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0 1 Morfofisiologia Humana III – Unidad III Endocrino y Reproductor Tema # 01 Introducción Al estudio de la Endocrinología (Hormonas, receptores y segundos mensajeros) Alejandra Alvarado y Samuel Reyes UNEFM 1) Generalidades Las glándulas son partes del cuerpo humano derivadas del ectodermo, encargadas de secretar sustancias, estas se dividen en 2 grupos exocrinas vierten su contenido en el medio externo, y endocrinas que vierten su contenido en el interior del organismo. La endocrinología es la disciplina o rama de la medicina destinada a estudiar las sustancias que son secretadas por las glándulas endocrinas. El sistema endocrino es un sistema altamente especializado que en conjunto con el sistema nervioso se encarga de mantener la homeostasis corporal. 2) Historia de la Endocrinología En 1852 WB Carpenter: comenzó a utilizar el término “glándula sanguínea” para glándulas que secretaban sustancias a la sangre, el decía que el hígado secretaba glucosa a la sangre, por lo tanto era una “glándula sanguínea”. 1853 Cloud Bernard: comenzó a hablar de secreción interna y nació el termino “Endocrino”, endo= dentro, crino=secreción. 1855 Thomas Addison: descubrió un conjunto de síndromes asociados a las glándulas suprarrenales en su honor se denomino la enfermedad de Addison por lo tanto el fue la primera persona en describir una enfermedad relacionada con glándulas endocrinas. 1860 Christian Billroth: comenzó a desarrollar la parte quirúrgica de la endocrinología, fue pionero al realizar tiroidectomía, en las personas con vosio 1875 Emil Kocher: perfecciono la tiroidectomía, y describió el “Hipotiroidismo Post Quirurgico”, además de descubrir la presencia de Yodo en la glándula Tiroides, por sus trabajos recibió el premio Novel de Medicina y Fisiología en 1909. 1886 William Bates: descubrió sustancias no identificadas en la glándula suprarrenal. 1889 Brown Sequard: empleo en la medicina la “organoterapia”, para corregir dolencias al ingerir órganos específicos de personas o animales. 1900 Jokichi Takamine: purifico la primera hormona descubierta por la humanidad la “Adrenalina” 1902 William Bayliss y Ernest Starling: cuñados científicos dedicados al campo de la fisiología, basándose en la teoría de la estimulación psicológica de paulop, descubrieron una segunda hormona a la que denominaron “Secretina”. 1905 Ernest Starling y William Hardy: emplearon por primera vez el termino “Hormona” derivada del griego oromao=excitar o despertar. 1921 Sir Frederick Banting y Charlie Best: descubrieron la insulina, en perros enfermos con Diabetes, ellos descubrieron que el páncreas era el responsable de esta enfermedad, centrifugaban el páncreas de perros sanos, y se lo inyectaban a perros enfermos, logrando una mejoría en la 2 sintomatología. James Colip luego purifico la insulina del páncreas descubierta por Banting y Best y en 1923 Banting y Mcleod (director del centro de investigación donde trabajan Banting) recibieron el premio nobel de fisiología como descubridores de la insulina, en honor en Banting y Best se creo un centro de endocrinología en Inglaterra. 1922 Leonard Thompson, se convierte en la primera persona diabética tratada con insulina. 3) Las Hormonas Es un mensajero químico que comunica las células del cuerpo, con la finalidad de crear una respuesta determinada originando cambios internos del mismo. 3.1) Tipos de Hormonas Según su acción: Endocrina: Cuando la célula va por sangre, a una célula “blanco” específica dentro del cuerpo, cuando no va a este órgano la hormona se elimina. Paracrina: la hormona no necesita movilizarse por sangre para realizar su acción si no que viaja por matriz extracelular, por lo general actúan en células vecinas a la cual se originan. Autocrina: es cuando la hormona actúa sobre el lugar donde se secreta o sobre si misma. 3 Neuroendocrina: se origina en una neurona, se secreta en sangre viaja y va a un lugar específico. Neurocrina: estas no viajan por sangre si no que ejercen su acción en una célula vecina Ferocrina: la hormona actúa en un organismo distinto al que se origino como por ejemplo las feromonas. 3.2) Tipos de Hormonas Según Su composición: Esteroides, amínicas, derivadas de ácidos grasos, peptídicas proteicas. -Esteroideas: todas hormonas derivadas del colesterol, caracterizadas por poseer al menos un esterol en su composición, que tienen 4 anillos (ciclopentanoperhiderofenantreno), Derivan del colesterol. A este grupo pertenecen los glucocorticoides, aldosterona y andrógenos de la corteza suprarrenal, estrógeno y progesterona del ovario, testosterona del testículo, y 1,25- dihidroxi-D3 (metabolito activo de la vitamina D3). Debido a su carácter poco polar, estas hormonas atraviesan con facilidad (difusión simple) las membranas celulares. Un ejemplo de estas hormonas son: Los estrógenos E2, hormonas relacionadas al sexo femenino, que pueden ser de 3 tipos dependiendo de la cantidad de grupos cetonas y grupos OH que posean, puede ser estriona (1-OH y un grupo cetona), estradiol (2-OH) y Estriol (3-OH) Los andrógenos: que dan caracteres sexuales como la testosterona, androsterona y androstendiona. Progesterona: que forman parte del ciclo ovárico femenino. Aldosterona al igual que la progesterona forman parte del ciclo ovárico. Glucocorticoides: como el cortisol DHEA (Dihidro Epi Aldosterona) 17-Hidroxiprogesterona -Amínicos: su estructura es mas básica están formados por aminoácidos, por lo tanto poseen una estructura con un grupo amino (NH) Y Un grupo carboxilo (COOH), como muchas derivan de la tirosina presentan un anillo. Ejemplos de hormonas amínicas derivadas de tirosina: Catecolaminas: que son L-DOPA o Levo-Dopa, Noradrenalina o norepinefrina, Adrenalina o epinefrina. Cada una con características diferenciales entre si en su estructura, pero con la relación común de que poseen un solo anillo, que se los da el aminoácido tirosina. Hormonas tiroideas: formadas por dos aminoácidos de tirosina fusionados, por lo cual presentan 2 anillos además presentan Yodo, que 4 dependiendo de la cantidad de iones de Yodo unidos pueden ser llamadas: Triyodo Tironina: presenta 3 Yodos se le conoce como T3. Tetrayodo Tironina: presenta 4 Yodos se le conoce como T4 Y Tiroxina. Monoyodo Tirosina Diyodo Tirosina Triptófano: deriva la melatonina. -Derivados de Acido graso: principalmente se forman por la degradación de los ácidos grasos de la bicapa lipídica, cuando estos se degradan, forman varios intermediarios como por ejemplo “Acido Linoleico” “Acido Araquidónico”, los cuales funcionan como precursor de las hormonas. Dependiendo de si es saturado, insaturado o poliinsaturado las hormonas derivadas van a ser distintas. El acido araquidónico: derivado del acido Linoleico, al actuar en el la enzima fosfolipasa II será mensajero del dolor interno. Ácido linoleico: derivado del aceite vegetal. Omega 3: Ácido alfa linoleico: Aceite de pescado, se encuentra en los medicamentos. Omega 6: Ácido gamma linoleico: Derivado del aceite de borraja. Cada una de estas hormonas tiene acciones específicas: Cuando la mujer tienen la menstruación, los dolores menstruales son gracias a la activación de la enzima ciclooxigenasa, que convierte el ácido araquidónico en PGE1, los aines y sus derivados: paracetamol, ibuprofeno actúan a nivel de esta enzima inhibiéndola, para así aliviar el dolor menstrual. Los tromboxanos participan en la cascada de la coagulación. Los leucotrienos son los que producen inflamación en las vías respiratorias; los medicamentos van dirigidos a la enzima lipooxigenasa. Son de tipo autócrino o parácrino. 5 -Peptídicas: Los péptidos son uniones amínicasde cadena corta, NO superan los 50 aminoácidos. Dependiendo del largo de la cadena química, las hormonas peptidocas se van a clasificar en 2 grupos: Oligopeptidicas: Poseen menos de 10 péptidos. Polipeptidicas: de 10-50, con más de 50 péptidos, en el caso de las hormonas suelen denominarse hormonas proteicas. En esta categoría se incluyen los factores reguladores, la ADH, la oxitocina del hipotálamo, ACTH (Hormona adreno cortico trópica) y hormona melanocito estimulante, glucagón del páncreas, gastrina, secretina, pancreozimina y otras hormonas del tracto gastrointestinal y calcitonina de la glándula tiroides. -Proteicas: tienen dos características principales: Contienen más de 50 aminoácidos en su cadena, (algunos autores señalan las hormonas proteicas como aquellas con mas de 100 aminoácidos). Su peso molecular supera los 6000 Da ( 6kDa) No todas las hormonas proteicas combinan ambas características, pero con poseer una son consideradas hormonas proteicas. Como por ejemplo Hormonas paratiroidea, insulina, prolactina, foliculoestimulante, luteinizante, hormona de crecimiento y tirotrófica de adenohipófisis son de naturaleza proteica. Todas estas poseen un peso molecular igual o superior a 6000 Da o un número de residuos aminoacídicos igual o superior a 50 aminoácidos. Su tamaño oscila desde el de un pequeño polipéptido formado tan sólo por 3aa (hormona liberadora de tirotropina) hasta el de proteínas de 200 aminoácidos (hormona de crecimiento y prolactina). Ejemplos: Hormona Cadenas aa Peso Molecular Insulina Α: 21, B: 30 5,7 kDa PTH (Hormona paratiroides) 84 9,4 kDa GH (Hormona del Crecimiento) 121 22kDa (hace crecer a los niños), 20kDa Prolactina 199 23kDa TSH (Hormona estimulante de la tiroides) α: 92, β: 110 28kDa FSH (Hormona Foliculoestimulante) α: 92, β: 118 30kDa LH (Hormona Luteinizante) α: 92, β: 120 30kDa hGC (hormona gonadotrópica coriónica humana) del embarazo α: 92, β: 145 36,7kDa 6 4) Propiedades Generales de las Hormonas 4.1) Actividad: La actividad de las hormonas, es la capacidad que tienen de cumplir con su función, esta se conoce según las concentraciones hormonales en sangre. Las hormonas actúan en concentraciones muy pequeñas dado que una ínfima cantidad es capaz de generar respuestas notablemente intensas. Los niveles de hormonas circulantes en sangre suelen ser muy bajos. Se miden según el Sistema Interancional de Unidades, en unidades de masa (mg, kg) y en unidades de mol, aunque saliéndose del Sistema, suele utilizarse el término “Unidad” para referirse a una cantidad específica; conocida internacionalmente. Por ejemplo la insulina se mide por unidades. La más utilizada es en “Unidades” internacionales. Cuando las miden en sangre vienen en expresadas en mol, y algunos laboratorios suelen expresar tambien las concentraciones en unidades de masa. 1 mol 1*10°: 1 1 micromol 1*106: 0,000001 1 nanomol 1*109: 0,0000000001 1 picomol 1*1012: 0,000000000001 1 fentomol 1*1015: 0,000000000000001 Por cada litro de sangre hay 1 millón de picomoles de la hormona cortisol en nuestra sangre, en cambio de hormona de crecimiento hay 100 picomoles en sangre. Al momento de expresarlo en los exámenes de laboratorio. Para la conversión de la hormona de cortisol será igual a 1 micromol. 