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FARMACOS _
EVM: El hígado y la cinética de los fármacos.
Dr. José Agustín Arguedas Quesada'
Departamento de Farmacología y Toxícología Clínica, Escuela de Medicina,
Universidad de Costa Rica.
________________ FARMACOS
Resumen.
El higado es un órgano fundamental en el proceso de eliminación de
fármacos. En ese sentido, su principal función consiste en el metabolismo de
dichas drogas para convertirlas en compuestos estructuralmente diferentes,
de manera que se altere su acción farmacológica y de paso las transforme en
sustancias que puedan ser excretadas con mayor facilidad .. su otra función
consiste en la excreción de grandes moléculas a través de la via billar. Muchos
factores están involucrados en la consecución de esos objetivos. En presencia
de enfermedades hepáticas severas, dichos factores pueden sufrir cambios
cuantitativos y cualitativos importantes, que modifiquen enormemente la
cinética de los fármacos. Para los fármacos que son altamente extraidos por
el higado, debe reducirse la dosis en todas aquellas circunstancias que
impliquen disminución del flujo sanguineo a dicho órgano. Los fármacos
pobremente extraidos son más sensibles a las modificaciones en la capacidad
intrinseca del hígado para metabolizarlos y en el hígado a las proteínas
plasmáticas: para estos fármacos es mucho más difícil predecir el resultado
que esas alteraciones pueden producir sobre su cinética. La medición de los
niveles sanguíneos de fármacos, cuando estén disponibles, es un recurso
valioso para la adecuada prescripción de medicamentos en esos pacientes.
• Palabras clave: higado, farmacocinética
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Introducción
La eliminación es un proceso de gran importancia al tratar la cinética
de los fármacos. Después de que una droga entra en la circulación general,
la duración y la intensidad de su acción, y por lo tanto su efecto farmacológico
y la posibilidad de efectos tóxicos derivados de acumulación excesiva de la
misma, dependen en gran parte de la velocidad con la que dicha sustancia
es eliminada del organismo.
Aunque el pulmón y otros órganos participan en la eliminación de
algunos fármacos específicos, este proceso se lleva a cabo
predominantemente en 2 sitios. el riñón y el hígado. La eliminación se realiza
a través de 2 mecanismos diferentes: el metabolismo, que consiste en la
modificación de la estructura química de la sustancia para convertirla en uno
o varios metabolitos, activos o inactivos, yen la excreción, que consiste en la
expulsión de la sustancia y sus metabolitos hacia el exterior.
Si bien es cierto que ambos mecanismos pueden llevarse a cabo en
los 2 órganos citados con anterioridad, la función del riñón es principalmente
excretora; el hígado, por su parte, realiza excreción hacia el sistema biliar,
pero su función más importante es metabolizar los fármacos para convertirlos
en sustancias más hidrosolubles que puedan ser excretadas más fácilmente.
La importancia farmacocinética del metabolismo y de la excreción de
fármacos a nivel hepático es indudable. A pesar de extensa investigación en
ese campo, aún hoy existen muchas facetas de estos procesos que no están
bien definidas.
Desde el punto de 'lista clínico, este tema tiene implicaciones prácticas
importantes, sobre todo cuando es necesario administrar determinado fármaco
a un paciente portador de una patología hepática. En esas circunstancias
puede aumentar en forma significativa el grado de incertidumbre en relación
con la cinética alterada de los medicamentos, yel resultado puede ser exponer
al paciente a efectos tóxicos por acumulación de la droga y sus metabolitos,
o a privarlo del beneficio terapéutico por subdosificación. Lamentablemente,
no existe una forma fácil de resolver el problema.
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ELIMINACION HEPATICA DE FARMACOS
Consideraciones anatómicas
Desde el punto de vista anatómico, el hígado ocupa un lugar
estratégico para un órgano involucrado en la eliminación de sustancias
extrañas al organismo, pues constituye un verdadero fillro que debe de ser
sobrepasado por todos los compuestos absorbidos a nivel gastrointestinal
antes de pasar a la circulación sistémica. Este concepto es importante en
farmacocinética, en especial si se considera que la principal vía de
administración de fármacos es precisamente la via oral.
