VILLAMIL Alejandra-Dra-Aspectos-etiopatogenicos-y-mecanismos-de-dano-en-hepatitis-autoinmune

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Patogenia y mecanismos de daño
en hepatitis autoinmune
Dra. Alejandra Villamil
Sección de Hígado y Trasplante Hepático
Htal. Italiano de Buenos Aires
… immunology was a black box, 
inflammatory and autoimmune
diseases were a mystery, and
only primitive tools were used
to treat these diseases…”
“Conoce tu aldea y conocerás el mundo”
Leon Tolstoi
John J. O’Shea
Hepatitis Autoinmune
Sindrome clínico de hepatitis progresiva caracterizado por la 
pérdida de tolerancia a autoantígenos hepáticos, que resulta en:
 Necroinflamación hepática
 Presencia de autoanticuerpos
 Hiperγglobulinemia y/o aumento de IgG
 Histología compatible
 Respuesta a tratamiento inmunosupresor
Hepatitis Autoinmune
Sindrome clínico de hepatitis progresiva caracterizado por la 
pérdida de tolerancia a autoantígenos hepáticos, que resulta en:
 Necroinflamación hepática
 Presencia de autoanticuerpos
 Hiperγglobulinemia y/o aumento de IgG
 Histología compatible
 Respuesta a tratamiento inmunosupresor
El hígado y el sistema inmune
Un órgano “condenado”
a la inmunotolerancia
Peculiar anatomía y microanatomía
Exposición permanente a antígenos,
metabolitos, tóxicos, drogas. 
Necesidad de establecer estrategias que impidan el daño tisular ante antigenos inocentes
sin descuidar una adecuada protección frente a antigenos dañinos
Angus, Nature Reviews immunology 2010 Tiegs, Lohse, Immunology 2010
El hígado y el sistema inmune
Evidencias de inmunotolerancia
Menor tasa de rechazo en trasplante hepático
 Diferencias en activación por accion de APC
 Dificultad en generar modelos animales de HAI
Kita, Gastroenterology 2001
Población «inmune» hepática estable y “pasajera”
“El hígado como órgano linfoide”
Ubicación estratégica de células del sistema inmune innato para garantizar una
respuesta rápida y efectiva ante exposición antigénica
Dong Z, Cell Moll Immunol 2007
Szabo G, Seminars Liver Dis 2007
Constantinides, Curr Opinion Immunol 2013
Thomas, J Exp Med 2011 Velazquez, J Immunol 2008
Sistema permanente de vigilancia
Respuesta innata
Diesselhoff-Den M, Immunology 1979
Zhang X, World J Gastroenterol 2010
El rol central de las células de Kupffer
durante la respuesta inflamatoria aguda
Primera linea de defensa
 Capacidad presentadora de antígenos
 Actividad antimicrobiana potente
 Liberación de citokinas
 Producción de superóxidos
 Activación de células estelares (HSC)
Activación de Kupffer ante
variados estímulos
Respuesta atenuada en presencia
de corticoides
Sistema permanente de vigilancia
Respuesta innata
Wu J, immunology 2010
La necesidad de profesionalizar y amplificar la respuesta
Interrelación entre Inmunidad Innata y Adaptativa
Adapted from Vierling J 2010
Las células presentadoras de antígenos procesan los antígenos
y les presentan fragmentos a las células T
La células T coordinadas por citokinas, definirán la actividad de diversos tipos de células 
inmunes para lograr la respuesta inmunológica adecuada a cada situación. 
Diferenciación de CD4 T Helper :
Lucha de poderes
http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwia9NHAsbTPAhXMEJAKHYk9DysQjRwIBw&url=http://indianexpress.com/article/entertainment/television/game-of-thrones-guinness-book-of-world-records-3008276/&psig=AFQjCNG1be7AjVSNiEISYnRHTo0Ddv7PlQ&ust=1475231966839894
http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwia9NHAsbTPAhXMEJAKHYk9DysQjRwIBw&url=http://indianexpress.com/article/entertainment/television/game-of-thrones-guinness-book-of-world-records-3008276/&psig=AFQjCNG1be7AjVSNiEISYnRHTo0Ddv7PlQ&ust=1475231966839894
Th1
Th2
Balance citokinas
pro y anti inflamatorias
Mosmann TR, J Immunology 1986
Th17
Treg
En condiciones normales
Tolerancia
Efectores Reguladores
Diferenciación de CD4 T Helper :
Lucha de poderes
Las celulas T-helper juegan un rol central en el control o la amplificación de la 
respuesta inmune, condicionados por el medio tisular.