4.2) Vida media: Es el tiempo en que la concentración de la hormona se reduce a la mitad. Debido a su actividad biológica las hormonas deben ser degradadas y convertidas en productos inactivos, pues su acumulación en el organismo tiene efectos perniciosos. El tiempo promedio de duración de las hormonas en sangre varía de una a otra y puede oscilar desde segundos hasta días. Será más corta cuanto más rápidamente sea metabolizada y más prolongada si su metabolismo es lento. Acción corta Inicio Pico Duración del cuerpo Regular, cristalina 30min 2-4 horas 6-8 horas Acción lenta NPH 18 horas Humana 18 horas Acción Rápida Lispro 10-15 min 1-2 4-6 Aspart 10-15 min 1-2 4-6 Acción ultralenta Lantus Glargina 2-3horas ninguna 24-30 Degluder 3 días 4.3) Velocidad y ritmo de secreción: La secreción hormonal se produce de forma pulsátil, con períodos de secreción (pulsos) y otros de reposo. Frecuentemente responden a estímulos del ambiente y del medio interno. Por ejemplo la secreción de insulina es promovida por el incremento de la glucosa en sangre. La velocidad y el ritmo de secreción nos permiten definir: 7 Pico: punto máximo de secreción. Nadir: punto mas bajo la secreción. Amplitud: pulso, es el máximo tiempo que duro una secreción. Frecuencia: es la cantidad de pulsos. Para poder mandar a hacer un examen hormonal es necesario conocer los picos y nadir de las hormonas; por ejemplo cuando se sospecha que el paciente le sobra cortisol buscamos el nadir que es más o menos a las 11:00pm que es cuando se secreta menos. Y se realizaría en caso contrario de sospechar que el paciente tiene poca secreción de cortisol durante el pico, que es a las 8:00am donde se produce en mayor cantidad. La de las 4:00pm ya no se utiliza Las hormonas femeninas se piden después de 5 a 9 días después de la menstruación., que es cuando más se producen las hormonas femeninas. Las características de los pulsos pueden variar a lo largo del día o en diversas circunstancias fisiológicas o patológicas. Cuando la secreción varía ostensiblemente a lo largo del día se habla de ritmo circadiano, que puede presentar su punto máximo en uno u otro momento del día. Cuando el período es mayor a 28 horas, se habla de ritmo infradiano y cuando los ciclos ocurren varias veces en un día, con períodos menores a 19 horas se habla de ritmo ultradiano. Conocer que las hormonas tienen distintos ritmos de secreción es importante para realizar una correcta determinación hormonal dado que estos ritmos determinarán el momento adecuado para la toma de muestra. No obstante, debemos aclarar que algunas hormonas cuyos ritmos son pulsátiles, muchas veces es necesario hacer pruebas de estimulación o inhibición dado que una determinación aislada no aporta ningún dato clínico de valor. 4.4) Especificidad: Es la capacidad de actuar en un receptor específico, esta es una de las propiedades más notables de las hormonas ya que poseen una gran especificidad de acción. Una hormona determinada solo actúa sobre las células que constituyen su blanco, objetivo o diana. La hormona es vertida a la circulación general y alcanza a todos los tejidos, sin embargo, su acción se ejerce únicamente a nivel de un número limitado de células en las cuales provoca un tipo definido de respuesta. Esta propiedad indica la existencia de un mecanismo por el cual la hormona reconoce a sus células efectoras y las distingue de las demás. 5) Funciones Básicas de las Hormonas Las funciones de las hormonas vienen dadas por la mezcla de las diversas características que poseen las mismas, dentro de las funciones hormonales tendremos: 5.1) Reproducción: Las hormonas no sólo regulan la gametogénesis, sino que también controlan el desarrollo dimórfico anatómico, funcional y de la conducta en ambos sexos. Además el dimorfismo sexual es consecuencia más bien de las cantidades de hormonas individualizadas y en sus patrones de secreción que de su presencia o ausencia, ya que en algunos de los casos se trata de los mismos compuestos. Hormonas por ejemplo: la testosterona, la progesterona y los estrógenos. 8 5.2) Crecimiento y Desarrollo: Entraña la interacción de las hormonas peptídicas, esteroideas y tiroideas. Muchas de las hormonas influyen sobre el crecimiento por regulación de su mediador común final, las somatomedinas (IGF Y GH). 5.3) Mantenimiento del medio interno: Intervienen en la regulación y estabilización de los líquidos corporales y su contenido electrolítico (ADH), de la presión sanguínea (PNA o ANF) y frecuencia cardiaca;del equilibrio acido base; de la temperatura corporal; y de la masa del hueso, músculo y grasa. Calcitonina, PTH, aldosterona. 5.4) Producción, utilización y almacenamiento de energía (Metabolismo):. Las hormonas son los mediadores primordiales del movimiento de sustrato y de la conversión de los metabolitos procedentes de la digestión en energía o en productos energéticos almacenados. Ejemplo: Cortisol, hormonas tiroideas, adrenalina. En el estado anabólico pospandrial, el exceso de calorías se almacena como glucógeno y grasa por influencia de la insulina, mientras que el estado catabólico ulterior, o tras un ayuno más prolongado, el glucagón y otras hormonas promueven la degradación del glucógeno, la gluconeogénesis y la movilización de aminoacidos y ácidos grasos para mantener los niveles plasmáticos de la glucosa dentro de los limites óptimos para la función del SNC y proporcionar al mismo tiempo, sustrato adicional para otros tejidos. Los efectos de las hormonas son complejos. Una sola hormona puede tener efectos distintos en diferentes tejidos, e inclusive en un mismo tejido en momentos distintos de la vida, y del mismo modo, ciertos procesos biológicos son regidos por una única hormona, mientras que otros requieren interacciones complejas entre varias de ellas. Por ejemplo la testosterona promueve la formación de eritropoyetina y ésta a su vez estimula la eritropoyesis y origina las diferencias que existen en los niveles de hemoglobina entre los hombres y las mujeres. Los distintos procesos metabólicos que se hallan bajo regulación endócrina son influidos por más de una hormona, un ejemplo clásico es el mantenimiento de los niveles de glucosa dentro de determinados límites: lo suficientemente altos como para prevenir la disfunción del sistema nervioso central, pero lo bastante bajos como para evitar los efectos nocivos. 6) Acciones Celulares Las hormonas van a actuar sobre la célula cambiando su funcionamiento normal, las acciones hormonales se pueden agrupar en 3 categorías relacionadas y que no son excluyentes entre sí y se asocian con: Mecanismo de trasporte en membranas celulares; algunas hormonas codifican el flujo de metabolitos o iones a través de membranas por su acción sobre sistemas de trasporte o canales iónicos. Modificación de la actividad enzimática; se ejercen principalmente a nivel de enzimas regulatorias cuya actividad es aumentada o disminuida por modificación covalente. Si una hormona llega a una célula a nivel de su receptor en la membrana, modificara su acción enzimática, esto lo hace por medio de receptores como por ejemplo: 9 Receptores acoplados a proteína G: Llega la hormona activa la proteína y esta a su vez activa la adenilatociclasa. Receptores con actividad enzimática. Receptores acoplados a canales iónicos. Hay hormonas que actúan sobre receptores que no están acoplados a ninguna proteína, sino que ellos mismos tiene actividad enzimática, es decir activan a un sitio catalítico de la proteína receptora de la celula, se unen a unas proteínas que actúan como compuertas, las cuales inician la salida o entrada de los iones para los cuales esa hormona va a modificar. Modificación sobre la síntesis de enzimas y otras proteínas; muchas hormonas modulan la síntesis de enzimas y otras proteínas, actúan predominantemente a nivel del ADN nuclear, regulando el proceso de transcripción génica. Esta acción requiere más tiempo para manifestarse que la anterior y tiene efectos más sostenidos. Por ejemplo: las prostaglandinas pasan la bicapa lipídica fácilmente y llega al núcleo allí se unen a su receptor en la membrana nuclear, el complejo hormona-receptor se coloca sobre el gen, el gen es capaz de codificar la transcripción de un ARNm que es capaz de producir proteínas. 7) Metabolismo Hormonal Las hormonas tienen un metabolismo especial dentro del cuerpo humano, este metabolismo va a depender de la naturaleza química que posea la hormona. En el estudio del metabolismo hormonal se van a estudiar el anabolismo, su transporte y el catabolismo. 