El hígado es un órgano muy irrigado, que recibe aproximadamente
1500 mL de sangre por minuto en un adulto. De ese volumen sanguíneo,
entre el 75 y el 80% proviene de la vasculatura esplácnica que ingresa al
higado a través de la vena porta; el flujo sanguineo restante proviene de la
arteria hepalica.
La transferencia de la droga desde la sangre hasta el hepatocito ocurre
a nivel de los sinusoides hepáticos, por lo que debe haber fácil acceso de la
droga y sus transportadores hacia el espacio de Disse. La porción de la
droga que se encuentre libre (no ligada a proteinas transportadoras) puede
entrar con facilidad al hepatocito por difusión pasiva; la porción que se
encuentra ligada a las proteínas plasmáticas puede penetrar por un
mecanismo activo que involucra transportadores en la membrana de la célula'
cuando la constante de disociación sea mayor que la afinidad por las proteínas
del plasma. Para cumplir adecuadamente con el manejo de las drogas, se
requiere también que no exista limitación en el aporte de oxigeno ni obstáculos
para el acceso de la sustancia dentro de la célula hasta el sitio de
biotransformación enzimática '.
Metabolísmo
A nivel hepático, los fármacos son sometidos a diversos procesos de
biotransformación, que generalmente los convierten en sustancias mas
polares que pueden ser excretadas con mayor facilidad hacia el exterior. La
mayoría de los metabolitos derivados de esa biotransformación son inactivos,
aunque en algunos casos el metabolito puede tener mayor acción que el
compuesto original.
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Las reacciones de biotransformación de los fámnacos se clasifican
en:
a- reacciones de fase I : son reacciones de hidrólisis y de óxido-reducción.
Son mediadas por enzimas ubicadas en el retículo endoplásmico y
generalmente ocasionan pérdida de la actividad famnacológica ;
b- reacciones de fase 11 : son reacciones de conjugación, en las que el
compuesto original se une a ácido glucurónico, sulfato, aminoácidos,
glutatión, etc. Las enzimas involucradas en estas reacciones se hallan en
el citosol de las células.
El metabolismo de los fámnacos es un proceso de múltiples pasos en
el que suelen ocurrír reacciones de diversa índole; algunos fármacos sólo
sufren reacciones metabólicas de fase 1, otros sufren reacciones de fase 11 y
otros sufren ambos tipos de transformaciones.
Sistema del citocromo P450
El citocromo P450 es el término con el que se agrupa a un gran número
de enzimas responsables de la oxidación de numerosas drogas y compuestos
endógenos. Cada P450 es una proteína con un grupo hem, que se encuentra
en estrecha relación con la reductasa de NADPH-citocromo P450. Cada
enzima P450 está codificada por un gen separado.
De acuerdo con la similitud de la secuencía de aminoácidos, las
enzimas de este sistema han sido agrupadas en 12 familias y, a su vez, estas
se han subdividido en subfamilias. Las familias 1, 2 y 3 del citocromo P450
son las que participan más extensamente en las reacciones de
biotransformación de los medicamentos; específicamente, la subfamilia
CYP3A4 está involucrada en el metabolismo de la mayoría de los fármacos.
Si bien algunas drogas tienen una gran afinidad por una enzima P450
específica, la mayoría de estas enzimas pueden oxidar diferentes tipos de
sustratos 3 '.
La actividad de las enzimas del citocromo P450 puede ser modificada
por diversos factores, entre ellos:
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a- otros fármacos o sustancias quimicas pueden producir inducción de la
actividad de la enzima y, por lo tanto, acelerar el metabolismo. Entre los
Inductores más conocidos se encuentran el humo del cigarrillo, los
anticonvulsivantes, los glucocorticoides. la isoniazida, la rifampicina, la
espironolactonay el etanol ';
b- inhibición, cuando 2 ó más fármacos compiten por el sitio activo de la
misma enzima, ocasionando disminución en el metabolismo de aquel
fármaco que se encuentre en concentraciones menores y que sea menos
afin por la enzima. También pueden inhibir la enzima al formar un complejo
con el hierro del grupo hem del citocromo correspondiente. Entre los
inhibidores más conocidos se encuentran la cimetidina, el ketoconazol,
la eritromicina, la quinidina, el allopurinol, el diltiazem y los estrógenos 6;
c- diferencias genéticas;
d- la edad avanzada ocasiona pérdida parcial de la capacidad oxidativa de
fármacos por el sistema del citocromo P450 ';
e- las enfermedades hepáticas, en las cuales el grado de disfunción del
citocromo P450 es proporcional a la magnitud y fa severidad de la lesión
hepática.