Condiciones Basales
TNF-alfa
IL-1beta
IL-8
GCSF
IFN γ
IL-6
IL-10
TGF-beta
IL-4
Citoquinas
pro-inflamatorias
Citoquinas
anti-inflamatorias
Monden K, Res Exp Med Berl 1991
Un ambiente “equilibrado” trás la detección
de un éstímulo antigénico
Van der Poll T, Shock 1995
Se impide la
expansión clonal
Se eliminan linfocitos
autorreactivos
Regulación
inmune
Las cels T regs son centrales en contrapesar el estimulo inflamatorio
El mantenimiento de la homeostasis trás
la activación antigénica en condiciones basales
El mantenimiento de la homeostasis trás
la activación antigénica en condiciones basales
http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjsob_t4LTPAhWIg5AKHXHfCJMQjRwIBw&url=http://www.clarin.com/countries/casa-orden-manera-vivir-mejor_0_446955407.html&bvm=bv.134052249,d.Y2I&psig=AFQjCNHmGHEnu2YJxHBipnZUnXi1lIgSJw&ust=1475244605460547
http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjsob_t4LTPAhWIg5AKHXHfCJMQjRwIBw&url=http://www.clarin.com/countries/casa-orden-manera-vivir-mejor_0_446955407.html&bvm=bv.134052249,d.Y2I&psig=AFQjCNHmGHEnu2YJxHBipnZUnXi1lIgSJw&ust=1475244605460547
Qué pasa
en la hepatitis autoinmune?
Invernizzi P, J Immunology 2013
Organo único en su capacidad de debatirse entre
la inmunotolerancia y la inmuno sobre-reacción
Tiegs G, J Immunology 2010
Linfocitos T
Linfocitos B
Monocitos
Cels NK
Cels del
Sistema Inmune
Cels Residentes
Especializadas
Cels dendríticas
Cels de Kupffer
Cels estelares
Cels NK
Cels T regs
Antígenos
Circulación
periférica
“Liver auto-immunology: 
The paradox of autoimmunity in a tolerogenic organ”
“Liver auto-immunology: 
The paradox of autoimmunity in a tolerogenic organ”
Invernizzi P, J Immunology 2013
Linfocitos T
Linfocitos B
Monocitos
Cels NK
Cels del
Sistema Inmune
Cels Residentes
Especializadas
Cels dendríticas
Cels de Kupffer
Cels estelares
Cels NK
Cels T regs
Antígenos
Circulación
periférica
Cels Residentes
potencialmente inmunogénicas
Hepatocito
Célula endotelial
Células Biliares
Las celulas del parénquima hepático pueden comportarse
como inmunogénicas o inmunomoduladoras
Karrar A, Gut 2007
Disbalance pro-inflamatorio
Th1
Th2
Mediadores
pro-inflamatorios
Th17
Treg
Desequilibrio
El escenario de la hepatitis autoinmune: 
Diferenciación de CD4 T Helper 
IL-12 / IL-2
IL-4 / IL-10
IL-17
Krawitt D, NEJM 2006
Manns M, Hepatology 2006Czaja A, Hepatology 2002
IL-6
Disbalance pro-inflamatorio
Th1
Th2
Mantener un medio
inflamatorio
Th17
Treg
El escenario de la hepatitis autoinmune: 
Diferenciación de CD4 T Helper 
Disminución en cantidad
Disminución en función
En relación
al estadío de la enfermedad
Las cels T regs mantienen una relación inversa con los marcadores
serológicos y de severidad de la enfermedad
Activación de macrófagos
Sobre-expresión HLA tipo I
Sobre-expresión HLA tipo II
Favorece produc. 
de Auto Ac
Deitch EA, J Trauma 1987
Krawitt D,. NEJM 2006
Manns M, Hepatology 2006
Daño tisular
El quiebre de la inmunotolerancia
en condiciones de inflamación
Dentro de la orquesta de la activación de las células inmunes, cada uno
lleva adelante un rol determinado
El dano tras el quiebre de la inmunotolerancia
en condiciones de inflamación
Todas las acciones confluyen en un daño coordinado del hepatocito
?????