7.1) Biosíntesis Hormonal: 7.1.1) Hormonas esteroideas Derivan del colesterol. Son liposolubles, por lo que una vez sintetizados, difunden a través de la membrana celular, por lo tanto no se almacenan. A diferencia de las hormonas proteicas, las esteroideas circulan en la sangre unidas principalmente a las proteínas transportadoras plasmáticas. La velocidad de secreción es controlada por la velocidad de síntesis. Menos del 10% de las hormonas esteroideas del plasma se encuentran en forma libre, el restante se halla unido a proteínas transportadoras. Sin embargo, las hormonas unidas a proteínas transportadoras no difunden bien a través de los capilares y no pueden acceder a las células efectoras, por lo que carecen de actividad biológica hasta que se disocian de la proteína transportadora. Esta inactividad viene dada por razones lógicas como lo son el peso del transportador, la carga iónica entre otros factores. Para la síntesis de las hormonas esteroideas existe un paso que es limitante, es el paso de colesterol a pregnenolona que tiene que ver con el citocromo P450 (mitocondria), catalizada por la 20-22 desmolasa. 10 7.1.2) Hormonas polipeptídicas y aminas Se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso de las distintas células endocrinas. El ARNm libre se une a un ribosoma libre y determina la traducción de un codón inicial (AUG – Adenina uracilo guanina). Cuando se tiene ese codón inicial, se forma la “prepro” hormona, que es una proteína de gran tamaño y sin actividad biológica. El péptido señal se va a unir a una partícula de reconocimiento de la señal (PRS), formándose una proteína naciente que pasa a través de la membrana reticular, originándose lo que se conoce como prohormona. Esa prohormona tiene una semivida corta, y en el caso de la glicoproteínas se le pueden adicionar azúcares para que sea glucoproteica. Estas prohormonas se transfieren a continuación al aparato de Golgi, donde se encapsulan en vesículas secretoras. En este proceso, las enzimas de las vesículas dividen las prohormonas y producen hormonas más pequeñas, con actividad biológica y fragmentos inactivos. Las vesículas se almacenan en el citoplasma y muchas de ellas se unen a la membrana celular hasta que se necesita su secreción. Debido a que las proteínas son hidrosolubles, no son permeables a la bicapa lipídica de la membrana celular, por lo que se almacenan en vesículas secretoras dentro del aparato de Golgi hasta que se expulsan por exocitosis en el líquido intersticial o hacia el torrente sanguíneo. En muchos casos, el estímulo de la exocitosis es el incremento de la concentración de Ca+ del citosol, provocado por la despolarización de la membrana plasmática. En otros, la estimulación de un receptor de la superficie de las células endocrinas eleva la concentración de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y a continuación, activa a las proteincinasas, que desencadenan la secreción de la hormona. Las hormonas peptídicas son hidrosolubles, cualidad que les permite entrar con facilidad en la circulación para su transporte a los tejidos en los que actúan. Pero, una vez expulsadas de la célula, se disuelven en el plasma y se transportan desde su origen hasta los órganos efectores. Casi todas las hormonas del organismo son polipéptidos y proteínas. 7.2) Circulación y transporte hormonal Por lo general, las hormonas peptídicas pueden circular libremente por el plasma o débilmente unidas a la albúmina, mientras que las hormonas esteroideas, por ser hidrofóbicas, necesitan proteínas transportadoras que facilitan su circulación en el medio acuoso que es el plasma sanguíneo. Algunas hormonas peptídicas utilizan también proteínas transportadoras, así la GH (grow hormone) se une a la GH-BP (GH-binding protein). El transporte también impide su pronta metabolizacióno su rápida filtración renal aumentando así su vida media plasmática (t1/2). Generalmente una pequeña fracción de la hormona circula en forma libre, siendo ésta la auténtica hormona funcionalmente activa. El concepto de la circulación libre o unida a su transportador de las hormonas, es muy importante ya que en el momento de la evaluación nos interesa medir las hormonas libres que son las que van a realizar su acción. 11 7.3) Catabolismo Hormonal (General) La desaparición irreversible de una hormona del torrente circulatorio ocurre tras su captación por la célula diana o su degradación metabólica a nivel sanguíneo, hepático o renal, así como su eliminación por heces u orina. La degradación metabólica ocurre por medio de enzimas que determinan proteólisis, procesos de oxidación- reducción y/o introducción de grupos funcionales adicionales. El hígado es el lugar donde se va a llevar a cabo el metabolismo de prácticamente todas las hormonas. Allí se conjugan con el ácido glucurónico y el sulfúrico y los productos resultantes se eliminan por la bilis o la orina. La hormona cuando entra al hígado se transforma en metabolito, existen metabolitos activos e inactivos. A veces hay hormonas que no realizan ninguna de sus funciones cuando no se han transformado en los metabolitos, así como hay otras que se inactivan cuando pasan a ser metabolitos. Muchas de las hormonas no se transforman a metabolitos sino que se eliminan por la orina directamente. Muchas de las hormonas peptídicas y parte de las hormonas esteroideas libres se filtran a nivel del glomérulo y se eliminan directamente por la orina, después de reabsorberse en parte por los túbulos y sufrir una degradación local. Cuando la hormona no ejerce su acción sobre su receptor es unida a un co-represor. 8) Regulación de la Producción Hormonal 8.1) Regulación por el SNC: Estas relaciones se establecen fundamentalmente entre el SNC y el hipotálamo, pero también mediante el aporte sanguíneo a las glándulas endocrinas mediante la regulación nerviosa de las PA. Otra forma de regulación se realiza a través de la inervación directa de diversas glándulas endócrinas, ya que las terminaciones nerviosas liberan neurotransmisores que influyen modulando las mismas; estimulando o inhibiendo a las secreciones endócrinas. Aquí se emplea el Eje Hipotalámico- Hipófisis- Glándula. 8.2) Regulación por hormonas tróficas: Las hormonas tróficas son aquellas que contralan el crecimiento y función de las glándulas endócrinas periféricas relacionadas, estas hormonas tróficas son controladas a su vez por las propias hormonas cuya secreción regulan. Este mecanismo es conocido como “sistemas de servomecanismo”, “retrocontrol”, “retroalimentación” o “Feed Back”; y puede clasificarse en: Directo: entre glándula periférica (ej. glándula tiroides) e hipófisis. Indirecto o largo: con la glándula periférica y el hipotálamo, y también tiene influencia a nivel del SNC. El producto periférico produce retroalimentación positiva o negativa a nivel hipofisiario o hipotalámico. Corto: entre hormonas hipofisarias e hipotalámicas Ultracorto: entre hormonas hipotalámicas y el propio hipotálamo Hipotálamo-SNC. Ejemplo: En el hipotálamo se producen los factores liberadores de las hormonas, en este caso el factor liberador de hormona luteinizante (LHRH), este va a actuar a nivel de la hipófisis para que se produzca la 12 hormona luteinizante (LH), la cual actúa a nivel de las células de Leydig en el testículo para que se produzca una hormona llamada testosterona. La testosterona retroalimenta tanto la hipófisis, para que no produzca más LH como el hipotálamo, para que no produzca más LHRH. La hipófisis regula también al hipotálamo con la LH para que no siga produciendo LHRH. Y el hipotálamo a su vez se va a autoregular. La acción del hipotálamo hasta la hipófisis según su sitio de acción es paracrina. La acción de la hipófisis en las células de Leydig según si tipo de acción es endocrina. La acción de la testosterona sobre la hipófisis y el hipotálamo según su mecanismo de regulación es de asta larga. La acción de la hipófisis sobre el hipotálamo es paracrina según su sitio de acción y de asta corta según su mecanismo de regulación. La acción de la hipófisis sobre sí misma es autocrina según su sitio de acción y de asta ultracorta según su mecanismo de regulación. Cuando una hormona esta alta, la otra está baja. Las enfermedades están determinadas por la disminución o aumento de algunas de las hormonas del eje. Por ejemplo, si hay disminución de la TSH que es la hormona estimuladora de la tiroides, se encuentra aumentada la T4 (hipotiroidismo). Hay casos excepcionales donde hay un tumor en la hipófisis hay una producción mayor y ambas hormonas del eje se encuentran elevadas. 8.3) Regulación por metabolitos: Existen hormonas cuya regulación principal tiene lugar por vías diferentes a los servomecanismos mencionados. Así sucede con las hormonas que intervienen en el metabolismo del Ca2+: parathormona (PTH), calcitonina y vitamina D. También ocurre con la insulina y glucagón respecto a la glucemia. Para que la respuesta endócrina sea efectiva es necesario adecuar el proceso de síntesis proteica a las necesidades del organismo. Este acoplamiento dependerá, entre otras cosas, de la cantidad de hormona almacenada por la célula, y de la intensidad y frecuencia de la demanda. Por ejemplo, la regulación de la síntesis de la proinsulina tiene lugar fundamentalmente a nivel de la traducción del ARNm de insulina, que en unos minutos se incrementa cinco o diez veces, cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, la liberación de PTH permanece prácticamente constante a lo largo del tiempo, reflejando la necesidad del organismo de mantener constantes los niveles de Ca2+, dentro de un intervalo muy estrecho. Existen mecanismos de regulación en cada uno de los pasos que participan en la transmisión de la información genética. 