Excreción Biliar
El aclaramiento biliar es la cuantificación del proceso de eliminación
de un compuesto padre a través del árbol biliar. Por esta via se excretan
principalmente sustancias de elevado peso molecular, de tipo anfipático 6.
La razón de esta selectividad en cuanto al tipo de compuestos
excretados se basa en que las grandes moléculas anfipáticas tienden a ligarse
con avidez a la albúmina plasmática, lo cual impide su excreción renal; el
higado, por su parte, es más eficiente para remover las drogas ligadas a las
proteinas, tal y como se explicó con anterioridad, además de que puede haber
transporte preferencial desde la sangre hacia la bilis para ese tipo de
compuestos.
Para la excreción de sustancias en cantidades significativas a través
del sistema biliar se requiere de procesos especializados de transporte, en
forma de vesículas o por medio de transportadores especificos. Clásicamente
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se ha considerado que existen diversos transportadores selectivos a ese nivel,
de manera que los ácidos orgánicos, los aniones orgánicos y las sustancias
neutras utilizan cada uno un transportador especifico; es de esperar que exista
competencia para el transporte entre sustancias quimicas de la misma clase,
y que los transportadores puedan ser saturados cuando la cantidad de
compuestos para ser transportados supere con creces la capacidad funcional
de su transportador especifico 9.
Circulación entero-hepática
los compuestos excretados en la bilis pueden ser reabsorbidos en el
intestino. Este proceso, conocido como circulación enterohepática, implica
la participación de nuevas reacciones metabólicas mediadas por enzimas
intestinales o bacterianas, que alteran la estructura del compuesto e~cretado
por la via biliar de manera que puede aumentar su actividad biológica y su
absorción.
Modificaciones en la circulación entero-hepática de fármacos en los
cuales esta vía es cuantitativamente signifícativa pueden traer repercusiones
clínicas importantes, tal es el caso de la digitoxina, los anticonceptívos
hormonales y en el tratamiento de algunas intoxicaciones.
EL INDICE DE EXTRACCiÓN HEPÁTICO
la eficiencia del higado para eliminar los fármacos depende del flujo
sanguíneo hepático, de la concentración sanguinea del fármaco que llega al
hígado, de su afinidad por las proteínas del plasma y de la capacidad del
sistema enzimálico para metabolizarfo. Matemáticamente esta relación se
ha expresado mediante la siguiente fórmula:
Cl_ = Q ( Ci - Co ) [fórmula 1 1
Ci
donde Cl_ representa el aclaramiento hepático, Q es el flujo sanguíneo, Ci
la concentración del fármaco que entra al hígado y Co la concentración del
fármaco que sale del órgano '0.
la relación (Ci - Co) se conoce como el índice de extracción, yes
una medida de la eficiencia del hígado para ex1raer el fármaco de la circulación.
Cí
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Existen fármacos que tienen un índice de extracción hepático muy
afto, de tal forma que después de ser absorbidos del tracto gastrointestinal y
pasar por primera vez por el hígado, este órgano extrae más del 50% de la
cantidad de droga presente en la circulación. Este concepto es lo que
tradicionalmente se ha llamado metabolismo de primer paso ". Debe aclararse
que el hecho de que un fármaco se metabolíce extensamente en el hígado
no implica necesariamente que es altamente extraído por dicho órgano, ya
que puede requerir de muchos pasos por el hígado para ser extraído de la
circulación en su totalidad; en otras palabras, existen fármacos que no son
altamente extraídos por el hígado a pesar de metabolizarse en ese órgano.
Otra fórmula matemática importante es :
B = ( 1 - 1. de E.), [ fórmula 2 )
donde B se refiere a la biodisponibílidad del fármaco administrado por vía
oral, y la expresión [ 1. de E I representa el índice de extracción.