Daño hepático: El hepatocito
como víctima o parte del problema? 
Rol del hepatocito en un ámbito inflamatorio
Comportamiento como células
presentadoras de antígenos
Sobre-expresion moléculas de
HLA clase II y clase I
Exposición de particulas antigénicas
hepáticas en moléculas de HLA tipo II
y unión de autoanticuerpos
Ataque por cels T citotóxicas
Lapierre P, J Immunology Research 2015
Dano hepático: El hepatocito
como víctima o parte del problema? 
Rol del hepatocito en un ámbito inflamatorio
Comportamiento como células
presentadoras de antígenos
Sobre-expresion moléculasde
HLA clase II y clase I
Exposición de particulas Antigenicas
hepaticas en moleculas de HLA tipo II
y unión de autoanticuerpos
Perpetuación de la injuria
Lapierre P, J Immunology Research 2015
Cels T contra antígenos hepáticos
circulantes X 10 en pacientes con HAI
Gran expansión del pool
de cels T autoreactivas
Contra qué es la injuria en hepatitis autoimmune?:
Autoantígenos en HAI
Linfocito T ( CD 4+)
Linfocito T
Hepatocito
Asialoglicoproteina
Actina
Citocromo
P 450 2D6
Anti-actina
Anti-LKM 1
Anti - ASGP
Anti-músculo liso
Anti-nuclear
Componentes nucleares
Las diversas injurias resultan de los distintos
mecanismos pro-inflamatorios activados
Reacción ductular/
Colestasis crónica 
Stress oxidativo
Colangiocitos “Pro-inflamatorios” 
Inflamación
inmunomediada
Daño inflamatorio
crónico/indirecto 
Mecanismos de daño en hepatitis autoinmune
Parola M, Pinzani M, Fibrogenesis & Tissue Repair 2009
±
10 a 20 % de HAI presentan hallazgos biliares significativos
La injuria hepática en la vida real 
Hepatitis de Interfase
Primer hallazgo que sugirió un ataque
Inmunológico sobre el hepatocito
Reclutamiento masivo
de células inmunes activadas
Daño orquestrado por células T contra péptidos
hepáticos auto-antigénicos
Spill-over linfocitario Injuria conductos biliares
Cambios portales
Piecemeal necrosis
Marcadores histológicos de inflamación en HAI
La inflamacion hepática carece de edema (tumor), rubor, dolor.
Microscopia: 
Infiltrados inflamatorios con evidencias de cambios citológicos y tisulares
Orientativos a la patogenia
Marcadores histológicos de inflamación en HAI
Inflamación lobular difusa HPL de células de Kupffer Regeneración hepatocelular
Cambios lobulares
Colestasis intracelular e
intracalicular
Endoflebitis de vena central De-glucogenación
Tras el hallazgo patognomónico perdido
Limitaciones de la histología en el diagnóstico de HAI
Pradhan SV, J Pathology 2012
Necrosis en zona 3 
No exclusivo de HAI
También en procesos virales o toxicidad por drogas
Presencia de plasmocitos
No exclusiva de HAI
Frecuencia en HAI 66 %, Hepatitis B, 40 %, Hepatitis C 21 %
La ausencia NO descarta el diagnóstico
Forma sincicial multinucleada
No exclusiva de HAI
Tambien en hepatitis toxicas o virales (ej paramixovirus)
Cambios ductales
No descartan HAI
Presentes en 12 % de las biopsias
Inflamacion epitelial sin ductopenia en 10 %
Czaja A, Gastroenterology 1993
Carpenter HA, Clin Liver Dis 2002
De Boer YS, Histopathology. 2015 
Estudio histopatológico
Pacientes con HAI (n=63) vs Pacientes con Hepatitis B o C (n=62)
Más hepatitis de interfase (87% versus 63%, P = 0.002)
Más infiltrados con células plasmáticas (48% versus 27%, P = 0.02)
Más rosetas (49% versus 23%, P = 0.004)
Más emperipolesis (78% versus 50%, P = 0.001) 
La emperipolesis y la formación de rosetas son 
predictores independientes
Superiores a predictores tradicionales: hepatitis de interfase e 
infiltración por plasmocitos
Tras el hallazgo patognomónico perdido
Limitaciones de la histología en el diagnóstico de HAI
Interpretación de la biopsia hepatica:
Qué nos dicen los infiltrados inflamatorios?