9) Receptores Son macromoléculas o asociaciones macromoleculares, responsables del reconocimiento de la hormona, ya que proveen el sitio de fijación para la misma, de manera selectiva en virtud de una estrecha adaptación conformacional o complementariedad estructural. La especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar sus células efectoras es posible gracias a la presencia de receptores. No solo es necesario que la hormona sea reconocida sino que la combinación de la hormona con el receptor tiene que iniciar una serie de acontecimientos bioquímicos (transducción de señal) que conduzcan a una acción biológica. La hormona (H) y su receptor (R) forman un complejo (H-R), que presenta las siguientes características: 13 Adaptación inducida: la fijación de la hormona al receptor implica una adaptación estructural recíproca de ambas moléculas, similar a lo que sucede a la unión sustrato enzima. Saturabilidad: el número de receptores existentes en una célula es limitado; si se representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores en una porción determinada de tejido en función de la concentración de hormona, se obtiene una curva hiperbólica. Reversibilidad: La unión hormona-receptor es reversible. Afinidad: Es la capacidad de fijación de un ligando al receptor, que es determinada por las propiedades moleculares del receptor. Esta puede ser alta, media o baja. Los tejidos diana o blanco son aquellos que contienen los receptores específicos y resultan afectados por una hormona. Una misma hormona puede desencadenar respuestas diferentes en células distintas. Ejemplo la Adrenalina (principal hormona del SNS) Los agonistas: Son inhibidores competitivos de las hormonas. El número de receptores de un tipo determinado en la superficie de una célula puede variar entre 10.000 y 20.000, solo con activarse un 20% segenera respuesta y además tienen la capacidad de moverse por medio de la membrana lipídica. 10) Clasificación de los Receptores Los receptores hormonales pueden clasificarse en 2 grandes grupos los nucleares y los de membrana: 10.1) Receptores Nucleares: Son receptores intracelulares que funcionan en el núcleo de la célula blanco para regular la expresión génica (independientemente de su ubicación original que puede ser nuclear, citoplasmática o incluso mitocondrial, como es el caso de un subtipo de receptores de hormonas tiroideas). Las moléculas hormonales que actúan en estos receptores son pequeñas, lipofílicas siendo posible su entrada a la célula a través de un mecanismo pasivo, pero en algunos casos se necesita una proteína transportadora de membrana, como sucede en el transporte de hormonas tiroideas al interior de la célula. Los receptores nucleares actúan cuando se les unen: Hormonas clásicas: las clásicas hormonas que utilizan receptores nucleares son las hormonas tiroideas, lipídicas y esteroideas. Estas últimas incluyen al cortisol, aldosterona, estradiol, progesterona, y testosterona. Vitaminas: las vitaminas A y D (liposolubles) son importantes moléculas de señalización que funcionan como ligandos de receptores nucleares. Metabolitos intermedios y productos: ciertos ácidos grasos poliinsaturados sirven de ligando, activando a receptores denominados Receptores Activados para la Proliferación de los Peroxisomas (PPAR). Es posible que estos receptores funcionen como integradores de la concentración de un cierto número de ácidos grasos. En la biosíntesis del colesterol los intermediarios oxiesteroles son ligandos de otro receptor nuclear denominado Receptor Hepático X (LXR). La falta del mismo trae aparejado la incapacidad para metabolizar el colesterol. 14 Receptores huérfanos: las hormonas y vitaminas recién descriptas aportan a la función de sólo una fracción del total de receptores nucleares. El resto han sido designados como “receptores huérfanos”, porque sus ligandos no son conocidos. Está claro que muchos de estos receptores se requieren para la vida y el desarrollo de órganos específicos, desde el núcleo cerebral hasta las glándulas endócrinas. Es probable que en un futuro se descubran funciones adicionales como receptores para ligandos fisiológicos, farmacológicos y ambientales. Muchas veces los co-receptores hormonales son los encargados de cumplir las funciones específicas, los mismos suelen utilizar a las hormonas como simples estructuras, cuando requieren unirse al receptor. Todos estos elementos desencadenan una serie de reacciones que se manifiestan en la expresión Genica. 10.1) Estructura de los Receptores Nucleares Los receptores nucleares son proteínas, en algunos casos hay múltiples genes que codifican para múltiples receptores. Además hay múltiples receptores para una misma hormona que pueden derivar de un solo gen, ya sea por utilización de un promotor alternativo o por “splicing” (corte y empalme) alternativo. Finalmente, algunos receptores pueden mediar la señal de más de una hormona, por ejemplo, el receptor de mineralocorticoides (aldosterona) tiene igual afinidad por el cortisol y probablemente funciona como receptor de glucocorticoides en algunos tejidos, como el cerebro. Los receptores nucleares, poseen una serie común de dominios funcionales (6) denominados de la A a la F. Esta representación lineal es útil para describir y comparar los receptores pero no muestra el rol de los plegamientos proteicos y de la estructura terciaria que median la función de varios receptores. Dominio A/B: Posee una función activadora independiente del ligando, lo que le confiere una cierta autonomía, esta región se denomina también AF-1 (activation function-1). Dominio C: Es el dominio de unión al ADN, contiene una estructura denominada dedos de zinc, consiste en una cadena polipeptídica que contiene 4 Cys unidas a un átomo de zinc y contiene la información necesaria para el reconocimiento de las secuencias específicas en el ADN. Los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc, uno es determinante de la especificidad de unión, y el otro es determinante de la funcionalidad. También aquí se encuentra un subdominio denominado “caja P” que se une a secuencias hexaméricas de nucleótidos del ADN llamados “half-sites”, que es otro de los factores determinantes de la especificidad de la unión. Por último, este dominio contiene parte de la señal de localización nuclear (NLS; nuclear localization signal). Dominio D: Representa la región bisagra. Contiene además el resto de la NLS. Dominio E: Representa el dominio de unión al ligando (LBD; ligand binding domain), así como la función activadora de la transcripción dependiente de ligando AF-2 (activation function-2), y una función represora. Dominio F: Es un centro de interacción con proteínas coactivadoras. 15 El transporte de los RN al núcleo depende de la NLS situada entre los dominios C y D. La mayoría de los RN residen siempre en el núcleo en presencia o en ausencia del ligando. Un caso diferente es el receptor de conjunto de chaperonas formando un complejo en el citosol. 10.2) Receptores de Membrana Son receptores localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para transportar sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien gatillando vías o cascadas de señalización intracelular, desde su ubicación en la membrana plasmática, estas vias desencadenan la liberación de segundos mensajeros. Los receptores de superficie celular pueden ser clasificados en 6 tipos principales: Clase I: que son de Canales Iónicos (No dependen de hormonas si no de iones como Na). Clase II: Receptores Metabotropicos (Estos si tienen que ver con hormonas), aquí están los receptores Tirosina-Quinasa Serina-Treonina-Quinasa. Guanilato Ciclasa. Acoplado a Proteína G Receptores de Citoquinas. Cada receptor tiene segundos mensajeros específicos y libera una cascada específica. Receptor de Tirosina-Quinasa Estructuralmente están constituidos por una cadena polipeptídica cuyo extremo N-terminal posee el sitio de unión del ligando; sigue una hélice a transmembrana y la porción citosólica correspondiente al extremo C-terminal donde se encuentra el sitio activo de función catalítica de Tirosin-Quinasa (TQ). El receptor de insulina, que pertenece a esta clasificación, es algo más complejo; está formado por dos heterodímeros a y b unidos entre sí por puentes disulfuro. La fijación del ligando al dominio extracelular de estos receptores, produce un cambio conformacional que induce dimerización (excepto en el de insulina, formado por dos heterodímeros) y activación de la TQ del dominio citosólico. Se produce fosforilación cruzada de una cadena a otra en varios restos de tirosina de este dominio; se habla de autofosforilación del receptor. Como resultado de estas fosforilaciones, aumenta la actividad de la quinasa y se crean sitios a los cuales pueden unirse otras proteínas señales que actúan como eslabones en la cadena de transmisión de la señal corriente abajo, como lo son las que constituyen los sistema Ras y MAP Quinasa. Existen por lo menos dos mecanismos donde la fosforilación de tirosina regula la función proteica. a) Induciendo un cambio conformacional en la proteína. b) Regulando las interacciones proteína-proteína (mecanismo indirecto). 