma es el 
problema médico que con mayor frecuencia complica 
el embarazo, por lo cual se debe asegurar una buena 
oxigenación materno-fetal, porque la unión de teofilina 
a proteínas se reduce en el segundo y tercer trimestres, lo 
que aumenta la concentración del fármaco libre y reduce 
el aclaramiento. Las concentraciones plasmáticas deben 
mantenerse entre 8 y 12 mg/mL. Según la Administracion 
de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA por 
sus siglas en inglés), la teofilina se clasifica en el grupo 
C, lo que indica que no hay estudios adecuados y bien 
controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, el 
Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma 
(NAEPP por sus siglas en inglés) sugiere que durante el 
embarazo se administre aminofilina IV en crisis severa 
de asma, con dosis de saturación de 6 mg/kg y con dosis 
de mantenimiento de 0.5 mg/kg/h, y como tratamiento 
complementario de asma moderada persistente, las fór-
mulas de liberación prolongada pueden administrarse 
durante el parto.45
Eficacia en el pretérmino: los episodios de apnea 
en el pretérmino pueden conducir a hipoxemia y bra-
dicardia, por las que pudiera requerirse resucitación y 
ventilación mecánica. Las metilxantinas se han pres-
crito para estimular los centros respiratorios bulbares. 
Después de que la eficacia y seguridad de la cafeína y 
teofilina se compararan en un metanálisis reciente, se 
encontró que ambas eran igual de eficaces contra la ap-
nea y la bradicardia; sin embargo, la teofilina se asoció 
con más eventos adversos.46 
Eficacia en la vejez: la eficacia y seguridad de la 
teofilina son reducidas en ancianos. La teofilina estimula 
la liberación de catecolaminas endógenas, cuyos efectos 
inotrópico y cronotrópico positivos favorecen la apari-
ción de arritmias cardiacas. Ocasiona síntomas gástricos 
(acidez y enfermedad por reflujo gastroesofágico) y 
estimulación del sistema nervioso central (insomnio). 
Además de tener disminuido el aclaramiento, el anciano 
requiere múltiples tratamientos farmacológicos contra 
enfermedades concurrentes. Si dos fármacos son meta-
bolizados por el gen CYP1A2, existirá una interacción 
competitiva, en la que el fármaco con mayor afinidad 
ocupará los receptores, mientras que el otro se acumulará 
en la sangre, lo cual exagerará los efectos famacológicos 
y favorecerá la toxicidad.47
PERSPECTIVAS A FUTURO
Cada vez se conocen más mecanismos de acción de la 
teofilina, como la activación de la histona desacetilasa, 
la inhibición del estrés oxidativo y la sinergia con cor-
ticoesteroides  inhalados. Esto  impulsará  el  desarrollo 
de  nuevas moléculas  seguras  y  eficaces,  que  puedan 
administrarse  por  vía  oral,  solas  o  combinadas  con 
otros medicamentos, y que ofrezcan  la posibilidad de 
revertir  la  corticodependencia  y  la  corticorresistencia 
en padecimientos pulmonares inflamatorios.3
CONCLUSIONES
La teofilina, como tratamiento monoterapéutico, tiene 
un efecto broncodilatador débil. Sin embargo, a dosis 
bajas y combinada con corticoesteroides inhalados ac-
túa sinérgicamente, lo que permite reducir la dosis de 
esteroides y aumentar el perfil de seguridad y eficacia. 
En pacientes con asma severa y enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica revierte la corticorresistencia, todo 
lo cual ha impulsado su resurgimiento. 
121Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010
Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo
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