Células CD4 > CD8 T cells
Células plasmáticas
 Eosinofilos
Células CD8 > CD4 T
Indicativa de actividad citotóxica
Sin Ig en hepatocitos
Hepatitis de InterfaseTractos portales
Infiltracion linfoidea en el tracto portal y 
hepatitis perilobular de interfase. 
Hepatocitos dañados invadidos por linfocitos y 
prominencia de celulas plasmáticas 
”Spill over” de linfocitos T citotóxicos entre las
trabeculas de hepatocitos
Interpretación de la biopsia hepatica:
Qué nos dicen los infiltrados inflamatorios?
Indicativos de progresión del daño
La histología como factor pronóstico:
Historia Natural de la Hepatitis Autoinmune
Actividad inflamatoria al momento de presentación
Cirrosis
Hepatitis periportal Hepatitis en puente
o necrosis
17 %
82 %
Mortalidad a 5 años del 58 % 
Mortalidad a 10 años del 80 % 
Roberts, Gastroenterology 1996
Hepatitis Severa
Fibrogénesis: La cascada inflamatoria
no termina hasta que termina
Hepatocitos dañados
Cels estelares 
(HSC)
Células de Kupffer
Citokinas/quimokinas/ROS
Activación
Inflamación
La cascada inflamatoria no termina
hasta que termina
Los brotes inflamatorios favorecen la evolución a la fibrosis/cirrosis
El adecuado control de la inflamación lleva a la resolución
Necesidad de tratamiento efectivo temprano y evitar las recaidas
Acumulación de matriz extracelular fibrilar acompañada
de un grado variable de degradación MEC 
La fibrosis como proceso dinámico
Remodelación tisular
Células productoras
de colágeno
Metaloproteinasas
(MMP 1 /3 /13)
Injuria
Antagonistas de
Metaloproteinasas
(TIMP 1 y TIMP 2) Fibrogénesis Fibrolisis
http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=LDPmHwNReBiwZM&tbnid=JVECQuWDP8H8UM:&ved=0CAUQjRw&url=http://pvbertolotto.blogspot.com/2010_12_01_archive.html&ei=ImmOU_3WL4yAogSE7oKgCw&psig=AFQjCNHektsEpN8QqaR4y4W7dkTBdGavxg&ust=1401928279535095
http://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=LDPmHwNReBiwZM&tbnid=JVECQuWDP8H8UM:&ved=0CAUQjRw&url=http://pvbertolotto.blogspot.com/2010_12_01_archive.html&ei=ImmOU_3WL4yAogSE7oKgCw&psig=AFQjCNHektsEpN8QqaR4y4W7dkTBdGavxg&ust=1401928279535095
La fibrosis como estado dinámico incluso en
la enfermedad hepática terminal
Wanless I, Arch Pathol Lab Med 2000
52 hígados explantados
Búsqueda de parámetros histologicos de progresión y regresión
Identificación de parámetros de regresión histológica en todos los pacientes
Hallazgo del complejo de reparacion hepatica: septos finos perforados, fibras colágenas aisladas, 
prolapso de hepatocitos, pequenos nodulos de regeneración y venas aberrantes.
La fibrosis como estado dinámico incluso en
la enfermedad hepatica terminal
Wanless I, Arch Pathol Lab Med 2000
52 hígados explantados
Búsqueda de parámetros histologicos de progresión y regresión
Necesidad de tratamiento inmunosupresor adecuado incluso en
contexto de cirrosis para evitar progresión a la descompensación
Hígado
normal
Inflamación Fibrosis Cirrosis
Injuria crónica
(bajo grado, persistente)
Hígado
normal
Inflamación Fibrosis Cirrosis
Injuria crónica
(bajo grado, persistente)
La fibrosis como expresión
de un proceso bidireccional 
?