16 Algunos de los sustratos proteicos fosforilados por este receptor son: a) IRS (sustrato del receptor de insulina, Insulin Receptor Substrate) 1,2,3 y 4. b) Dominios SH2 (consisten en una secuencia de aproximadamente 100 aminoácidos que ligan residuos de tirosina. Los dominios SH2 varían con respecto a su ligando específico, por ejemplo: PI3K (fosfatidil-inositol 3 quinasa) y Grb-2 (Growth factors binding 2, ligando 2 de factores de crecimiento). c) DominiosSH3 (que consisten en una secuencia de aproximadamente 50 aminoácidos que ligan secuencias ricas en prolina). Por lo tanto, a modo de ejemplo, las IRS sirven como “proteínas de anclaje”, muelle o docking que en general ligan dominios SH2, y entre estos, a PI3K y Grb-2. Esta unión desencadena múltiples vías de señalización corriente abajo, de las cuales algunas de las más importantes son la cascada Ras, JAK-STAT, MEK y MAP-quinasa, encadenadas entre sí, partiendo corrientes abajo a partir de Ras. Estas cascadas contribuyen a la habilidad de las tirosina-quinasas para promover el crecimiento celular y regular la expresión de varios genes. Una tirosina cinasa es un enzima que puede transferir un grupo fosfato a un residuo de tirosina de una proteína. Estos enzimas son un subgrupo de un gran conjunto de proteína quinasas. La fosforilación es una importante función de la transducción de señales que regula la actividad enzimática. Las hormonas que actúan sobre los receptores asociados a tirosina cinasas son generalmente factores de crecimiento que promueven la división celular, como por ejemplo la insulina, el factor de crecimiento insulínico y el factor de crecimiento epidérmico. Se conocen más de 100 tipos diferentes de tirosina cinasas. Los ligandos que utilizan este tipo de receptor son los siguientes: Factor de crecimiento epidérmico (EGF), Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), Factor de crecimiento derivado de gliomas (GDGF), Factor de crecimiento similar a insulina I y II (IGF I e IGF II) la Insulina. Para la activación de la función TQ de estos receptores es importante el papel que juega la dimerización: se unen dos diferentes para que se pueda cumplir la función. Hay tres mecanismos: I. Por ligando dimérico: cada subunidad del ligando se une a un R, por un lado y por otro lado a otra subunidad del mismo ligando. En total se ligan dos R. (Fig.8; izquierda). II. Dos sitios de unión al receptor dentro del mismo ligando: El ligando posee en su estructura dos sitios de unión al receptor, cada uno de los cuales se une a un receptor. Por ej: Tyr-quinasa y GH. III. Dímero de R preexistente: El R en este caso ya está dimerizado, aún en ausencia de ligando, pero dispuesto y orientado de tal forma que no puede activarse antes de unión con el ligando, ej R de insulina. 17 El receptor de insulina: hace que un sustrato que tiene ATP se rompa y se fosforile con el P procedente del ATP, la tirosina que está en la posición 1162. Receptores Serina- Tisosina Quinasa Estructuralmente estos receptores poseen un dominio N- terminal extracelular, donde se une el ligando; un simple dominio transmembrana y un dominio C-terminal intracelular que es la que posee actividad quinasa. Estos receptores fosforilan residuos de serina y treonina en sus proteínas sustrato. Hay 2 tipos de receptores serina quinasa: tipo I y tipo II. El receptor de serina quinasa media las acciones biológicas de la familia de ligandos del TGF (transforming growth factor)-b y de la familia de citoquinas MIS/BMP (Müllerian Inhibitory Substance /Bone Morphogenic Protein). Activinas. Estos receptores contienen actividad serina-treonina quinasa en su dominio citoplasmático y forman heterodímeros para ser activados. El receptor tipo II tiene una actividad serina treonina quinasa constitutiva, no modulada por la unión a su ligando. Sin embargo, la unión del ligando al receptor tipo II es reconocida por el receptor tipo I, uniéndose a aquél para formar un complejo. A continuación el receptor tipo I es fosforilado por el II. Esta fosforilación activa la proteína-quinasa del receptor I, lo que conduce a la fosforilación de los factores de transcripción Smad. Estas proteínas fosforiladas se unen a otro miembro de la familia Smad y como resultado, se produce su translocación al núcleo para finalmente regular la expresión génica. Receptor de Guanilato Ciclasa Estos receptores están constituidos por una cadena polipeptídica con un dominio extracelular al cual se une el ligando, una hélice a transmembrana y un dominio citosólico con actividad enzimática. Así, una sola cadena polipeptídica proporciona el sitio de unión de hormona, el dominio transmembrana y la actividad guanilato ciclasa. 18 Esta enzima cataliza la formación de GMPc a partir de GTP. La fijación del ligando estimula la ciclasa y genera en el citosol GMPc que actúa como segundo mensajero. A esta clase de receptores pertenecen los PNA (Factor Natiuretico Auricular). Existe un tipo de guanilato ciclasa solubles (que no son receptores de membrana) citosólicas que son activadas por pequeñas moléculas que atraviesan las membranas como el óxido nítrico (NO) y el monóxido de carbono (CO). Receptores Acoplados a Proteínas G Es una numerosa familia de receptores de superficie, que presentan siete hélices transmembranas como una carga de dinamita, denominado 7 dominios transmembrana. Las Proteínas G, así llamadas por su propiedad de unirse a nucleótidos de guanina (GDP o GTP), juegan un papel esencial en sistemas de transducción de señales. Sirven de nexo entre los receptores y proteínas efectoras dentro de la célula. Las proteínas G constan de tres tipos de subunidades: a, b y g. Este heterotrímero está anclado a la cara interna de la membrana plasmática, a través de uniones covalentes con los fosfolípidos. La subunidad a es el componente de fijación del nucleótido de guanina, las subunidades bg forman un conjunto estrechamente asociado que funciona como una unidad (dímero bg). La subunidad a fija con alta afinidad nucleótidos de guanina (GDP o GTP). El complejo a-GTP se disocia del dímero bg y adquiere actividad moduladora sobre la proteína efectora (ej: adenilato ciclasa, fosfolipasas) que le sigue en el sistema de señales, en donde en general se forman segundos mensajeros. Además, la subunidad a tiene actividad GTPasa; es decir que es capaz de hidrolizar el GTP fijado para dar GDP + Pi libre. Este complejo subunidad a-GDP vuelve a fijarse al dímero bg y reconstituye el heterotrímero inactivo. En realidad existen varias formas de la subunidad a, dos de ellas designadas as (estimuladora, stimulating) y ai (inhibidora), ambas actúan con la adenilato ciclasa, y una tercera, denominada aq, involucrada en la acción de la Fosfolipasa C. Mecanismo de Activación de los GPCR I. La hormona se une al receptor en la membrana. II. se produce un cambio conformacional en el receptor que deja expuesto un sitio para la fijación del dímero bg. III. la subunidad a intercambia el GDP unido por GTP IV. la disociación de GDP provoca la separación de la subunidad a del dímero bg. 19 V. en la superficie del complejo subunidad a- GTP se origina un sitio de unión para la interacción con la Proteína Efectora que sigue en el sistema de transmisión de señal. VI. el GTP se hidroliza a GDP por la actividad GTPasa de la subunidad a, devolviéndola a su conformación original y permitiendo de nuevo su interacción con el dímero bg retornando el sistema al estado no estimulado en espera de otro ciclo de actividad. En el caso en que una proteína G inhibidora se acople al receptor, los fenómenos son similares, pero la inhibición de la actividad de la proteína efectora puede producirse aquí por interacción directa de la subunidad a inhibidora con la misma, o alternativamente la subunidad a inhibidora puede interaccionar directamente con la subunidad a estimuladora del otro lado y evitar así indirectamente la estimulación de la actividad de la proteína efectora. Las arrestinas regulan la actividad de GPCR. En respuesta a un estímulo, el GPCR activa a una proteína G, para desactivar esta respuesta o adaptarse a un estímulo constante, los receptores activados necesitan ser bloqueados. El primer paso consiste en una fosforilación por una clase de serina-treonina quinasa llamadaGRK (G protein Receptor Kinase). Esta fosforilación marca específicamente al receptor activado para que pueda ligar a la arrestina. Una vez que la arrestina ha sido ligada el receptor es incapaz de continuar transduciendo la señal. Diversos experimentos han permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican las subunidades a en mamíferos. También parece existir diversidad entre las formas b y g de mamíferos. Se han descripto al menos 4 ADNc de subunidades b y probablemente un número igual en las g. Receptores de Citoquinas (receptores asociados a TQ extrínseca) Son semejantes en estructura a los receptores TQ descriptos, sin embargo estos se componen generalmente de 2 o más subunidades, con un máximo de 6. Aunque no presentan en su dominio citosólico la función catalítica, sino que tienen la capacidad para asociarse a proteínas TQ citoplasmáticas. Hay más de 25 ligandos conocidos incluyendo: hormona de crecimiento, prolactina, leptina, eritropoyetina, la mayoría de las interleuquinas e interferones a, b y g. Cuando el ligando se fija al dominio extracelular, se produce dimerización y la porción citosólica interacciona con TQ citoplasmáticas, que pertenecen a una familia denominada Familia Janus de Tirosinas Quinasas (JAKs; Just Another Kinase). Existen 4 miembros conocidos: JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2. En la mayoría de los casos las JAKs se asocian al receptor incrementando su actividad, su afinidad por el ligando o ambas. Un vez activadas las JAKs estas se fosforilan a sí mismas y al receptor en múltiples tirosinas constituyendo el complejo Receptor de Citoquina-JAK, esto genera sitios de unión para diversas proteínas señales que contienen dominios de unión a fosfotirosinas como por ejemplo los SH2. Las proteínas señales reclutadas al complejo receptor de citoquinas-JAK son generalmente las mismas que para la vía de la tirosina quinasa antes descrita (IRS, Grb2; que llevan a la activación de la cascada Ras- MAP quinasa, fosfolipasa C e IP3-K). 