De acuerdo con las 2 fórmulas anteriores, puede deducirse que para
los fánmacos con alto índice de extracción hepático, la concentración de droga
que sale del hígado ( Col es baja, por lo que el indice de extracción suele ser
cercano a 1 y, por lo tanto, su biodisponibilidad oral suele ser baja. Sin em-
bargo, esto no implica que esta clase de drogas no debe usarse por vía oral,
ya que pueden tener metabolitos farmacológicamente activos.
Por otra parte, para esos fármacos que son altamente extraídos por
el hígado, puede inferirse que:
1. de E. =1 = Cl
H
= Q. ( 1. de E.) = ClH = Q
Con base en lo anterior puede concluirse que para los fármacos
altamente extraídos por el hígado, su eliminación hepática depende
directamente del flujo sanguineo a dicho órgano. Por tal razón, a esos
fármacos que sufren un intenso metabolismo de primer paso se les designa
como fármacos "flujo dependientes",
Para un fármaco hipotético que fuera totalmente extraído con un sólo
paso por el hígado, es decir, que tuviera un índice de extracción hepático
igual a 1, su aclaramiento dependeria exclusivamente del flujo y
modificaciones en el ligado a las proteínas plasmáticas o en la capacidad
enzimática del hígado para metabolizar dicha sustancia no causarían nínguna
variación en su cinética En la realidad, como la gran mayoría de los fármacos
altamente extraídos tienen un índice de extracción inferior a 1, el factor
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determinante para su eliminación sigue siendo el flujo, pero una fracción de
su aclaramiento dependerá de la capacidad intrinseca del órgano para
metabolizar1o; entonces, factores como la inducción o la inhibición enzimática
pueden modificar en alguna medida, cuantitativamente pequeña, el
aclaramiento de dichas sustancias ".
Otro aspecto que debe mencionarse sobre los fármacos altamente
extraídos por el higado es que, a partir de la fórmula 2 mencionada antes,
pequeñas variaciones en el indice de extracción hepático pueden significar
grandes cambios en la biodisponibilidad cuando el fármaco se administra
por via oral '0.
Una de las ventajas de reconocer a los fármacos que son flujo
dependientes radica en que, como se comentará más adelante, en presencia
de patología hepática es más fácil predecir el comportamiento de estas drogas.
En la tabla 1 pueden encontrarse algunos de los fármacos que tienen un
elevado índice de extracción hepática.
Tabla 1. Algunos fármacos con elevado
índíce de extracción hepático (flujo dependientes) ".
amitriotilina ciclosporina clorpromacina desioramina
difenhidramina diltiazem fentanil hidralacina
Imlpramma laoetalol Iloocama mepenoma
melllcopa morfina nifedlplna nrtrogllcenna
prazosin propranolol salbutamol verapamil
Por otra parte, existen fármacos que por estar extensamente unidos,
o tener alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no son fácilmente extra idos
a su paso por el higado. Se catalogan como fármacos pobremente extra idos
aquellos cuyo indice de extracción es menor de 0.2, y como fármacos
medianamente extraídos los que tienen un indice entre 0.2 y 0.5. Como
podrá deducirse a partir de la fórmula 1, el flujo sanguineo no es tan importante
para el aclaramiento de estos compuestos.
Asimismo, entre menor sea el indice de extracción hepátíco, el
aclaramiento será más sensible a los cambios en la capacidad intrínseca del
higado para metabolizarlo y a los cambios en el ligadoa las proteinas. La
cinética de este tipo de drogas será entonces sustancialmente afectada por
los procesos de inducción y de inhibición enzimática ".
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Algunos ejemplos de este tipo de fármacos se mencionan en las tablas
2y3
Tabla 2. Fármacos con índice de extracción hepático moderado" .
acetaminofén ácido acetilsalicílico amiodarona
betametasona captopril cimetidina
clindamicina cloranfenicol dexametasona
eritromicina haloperidol metilprednisolona
prednisona quinidina ranilidina
Tabla 3. Fármacos con índice de extracción hepático bajo".