Fibrogénesis
Fibrolisis
Es posible revertir la fibrosis
en hepatitis autoinmune?
La fibrosis como proceso bidireccional:
Efecto del tratamiento
Impacto del tratamiento en
hepatitis autoinmune
Mejoría de fibrosis en 53 al 57 %
Enlentecimiento de la fibrosis
o prevención en 79 %
Deben considerarse estrategias individualizadas a fin de lograr un control 
completo de la actividad inflamatoria.
Evaluar utilidad de tratamientos antifibróticos
Hay reversibilidad de la fibrosis/cirrosis?
Qué aprendimos de los modelos animales?
https://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwinkqbh3bTPAhWMC5AKHZSEDWYQjRwIBw&url=https://kenkoreikiterapias.com/2013/10/28/el-reiki-mejora-la-frecuencia-cardiaca-en-ratas-de-laboratorio/&psig=AFQjCNHnpwUFmCAvh1AIg6CyMSKVAg9C5A&ust=1475243679843990
https://www.google.com.ar/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwinkqbh3bTPAhWMC5AKHZSEDWYQjRwIBw&url=https://kenkoreikiterapias.com/2013/10/28/el-reiki-mejora-la-frecuencia-cardiaca-en-ratas-de-laboratorio/&psig=AFQjCNHnpwUFmCAvh1AIg6CyMSKVAg9C5A&ust=1475243679843990
Modelo en ratas con injuria
por tetracloruro de carbono (CCl4)
6 semanas 8 semanas 12 semanas
Fibrosis septal Cirrosis macronodular Cirrosis micronodular
Histología normal
Fibrosis septal
Cirrosis macronodular
Issa, Gastroenterology 2004
CCl4 CCl4
28 días
84 días
366 días
Reversibilidad de la fibrosis/cirrosis
Issa, Gastroenterology 2004
Semana 12
CCl4
Fibrosis pico
Día 84
Recuperación
Día 366
Recuperación
Incremento del área colágena hasta semana 12 
post exposición,con recuperación progresiva
tras la supresión de la noxa. 
Reversibilidad de la fibrosis/cirrosis
Issa, Gastroenterology 2004
Semana 12
CCl4
Día 84
Recuperación
Día 366
RecuperaciónCuál es el límite de la irreversibilidad?
Reversibilidad de la fibrosis/cirrosis
El efecto tiempo
Issa, Gastroenterology 2004
Semana 12
CCl4
Día 84
Recuperación
Día 366
Recuperación
En animales con fibrosis máxima
no hay retorno a la normalidad
Reversibilidad de la fibrosis/cirrosis
Treat now, treat hard
Hepatitis Autoimmune:
Objetivos del Tratamiento
 Inducir remisión
 Prevenir progresión de enfermedad
 Minimizar recaídas de enfermedad
 Mejorar sobrevida
 Minimizar efectos colaterales de la medicación
Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepa A,tology 2002
Hepatitis Autoimmune:
Objetivos del Tratamiento
 Inducir remisión
 Prevenir progresión de enfermedad
 Minimizar recaídas de enfermedad
 Mejorar sobrevida
 Minimizar efectos colaterales de la medicación
Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepa A,tology 2002
 No hay dudas que el conocimiento profundo de la 
hepatitis autoinmune en particular y la inflamación en 
general abre una nueva era de oportunidades clínicas. 
 El verdadero desafio está en poder llevar el nuevo
conocimiento básico al terreno de la clínica para lograr
el máximo beneficio para nuestros pacientes.
“Primun non nocere”
Conclusión
“In search of magic bullets:
the golden age of immunotherapeutics”
O’Shea J, Cell 2014
TNF
IL 2 IL 2
IFNIFN
Los “chicos malos” pueden cambiar…
O’Shea JJ, Cytokines and Inflammation 2012
O’Shea JJ, Cytokines and Inflammation 2012
Sólo el mantener en mente la complejidad de estos procesos…
… nos permitirá intervenir terapéuticamente en forma efectiva.