20 Sin embargo existe una familia de proteínas señales importantes para la función de citoquinas, denominadas STATs (Signal Transducers and Activators of Trascription); son factores de transcripción citoplasmáticos latentes que se unen a través de sus dominios SH2 a una o más fosfotirosinas del Complejo Receptor Citoquina-JAK activado. Las STATs se autofosforilan y se disocian de este complejo y se dimerizan con otras STATs, traslocándose al núcleo y uniéndose a elementos del promotor dentro de los genes de respuesta a citoquinas. Las proteínas SOCSs (Suppressors Of Cytokine-Signaling) juegan un rol importante en la terminación de la señal de las citoquinas a través de un bucle de feed-back negativo. Son generalmente sintetizadas en respuesta a las citoquinas, y se unen a través de su dominio SH2 a las fosfotirosinas del complejos receptor citoquina-JAK inhibiendo la posterior señalización. 11) Sistemas de Transducción de Señales Corriente Abajo (Alejandra Alvarado) Estas son vías desencadenadas por los receptores, estas vías no son necesarias conocerlas para la unidad curricular de Morfo III, aquí se colocaran a modo de información. a) Sistema Ras-quinasa y MAP-quinasa (Ras/Raf MAPK) Esta vía de transducción de señales pone en acción una cascada de proteínas quinasas muy importantes en la regulación de numerosas funciones celulares. Todos sus componentes son proteínas, no se generan segundos mensajeros de molécula pequeña. Las proteínas Ras forman una familia de unos 50 miembros. Son proteínas pequeñas que unen nucleótidos de guanina, integrantes de sistema de transmisión de señales relacionado con la modulación de la multiplicación y desarrollo celular. A esta familia pertenecen también las proteínas ARF y Rab, vinculadas a la regulación del tránsito vesicular de proteínas, las Ran, relacionadas con la importación de proteínas en el núcleo y las Rho, involucradas en la organización del citoesqueleto. En realidad, existen diversas vías activadas por Ras, una de ellas comienza con la activación por Ras-GTP de la proteína Raf (MAPKKK), la que a su vez fosforila y estimula a MEK (MAPKK), esta última a restos serina-treonina y también tirosina, activando a miembros de la familia de quinasa reguladas por señales 21 extracelulares, denominadas ERK (MAPK).Estas quinasas fosforilan una variedad de proteínas blanco que incluyen otras proteínas quinasa y factores de transcripción en el núcleo, modulando la actividad génica. b) Sistema de la Proteína-Quinasa A Este sistema es gatillado a partir de la unión de un ligando a un GPCR, donde el complejo subunidad a-GTP formado actúa sobre la proteína efectora llamada Adenilato Ciclasa, activándola. Esta ultima es una enzima, proteína integral de membrana; el segmento citosólico de esta enzima posee el sitio catalítico. La adenilato ciclasa activada cataliza la formación de AMPc a partir del ATP y eleva la concentración de ese segundo mensajero en la célula. La formación de AMPc en la célula normalmente activa la Proteína-Quinasa A, lo que se denomina ruta de la proteína-quinasa A. El mecanismo de activación es el siguiente: - La proteína-quinasa A en ausencia de AMPc se encuentra inactiva, formando un tetrámero constituido por 2 subunidades catalíticas (C) y 2 subunidades reguladoras (R). - Cuando aumenta el nivel de AMPc en la célula, dos moléculas de nucleótido se fijan a sitios de unión específicos en cada una de las subunidades reguladoras, se produce un cambio conformacional que las obliga a desprenderse de las catalíticas. 22 - Las subunidades catalíticas de proteína-quinasa A liberadas son capaces de transferir fosfatos desde el ATP para fosforilar proteínas y producir un efecto celular. - La fosforilación de enzimas (modificación covalente) promovida por la proteína-quinasa A produce, estimulación o inhibición y constituye un importante mecanismo regulador del funcionamiento de vías metabólicas. También intervienen como modulador de la actividad de sistemas de transporte de membrana. - A nivel nuclear puede influir sobre la transcripción; en efecto, existen secuencias específicas en el ADN, llamadas CRE (cAMP response elements). La proteína-quinasa A también fosforila a una proteína llamada CREB (cAMP Response Element Binding Protein) que entonces se une a las mencionadas secuencias CRE y activa la transcripción de genes. c) Sistema de la Proteína-Quinasa C Este sistema es también gatillado a partir de la unión de un ligando a un GPCR, donde el complejo subunidad αq-GTP formado actúa sobre la proteína efectora llamada Fosfolipasa C, activándola. Esta última es una enzima, proteína integral de membrana; el segmento citosólico de esta enzima posee el sitio catalítico. En realidad, se distinguen 2 tipos principales de Fosfolipasa C. Una forma β y una forma g. La forma g se asocia a receptores de TQ. 23 La forma β cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para formar dos segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3). El IP3 difunde hacia el citoplasma y se une a un receptor de IP3 en la membrana de un depósito de Ca2+, que puede estar separado del retículo endoplasmático, o bien formar parte del mismo. Esta unión da como resultado la liberación de Ca2+, que contribuye a un gran incremento del Ca2+ citoplasmático. Los niveles de Ca2+ citosólicos pueden modificarse tanto por ingreso del Ca2+ extracelular como por la liberación desde su depósito. Por otro lado, el IP3 se metaboliza por eliminación progresiva de grupos fosfato hasta formar inositol que se combina con ácido fosfatídico (PA) para formar fosfatidilinositol (PI) en la membrana celular. Este último es fosforilado doblemente por una quinasa para formar PIP2, que bajo estímulo hormonal ya puede entrar en otra ronda de hidrólisis y formación de segundos mensajeros (DAGe IP3). Si el receptor todavía está ocupado por una hormona, pueden producirse varias rondas del ciclo antes de que se disocie el complejo hormona-receptor. Por último, es importante destacar que no todo el IP3 es desfosforilado durante la estimulación hormonal. Parte del IP3 es fosforilado mediante la IP3 quinasa para dar lugar a inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4), que puede mediar en algunas de las respuestas hormonales más lentas o prolongadas (a través de la activación de cascadas de quinasas/fosfatasas) con la modificación final de la expresión génica. El DAG activa una importante proteína-quinasa de serina/treonina denominada Proteína-Quinasa C por su dependencia de Ca2+. El aumento inicial del Ca2+ citoplasmático inducido por IP3 parece alterar de algún modo la proteína- quinasa C, de modo que ésta es translocada desde el citoplasma hacia la cara citoplasmática de la membrana plasmática. Una vez translocada, es activada por una combinación de Ca2+, DAG y el fosfolípido negativo de la membrana, fosfatidilserina. Tras su activación, la proteína-quinasa C fosforila proteínas específicas en el citosol o, en ocasiones, en la membrana plasmática. Estas proteínas fosforiladas llevan a cabo funciones específicas que no pueden realizar en el estado desfosforilado. Por ejemplo, una proteína fosforilada podría migrar hasta el núcleo e incrementar la mitosis y el crecimiento. Además, el sistema IP3-DAG puede modificar la actividad de una familia de enzimas llamadas genéricamente fosfodiesterasas, de las cuales es más abundante la fosfodiesterasa 1, cuya activación permite la destrucción de moléculas de AMPc. De este modo, hormonas cuyo segundo mensajero es el IP3 pueden reducir los niveles de AMPc en forma indirecta. El descubrimiento del regulador de la actividad de la fosfodiesterasa dependiente de Ca2+ proporcionó la base para comprender la manera en que el Ca2+ y el AMPc interactúan dentro de la célula. El término con el que se conoce ahora a la proteína reguladora dependiente del Ca2+ es calmodulina, una proteína de 17 KDa. 24 La calmodulina tiene cuatro sitios para fijación del Ca2+ y la ocupación total de estos sitios conduce a un cambio notable de la conformación, de modo que la mayor parte de la molécula asume una estructura de hélice α. Se presume que este cambio de conformación confiere a la calmodulina la propiedad para activar o inactivar enzimas (por ejemplo, adenilato ciclasa, fosfolipasa A2, glicerol-3 fosfato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa, piruvato dashidrogenasa, proteína-quinasa dependiente Ca2+/fosfolípido entre otras). La interacción de Ca2+ con la calmodulina (con el cambio resultante de actividad de la última) es conceptualmente análoga a la fijación del AMPc a la proteína-quinasa A y la activación subsiguiente de esta molécula. Con frecuencia, la calmodulina es una de las subunidades reguladoras de proteínas oligómeras, entre ellas varias quinasas y enzimas, participando en el metabolismo de combustibles como en la generación y degradación de nucleótidos cíclicos y el transporte de iones. Además de estos efectos, el complejo Ca2+/calmodulina regula la actividad de numerosos elementos estructurales en las células. Entre otros el complejo actina-miosina del músculo liso, que está bajo control β adrenérgico, y varios procesos mediados por microfilamentos en las células no contráctiles inclusive la movilidad de la propia célula, los cambios conformacionales, la mitosis, la liberación de gránulos y la endocitosis. d) Sistema de la Proteína-Quinasa G. Este sistema es activado por el aumento de GMPc citoplasmático. Este segundo mensajero biológico es sintetizado por la guanilato ciclasa a partir de GTP. 25 Una sola cadena polipeptídica proporciona el sitio de unión de hormona, el dominio transmembrana y la actividad guanilato ciclasa. El GMPc producido activa una Proteína-Quinasa G, que posteriormente fosforila proteínas celulares para que se expresen muchas de las acciones de esta ruta. Una de las formas de inactivación de este sistema es a través de la hidrólisis del GMPc, mediante la enzima fosfodiesterasa 5, transformándose el segundo mensajero en GMP-5'. Otras moléculas capaces de activar la ruta de la proteín- quinasa G es el óxido nítrico, producido por ejemplo, por las células endoteliales; o también las moléculas de monóxido de carbono. El GMPc también es el mediador de la respuesta a la luz en los procesos de la visión. Aunque en estos casos no se trata de señales del sistema endocrino. 