alprazolam anfotericina B cafeína carbamazepina
cJonacepam clordiacepóxido cJorpropamida diacepam
digitoxina doxiciclina fenobarbital fenitoina
flunitracepam ibuprofeno indometacina isoniacida
ketoorofeno lorazeoam metronidazol naproxeno
oxacepam teofilina valproato de sodio warfarina
FARMACOCINÉTlCA ALTERADA EN LAS ENFERMEDADES HEPATICAS
En presencia de patología hepática ocurren cambios en muchas
variables que pueden ocasionar modificaciones importantes en la cinética de
los fármacos. Desde el punto de vista cHnico este es un problema serio, por
la gran cantidad de variables potencialmente involucradas en la cinética
alterada, por la gran dificultad técnica para estudiar las concentraciones de
los fármacos que entran y salen del higado, y por no contar con una prueba
de laboratorio ni de gabinete que valore integralmente la función de este
órgano 13.
Todos los aspectos anteriores crean una gran incertidumbre en cuanto
a las normas adecuadas de prescripción de fármacos en ese grupo de
población; el resultado puede ser que se exponga a esos pacientes a un
riesgo innecesario de toxicidad debido a la acumulación de las drogas por
ineficacia del organismo para excretarlas o, por el contrario, privarlo del
beneficio terapéutico al no usar el fármaco o a prescribirlo a dosis muy bajas
por exceso de precaución.
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Se han propuesto 4 teorias para tratar de explicar los efectos que
producen las hepatopatias sobre el proceso de eliminación de fármacos:
1. disminución en la cantidad y en la actividad de las enzimas hepáticas
involucradas en el metabolismo de las drogas. Esto se ha conocido
como la teoría de la célula enferma ";
2. postula que los hepatocitos funcionan normalmente y que el problema
radica en que la cantidad de hepatocitos está muy disminuida. Esta es la
teoría del hepatocito intacto" ;
3. la eliminación hepática de drogas se altera porque ocurren cambios
anatómicos en los sinusoides, tales como alteración del endotelio y
formación de membrana basal, fenómeno conocido como capilarización
sinusoidal. Esos cambios en la estructura de los sinusoides harian dificil
la llegada del fármaco hasta el hepatocito a través del espacio de Disse.
Esta es la teoría de la captación alterada del fármaco ";
4. basado en el postulado de la capilarización sinusoidal, se plantea que el
factor limitante para el metabolismo de los fármacos es la dificultad para
que el oxigeno pueda atravesar este endotelio estructuralmente alterado.
Es la teoría de la limitación de oxigeno '6.
Existen numerosos estudios con fármacos específicos, realizados en
pacientes y en ratas cirróticas, que apoyan o que refutan cada una de las
teorías anteriormente citadas". Esta divergencia en los estudios sugiere
que cada uno de los mecanismos anteriores es el predominante para
determinadas sustancias o, lo que es más probable, que el fenómeno es
multifactorial.
El problema es indudablemente complejo, debido a que en los
pacientes hepatópatas ocurren numerosos cambios fisiológicos, bioquímicos
y anatómicos que pueden alterar la cinética de los fármacos.
Es bien conocido que en los pacientes cirróticos existe con frecuencia
hipoalbuminemia y que, además, puede modificarse la afinidad con que se
ligan las sustancias a las proteinas 16.
El aporte sanguíneo al hígado también suele alterarse. Por una parte,
se ha detectado que generalmente en hepatopatías crónicas hay dismínución
del flujo sanguineo'o, y por otro lado la formación de corto circuitos porto-
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sistémicos es responsable de que una cantidad significativa del fármaco no
tenga acceso a los sitios de metabolismo y eliminación.
Se tiene evidencias de que las diferentes reacciones de metabolismo
de los fármacos no se alteran en igual magnitud en presencia de cirrosis.
Aunque también pueden afectarse, las reacciones de fase 11 (reacciones de
conjugación) generalmente se preservan mejor que las de fase I 19; esa es la
razón de por qué la cinética de algunas benzodiazepinas, como lorazepam y
oxacepam. que sólo sufren reacción de conjugación con ácido glucurónico,
no se afecta en las enfermedades hepáticas crónicas, como sí ocurre con los
otros miembros de dicha clase de fármacos que utilizan otras vias metabólicas.