12) Comunicación Cruzada (Cross-Talk) Este concepto, de mucha importancia, se refiere a la forma en que diferentes hormonas activan varias vías de transducción de la señal. Involucran tanto a receptores nucleares como de membrana, interrelacionando dichas vías entre sí. De esta forma, se logra la coordinación de las vías de transducción corriente abajo, a través de conexiones entre los distintos sistemas, asegurando así su intercomunicación e integración. A modo de ejemplo, las quinasas pueden también fosforilar receptores nucleares, llevando a cambios conformacionales que regulan su función. La fosforilación, mediada por las cascadas de receptores de membrana, puede asimismo llevar a cambios en la capacidad de unión al ADN de los receptores nucleares, o de unión al ligando, o de unión a los coactivadores. Importancia de las cascadas o sistemas de corriente abajo: La activación de cualquiera de estos receptores puede originar un cáncer y lo que se está descubriendo es como bloquear esta vía ya que el receptor no se puede. El gen PRCA codifica para el cáncer de mama, las personas que tienen ese gen, el 80% tienen la probabilidad de que el gen mute y que se inicie su proceso de multiplicación de células cancerosas sin necesidad de la actuación del complejo sustrato-receptor, sino directamente por medio de la vía de Ras/Raf MAPK. El tratamiento quimioterapéutico ataca la vía. Las hormonas participan en las vías del cáncer, debido a la influencia de los estrógenos las personas más jóvenes se mueren por cáncer primero que las mayores. 26 13) Cuadro Resumen de los Receptores y las vías de transmisión a través de los segundos mensajeros. Drownstream signaling Receptor de Membrana Segundos Mensajeros Cascada Hormonas Receptor tirosina quinasa No se generan segundos mensajeros de molécula pequeña. JAK-STAT, MEK y MAP-quinasa. Ras/Raf MAPK. -Factor de crecimiento epidérmico (EGF), -Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), -Factor de crecimiento derivado de gliomas (GDGF), -Factor de crecimiento similar a insulina I y II (IGF I e IGF II) -la Insulina. Receptor guanilato ciclasa GMPc Sistema de proteína quinasa G PNA Receptor acoplados a la proteína G AMPc, Fosfolipasa C (DAG e IP3) Sistema de proteína quinasa A y C Angitensina II (células epiteliales, calcitonina, catecolaminas (receptores β), hCG, Glucagón, ACTH, FSH, TSH, Hormona liberadora de corticotropina (CRH), LH, PTH, Secretina, Somatotastina, Vasopresina (V2, células epiteliales) Angiotensina II (musculo lisa vascular), catecolaminas (receptores α), Hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH), GHRN (Hormona liberadora de la hormona del crecimiento). TRH y la oxitocina, vasopresina (V1, musculo liso vascular) Receptor serina treonina Smads Activina, TGF (transforming growth factor)-b y MIS/BMP Receptor de citoquinas IRS, Grb2, STATs Cascada Ras- MAP quinasa, fosfolipasa C e IP3-K, JAK/STAT GH, prolactina, leptina, eritropoyetina, la mayoría de las interleuquinas e interferones a, b y g. 27 14) Ejemplo de todos los elementos que se deben buscar de una hormona Adrenalina Vías Adrenalina Via de la Adenilatociclasa Adrenalina Vía IP3 Fosfolipasa CReceptor β adrenérgico. Acoplado a proteína Gs α1 adrenérgico. Proteína Gq Amplificación Adenilatociclasa Fosfolipasa C Precursor Fosforilado ATP PIP2 Segundo mensajero AMPc DAG (DiacilGlicerol), IP3 y Ca+ Sistema de Transducción hacia abajo Fosforila la protein quinasa A Fosforila la protein quinasa C Enzimas que participan en la fosforilación Fosforilquinasa A Fosforilquinasa C Acción Liberar glucosa a partir del glucógeno Libera calcio al citosol: Vasoconstricción. 28 Morfofisiologia Humana III – Unidad III Endocrino y Reproductor Tema # 02 Hipófisis Samuel Reyes UNEFM 1) Generalidades La glándula hipófisis o glándula pituitaria es una glándula endocrina ubicada en la fosa craneal media específicamente en una concavidad del hueso esfenoides conocida como silla turca, la hipófisis produce varias hormonas que se encargan de regular el crecimiento, la reproducción y el metabolismo, (la hipófisis controla casi todos los procesos metabólicos del organismo). La glándula hipófisis se localiza abajo del hipotálamo, al cual se une al extenderse hacia abajo desde el Diencéfalo por medio del tallo hipofisiario. La silla donde se encuentra, está recubierta por duramadre y por una porción de esta membrana llamada diafragma selar. La glándula mide alrededor de 1 cm X 1 a 1.5 cm; tiene 0.5 cm de grueso y pesa alrededor de 0.5 g-1g en varones y un poco más en mujeres. Desde el punto de vista fisiológico y embriológico, la hipófisis se divide en 3 partes: El lóbulo anterior o adenohipófisis, es la parte más amplia. El lóbulo posterior o neurohipófisis, es menos amplia. Entre ambos lóbulos existe una pequeña zona poco vascularizada, la pars intermedia; prácticamente inexistente en la especia humana y mucho más grande en algunos animales, la pars intermedia histológica y embriológicamente forma parte de la pars anterior. Tiene dos subdivisiones, que se desarrollan de diferentes orígenes embriológicos: La adenohipófisis se forma de una invaginación (bolsa de Rathke) del ectodermo bucal o epitelio faríngeo, que recubre la cavidad bucal primitiva (estomodeo), La neurohipófisis proviene del ectodermo neural como un crecimiento hacia abajo del (III Ventriculo) Diencéfalo, como una evaginación de tejido nervioso del hipotálamo. Poco vascularizada y presentan axones provenientes de las células ubicadas en el hipotálamo. Después la adenohipófisis y la neurohipófisis se unen y se encapsulan en una sola glándula. El origen de la adenohipófisis en el epitelio faríngeo explica la naturaleza epitelial de sus células, mientras que el origen de la neurohipófisis en el tejido nervioso justifica la presencia de abundantes células de tipo glial en esta glándula. La adenohipófisis secreta seis hormonas peptídicas necesarias y otras menos esenciales, mientras que la neurohipófisis sintetiza dos hormonas peptídicas importantes. La hipófisis está unida al cerebro por vías neurales; también tiene un aporte vascular rico de vasos que riegan el cerebro y que comprueban la intercoordinación de los dos sistemas para conservar el equilibrio 29 fisiológico. De hecho la secreción de casi todas las hormonas que la glándula hipófisis produce es controlada por señales hormonales o neurales provenientes del hipotálamo. Además de controlar la hipófisis, el hipotálamo también recibe impulsos aferentes de diversas áreas del sistema nervioso central (es decir, información acerca de las concentraciones de electrólitos y hormonas circulantes en plasma) y controla el SNA; por tanto es el centro cerebral para conservar la homeostasis. Dentro de cada subdivisión de la hipófisis se encuentran varias regiones que contienen células especializadas que liberan diferentes hormonas. Las subdivisiones de la hipófisis y los nombres de las regiones son las siguientes: Adenohipófisis (hipófisis anterior) Parte distal (parte anterior) Parte intermedia: que secreta melanina y que se encuentra primordialmente en peces (presenta folículos). Parte tuberal (parte anterior del tallo) Neurohipófisis (hipófisis posterior) Eminencia media Infundíbulo (parte posterior del tallo) Parte nerviosa Entre los lóbulos anterior y posterior de la glándula hipófisis se hallan interpuestos remanentes de la bolsa de Rathke (células epiteliales), que rodean un coloide amorfo. La parte tuberal forma un manguito alrededor del tallo del infundíbulo. 2) El tallo hipofisario, se encuentra divido por dos zonas: Una anterior, las pars tuberalis Una posterior, la pars infundibular (infundíbulo), esta forma parte de la neurohipófisis en su parte superior. Hacia la parte superior de la pars tuberalis y el infundíbulo se encuentra la eminencia media o hendidura hipofisaria; en esta zona se realiza el intercambio de conexión o de información entre en hipotálamo y la adenohipófisis. La conexión del hipotálamo con la neurohipófisis es Nerviosa La conexión del hipotálamo con la adenohipofisis es Vascular 3) Adenohipofisis La Adenohipofisis es una especie de laboratorio encargado de sintetizar hormonas, las cuales estimulan la producción de otras hormonas va a presentar una gran cantidad de células, las cuales se van a clasificar en 2 grandes grupos: 30 Células teñidas: que se colorean con H/E De la serie acidofila: se tiñen con hematoxilina De la serie basofila: se tiñen con eosina (de color azul) Células no teñidas: debido a su concentración lipídica y a su bajo contenido, no se tiñen se ven blancas en un microscopio óptico. De ambos tipos se especificaran ciertas características mas adelante. La Adenohipofisis va a estar dividida en 3 partes: 3.1) Parte distal Las células parenquimatosas de la parte distal consisten en cromófilas y cromófobas. La parte distal, o lóbulo anterior de la glándula hipófisis, está recubierta por una cápsula fibrosa y compuesta de cordones de células parenquimatosas rodeadas por fibras reticulares; estas fibras también se rodean de capilares sinusoidales grandes del plexo capilar secundario. Hay tejido conectivo escaso localizado sobre todo alrededor de las arterias hipofisarias y de las venas portales. El recubrimiento endotelial de las sinusoides está fenestrado, lo que facilita la difusión de factores liberadores a las células parenquimatosas y proporciona sitios de entrada para sus secreciones liberadas. Las celulas cromófobas y cromófilas, son de origen epitelial y como muchas glándulas endocrinas, están organizadas en lagunas rodeadas de capilares sinusoides a los cuales se vierte su secreción hormonal, es decir que la adenohipófisis es muy vascularizada. Las células contienen gránulos de hormona almacenada que se secretan de las células por exocitosis. Tipos de células presentes en la parte distal: a) Cromófilas Las cromófilas se subdividen además en acidófilas (se tiñen con colorantes ácidos) o basófilas (se tiñen con colorantes básicos), que constituyen las principales células secretoras de la parte distal. Las denominaciones se refieren a la afinidad por los colorantes de los gránulos secretores dentro de las células y no al citoplasma de la célula parenquimatosa, estas pueden ser de dos tipos: a.1) Acidófilas (Rojas): Las acidófilas, cuyos gránulos grandes se tiñen de color rojo naranja con eosina, son de dos variedades: somatótropos y lactotrópas o mamótropos. -Somatotrópicas: Secretan la hormona de crecimiento o somatotropina (GH); en consecuencia la SRH u (Hormona liberadora de somatotropina) las estimula y la somatostatina las inhibe; la cual estimula crecimiento de todo el cuerpo mediante su acción sobre la formación de proteínas y sobre la diferenciación celulares. Los somatótropos tienen un núcleo en el centro, un complejo de Golgi moderado, mitocondrias pequeñas en forma de bastón, abundante retículoendoplásmico rugoso (RER) y múltiples gránulos secretores. 31 La GH tiene el efecto general de incrementar los índices metabólicos celulares. Esta hormona también induce las células hepáticas para que produzcan somatomedinas (factores de crecimiento similares a insulina I y II), que estimulan los índices mitóticos de condrocitos de la placa epifisaria y por tanto promueven el alargamiento de los huesos largos y en consecuencia, el crecimiento. -Lactotrópicas: También denominada mamotrópicas, las cuales secretan Prolactina (PRL); la prolactina estimula el desarrollo de las glándulas mamarias durante el embarazo y la producción de leche o lactancia después del nacimiento. Los mamótropos están dispuestos en células individuales en lugar de racimos o grupos. Estas células acidófilas pequeñas, poligonales, tienen la población de organelos usual no notable; sin embargo, durante la lactancia los organelos crecen y el complejo de Golgi puede tornarse tan grande como el núcleo. Se diferencian por sus gránulos secretores grandes fusionados con otros más pequeños que se liberan por la red de Golgi trans. En el transcurso de la gestación, el estrógeno y la progesterona circulantes inhiben la secreción de prolactina. Los valores de estrógeno y progesterona caen al nacimiento; en consecuencia su efecto inhibidor se pierde. Los gránulos se degradan y el exceso de mamótropos regresa al terminar la lactancia. El factor liberador (PRH) y la oxitocina estimulan la liberación de prolactina de los mamótropos, en especial durante la lactancia, y el PIF la inhibe. a.2) Basófilas: Las basófilas, cuyos gránulos se tiñen de color azul con los colorantes básicos, y suelen localizarse en la periferia de la parte distal, son de tres variedades: corticotropas, tirotropas y gonadotropas. -Corticotrópicas: secretan adrenocorticotropina, hormona adenocorticotropa o también llamada corticotropina (ACTH) y β Lipoproteína (β LPH hormona lipotrópica); La CRH (hormona liberadora de corticotropina) estimula la secreción. La ACTH controla la secreción de algunas hormonas corticosuprarrenales que, a su vez, afectan al metabolismo de la glucosa (las proteínas y los lípidos). Las corticotropas, que están dispersas en la totalidad de la parte distal, son células redondas a ovoides, con un núcleo excéntrico y relativamente pocos organelos. Sus gránulos secretores tienen 250 a 400 nm de diámetro. -Tirotrópicas: secretan hormona estimulante de la tiroides (TSH) u hormona tirotrópica Las tirotropas están encajadas a profundidad dentro de los cordones de las células parenquimatosas a cierta distancia de las sinusoides. Estas células pueden distinguirse por sus gránulos secretores pequeños, que contienen TSH, también conocida como tirotropina. TRH estimula la secreción y la presencia de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) (hormonas tiroideas) en sangre la inhibe. -Gonadotrópicas: secretan: Las gonadotropas son células redondas con un complejo de Golgi bien desarrollado y abundante RER y mitocondrias. El diámetro de sus gránulos secretores varían de 200 a 400 nm. Las gonadotropas, situadas cerca de senos, secretan FSH y LH; en ocasiones la LH se denomina hormona estimulante de la célula 32 intersticial (ICSH) porque estimula la producción de hormonas esteroides en células intersticiales de los testículos, actúan en las gonadas. Hormona folículo estimulante (FSH): estimula el desarrollo de los folículos ováricos; regula la espermatogénesis. Hormona luteinizante (LH): induce la ovulación y la formación del cuerpo amarillo en el ovario, estimula la producción de estrógenos y progesterona por el ovario; estimula la producción testicular de testosterona. La secreción es estimulada por LHRH, (hormona liberadora de hormona luteizante) e inhibida por diversas hormonas que los ovarios y los testículos producen. b) Cromófobas: Las cromófobas tienen muy poco citoplasma; en consecuencia, no captan con facilidad el colorante. Estas células suelen tener menos citoplasma que las cromófilas y pueden representar células madre inespecíficas o cromófilas desgranuladas en forma parcial, aunque algunas conservan gránulos secretores. Son células en degeneración, secretoras inactivas y tienen pocos gránulos de secreción, células blanquecinas. Células foliculoestrelladas: No secretoras constituyen una población grande de células. Tienen prolongaciones largas que forman uniones de intersticio con los de otras células foliculoestrelladas. Se desconoce si brindan apoyo físico o proporcionan una red de intercomunicación entre ellas. Parte intermedia: Se encuentra entre la parte distal y la nerviosa, y contiene quistes recubiertos de coloide recubiertos por células cuboideas que son remanentes de la bolsa de Rathke. 3.2) La zona intermedia En ocasiones contiene cordones de basófilos a lo largo de las redes de capilares. Estos basófilos sintetizan la prohormona proopiomelanocortina (POMC), que se somete a segmentación postraslacional para formar hormona estimulante del melanocito alfa (cx-MSH), corticotropina, lipoproteína beta y endorfina beta. Sin embargo, se sugiere que la POMC en realidad la elaboran las células de corticotropina del lóbulo anterior y que el lóbulo (o zona) intermedio es rudimentario en el hombre. Aunque la a-MSH estimula la producción de melanina en animales inferiores, en el humano puede estimular la liberación de prolactina y por consiguiente se denomina factor liberador de prolactina. 3.3) Parte tuberal Rodea al tallo hipofisario y se compone de células basófilas cuboides a cilíndricas bajas. 33 Capas delgadas de tejido conectivo similar a piamadre aracnoides separan la parte tuberal del tallo infundibular. La parte tuberal está muy vascularizada por arterias y el sistema Porta hipofisario, a lo largo del cual se encuentran cordones longitudinales de células epiteliales cuboideas a cilíndricas bajas. Aunque no se sabe si la parte tuberal secreta hormonas específicas, algunas células contienen gránulos secretores que tal vez incluyen FSH y LH 3.-) La Neurohipófisis: Las hormonas neurohipofisiarias se sintetizan en cuerpos celulares situados en el hipotálamo. Los cuerpos de las células que secretan las hormonas neurohipofisiaras no se encuentran en la propia neurohipófisis, sino que corresponden a grandes neuronas ubicadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Estas hormonas son transportadas a través del axón amielínico de estas neuronas hasta la neurohipófisis como la vía hipotalamohipofisaria. Estas fibras nerviosas acceden a la neurohipófisis a través del tallo hipofisiario Las terminaciones nerviosas son nódulos bulbosos provistos de numerosos gránulos secretores. Estas terminaciones reposan sobre la superficie de los capilares, hacia los que secretan dos hormonas neurohipofisiarias: oxitocina y hormona antidiurética o vasopresina (ADH). Una proteína portadora, neurofisina, que también elaboran las células de estos núcleos, se une a cada una de estas hormonas en su trayecto por los axones a la hipófisis posterior, donde se vierten al torrente sanguíneo de las terminales del axón. 4) La Neurohipofisis No es en realidad una glándula secretora ya que se limita a almacenar los productos de secreción del hipotálamo. La parte nerviosa de la glándula hipófisis posterior recibe terminales de la vía hipotalamohipofisaria neurosecretora. Desde el punto de vista técnico la parte nerviosa de la glándula hipófisis posterior no es una glándula endocrina. Las terminales distales de los axones de la vía hipotalamohipofisaria terminan en la parte nerviosa y almacenan las neurosecreciones producidas por sus cuerpos celulares, que se localizan en el hipotálamo. Estos axones están apoyados por células semejantes a glía conocidas como pituicitos. Los pituicitos ocupan alrededor de 25% del volumen de la parte
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