La excreción biliar de las drogas y sus metabolitos puede
comprometerse en presencia de patologia 10 También puede haber factores
anatómicos involucrados, ya que los hepatocitos periportales parecen ser
más eficientes en cuanto a la capacidad para transportar sustancias desde la
sangre hacia la bilis y, por lo tanto, la lesión a estas células puede alterar más
intensamente la excreción biliar'. Es obvio entonces que existen razones
para tratar de evitar la prescripción de fármacos que se excretan por esta via
en pacientes con hepatopatias, pero lamentablemente no existe suficiente
información sobre la importancia cuantitativa de la excreción biliar para la
mayoría de los fármacos en los seres humanos.
Si se altera la excreción biliar de las drogas y sus metabolitos,
lógicamente también tiene que afectarse la circulación entero-hepática.
Tabla 4. Factores que alteran la farmacocinética en presencia de
enfermedades hepáticas
Disminución del fluío sanQuineo hepático
Cambios en los niveles de albúmina y en el ligado a proteinas plasmáticas
Presencia de ·shunts· porto-sislémicos
Dificil acceso del fármaco al hepatocito por ·capilanzación sinusoidal·
Dificil acceso del oxigeno al hepatocito por ·capilanzación sinusoidal·
Disminución en la masa de hepatoci\os
Disminución en la capacidad funcional de los hepatocilos
Compromiso de las reacciones metabólicas, especialmente de fase 1
Cambios en la excreción biliar
Disminución de la circulación entero-hepática
Disminución de la excreción renal
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El sindrome hepato-renal, disfunción renal sin otra causa identificable
en los pacientes cirróticos con ascitis, puede ocasionar disminución del
aclaramiento de fármacos hidrosolubles. Además, existe evidencia de que
aún cuando la disfunción hepática sea apenas moderada, puede haber
disminución en el aclaramiento renal de fármacos y metabolitos activos que
utilicen esa via para ser eliminados ".
Como puede verse, en presencia de enfermedades hepáticas son
múltiples los factores que pueden alterar la farmacocínética. Estamos ante
un laberinto.
Dichosamente, como se explicó antes, para los fármacos que son
altamente extraidos por el higado su aclaramiento depende en forma directa
del flujo sanguíneo a dicho órgano, y en mucho menor grado de la capacidad
intrinseca del higado para metabolizarlos o del ligado a las proteinas. El
aclaramiento de estos fármacos suele estar disminuido en los pacientes con
cirrosis y, por lo tanto, una recomendación práctica consiste en reducir por lo
menos al 50% las dosis de los fármacos flujo-dependientes en los pacientes
con hepatopatias crónicas '°.Dado que el volumen de distribución para esos
fármacos no se modifica sustancialmente, las dosis que deben modificarse
son las de mantenimiento, no las dosis de carga. Estas consideraciones
sobre la cinética alterada de las drogas altamente extra idas por el higado
puede extrapolarse a todas aquellas circunstancias, además de las
hepatopatias, que cursen con disminución del flujo sanguineo hepático, tales
como la insuficiencia cardiaca congestiva, la edad avanzada, los estados de
hipotensión arterial, el uso de beta bloqueadores a dosis altas, etc.
Para losfármacos pobremente extraídos por el hígado el asunto se
toma mucho más complejo, pues aquí el flujo deja de ser el factor detemninante
en el aclaramiento y adquieren mucha más influencia los demás aspectos
involucrados. Debido a la multiplicidad de factores que intervienen
sígnificativamente en la eliminación de estos fármacos, es casi imposible
predecir el resultado neto que producirán sobre la cinética de las drogas.
Podría intuirse que en presencia de hepatopatías va a disminuir el
aclaramiento de los fármacos pobremente extra idos; esto es cierto en la
mayoria de los casos, pero para algunas de esas drogas su aclaramiento
puede mantenerse sin cambios, o incluso aumentar ante esas patologías 2<l.
21." Por todas esas limitaciones, en enfermedades hepáticas no existen
normas prácticas que pemniten ajustar con facilidad las dosis de los fámnacos
que son pobre o medianamente extraídos por el higado.
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CONSIDERACIONES FARMACODINÁMICAS
Además de todos los aspectos farmacocinéticos alterados, en las
hepatopatias deben considerarse también modificaciones importantes en la
farmacodinamia
Por ejemplo, el aclaramiento hepático de las drogas flujo dependientes
no se verá alterado en forma importante por el ligado a las proteinas
plasmáticas; sin embargo, en presencia de hipoalbuminemia habrá más droga
libre circulante, con el consiguiente aumento en su acción farmacológica por
ser la fracción de droga libre la que se une a los sitios de acción. A la vez, la
hipoalbuminemia trae otra consecuencia cinética derivada del concepto de
que la droga libre puede ser excretada más fácilmente a nivel renal.
El aclaramiento de la warlarina, fármaco pobremente extraido, parece
no modificarse en hepatopatias; no obstante, las dosis del mismo deben
disminuirse en forma considerable, por la disminución en la sintesis de los
factores de la coagulación causada por la lesión hepatocelular y por la
absorción disminuida de la vitamina K causada por la ictericia obstructiva.
Independientemente de que sufran o no cambios importantes en su
cinética, las benzodiazepinas, los barbitúricos y otros fármacos depresores
del sistema nervioso central deben usarse a dosis bajas y con mucha cautela
en los pacientes cirróticos, por su interacción conocida con el receptor A del
ácido gamma-amino-butirico (GASA ,l, y el riesgo de desencadenar o
empeorar la encefalopalía porto-sistémica ".
CONCLUSiÓN
Es indudable que el hígado cumple un papel fundamental en el proceso
de eliminación de los fármacos, a través de una serie de mecanismos
complejos, de los cuales aún se desconocen muchos aspectos. Su ubicación
anatómica, entre el sitio de absorción de la mayoria de las drogas y la
circulación sistémica, es clave para cumplir ese papel, pero, a su vez,
constituye una gran dificultad técnica para poder estudiar los cambios que
ese órgano produce sobre la cinética de los fármacos.
Existen muchos factores, fisiológicos, anatómicos y farmacológicos
que pueden modificar la eficacia del hígado para depurar fármacos.
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El aclaramiento de drogas altamente extraidas está influenciado
predominantemente por cambios en el flujo sanguíneo hepático, yen mucho
menor grado por los otros determinantes de la eliminación en ese órgano,
tales como el ligado a las proteínas y la actividad intrínseca del hígado. Las
enfermedades hepáticas generalmente cursan con disminución del flujo
sanguíneo, aparte de los abundantes cortocircuitos porto-sistémicos, lo que
implica que disminuya en forma importante el aclaramiento de esas drogas
altamente extraídas; la deducción lógica será entonces disminuir
sustancialmente la dosis de dichos medicamentos en las situaciones clínicas
que impliquen disminución del flujo hepático.
Para los fármacos que son pobremente extraídos por el hígado el
asunto es mucho más complejo, pues en esos casos la eliminación depende
de muchos factores y es dificil de predecir el efecto que las enfermedades
hepáticas pueden producir sobre el aclaramiento de dichas sustancias; para
este tipo de drogas no existe una recomendación práctica simple para
modificar las dosis.
Por otro lado, el paciente con enfermedad hepática severa es más
susceptible a la acción de muchas drogas por mecanismos farmacodinámicos,
independientemente de que se altere o no su cinética.
Por las razones anteriormente citadas, se han elaborado algunas
tablas que orienten al clínico a resolver este dilema de prescripción de
fármacos y de ajuste de dosis en presencia de enfermedades hepáticas 2'.
No obstante, aunque esas tablas son útiles, tienen algunas Iimitacíones, en-
tre las cuales se menciona que los estudios respectivos se realizan
generalmente en grupos pequeños de pacientes y que se llevan a cabo en
presencia de cirrosis alcohólica, sin abarcar otras patologias hepáticas.
Un principio básico en terapéutica es que sólo deben prescribirse los
fármacos necesarios; este concepto fundamental es todavía más válido en
el paciente hepatópata, además de que en esos casos debe vigilarse muy de
cerca por la posibilidad de efectos tóxicos.
Conviene finalizar recordando que, para los pacientes con
hepatopatias severas, la determinación y adecuada interpretación de los
niveles sanguíneos de fármacos constituyen un recurso importante para la
prescripción segura y efectiva de drogas, especialmente de aquellas con
indíce terapéutico estrecho.
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