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1Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca DRA. GRACIELA GIMENO1 Y DRA. MIRTA DIEZ2, MTSAC El corazón insuficiente ___________ Se han empleado muchas definiciones para des- cribir la insuficiencia cardíaca (IC), la mayoría de ellas derivadas del conocimiento fisiopatoló- gico en el momento de hacerlo. La IC es un sín- drome complejo en el que la alteración de la fun- ción cardíaca da por resultado, o incrementa el riesgo de, síntomas y signos clínicos de bajo gas- to cardíaco o de congestión pulmonar o sistémica. Contenidos � El corazón insuficiente � Insuficiencia cardíaca diastólica versus sistólica � Activación neuroendocrina � Sistema nervioso simpático � Sistema renina-angiotensina-aldosterona � Arginina-vasopresina � Endotelinas � Péptidos natriuréticos � Citocinas inflamatorias � Retención de sodio y agua � Cambios pulmonares � Periferia � Conceptos teóricos y utilidad práctica � Referencias Abreviaturas AVP Arginina-vasopresina IC Insuficiencia cardíaca Bβββββ Bloqueantes beta IECA Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina BNP Péptido natriurético cerebral PCWP Presión capilar pulmonar wedge ET Endotelina SNS Sistema nervioso simpático FC Frecuencia cardíaca SRAA Sistema renina-angiotensina-aldosterona Fey Fracción de eyección TNF-ααααα Factor de necrosis tumoral alfa IAM Infarto agudo de miocardio ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 1 Coordinadora de la Sección Insuficiencia Cardíaca. División Cardiología. Hospital General de Agudos �Dr. Cosme Argerich� 2 Coordinadora de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco Fundación Favaloro MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología En otros términos, el corazón no alcanza a cu- brir las demandas metabólicas del organismo. El diagnóstico de IC incluye: - Signos y síntomas compatibles con IC - Disfunción ventricular por ecocardiograma - Respuesta favorable al tratamiento médico Sobre la base de su forma de presentación y patologías subyacentes, en la práctica cotidiana, se emplean diversos términos para hacer referen- � Módulo 1 � Fascículo Nº 1 � 2007 2 � Módulo 1 � Fascículo Nº 1 � 2007 cia a este síndrome; por ejemplo: IC diastólica o con fracción de eyección (Fey) preservada (Figu- ra 1), sistólica, izquierda, derecha, biventricular (Figuras 2 y 3), congestiva, aguda o crónica (Fi- guras 4 y 5), miocardiopatía. Sin embargo, se ha acuñado el término IC para aquellas enfermeda- des que se presentan predominantemente con falla sistólica del ventrículo izquierdo. ! Fig. 3. Ecocardiograma bidimensional. Vista de cuatro cámaras apical en un paciente con miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca descompensada con disfunción sistólica biventricular grave. ! Fig. 1. Ecocardiograma bidimensional. Eje largo paraesternal izquierdo de un paciente con miocardiopatía hipertrófica simétrica grave con función sistólica conservada y disnea por insuficiencia cardíaca diastólica. ! Fig. 2. Resonancia magnética cardiovascular de un paciente con displasia arritmogénica del ventrículo derecho. Se observan dila- tación del ventrículo derecho con disfunción sistólica grave y reem- plazo del miocardio del ventrículo derecho por tejido fibrograso. El ventrículo izquierdo presenta disfunción sistólica leve. Las puntas de flecha señalan una dilatación localizada en la pared libre del ventrículo derecho generada por el reemplazo del tejido muscular por tejido fibrograso y las flechas, la acinesia parietal. ! Fig. 4. Ecocardiograma bidimensional. Eje corto paraesternal izquierdo a nivel de los músculos papilares en un paciente con miocarditis. Muestra hipocinesia global con disfunción sistólica grave (fracción de eyección: 25%). Se observan, además, dilatación y disfunción sistólica del ventrículo derecho. ! Fig. 5. Ecocardiograma bidimensional. Vista de cuatro cámaras apical de un paciente con una miocardiopatía dilatada isquémico- necrótica con disfunción sistólica grave (fracción de eyección: 25%). Se observan acinesia septal, apical y lateral medioapical. Las flechas señalan la región acinética. GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC 3Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca La disfunción ventricular puede presentarse en forma brusca, tal como ocurre en el infarto agudo de miocardio (IAM), o insidiosa y lenta, como en el caso de la miocardiopatía hipertensiva, o una combinación de estas situaciones en las que hay un daño inicial (isquémico, infeccioso, tóxi- co, entre otros) y posterior progresión del dete- rioro miocárdico a lo largo del tiempo si la causa no se corrigiera. La alteración inicial de la función cardíaca es seguida de la activación del sistema nervioso sim- pático (SNS), que produce vasoconstricción e in- cremento de la frecuencia cardíaca (FC), lo cual a su vez da por resultado un aumento de la pos- carga, de la presión de fin de diástole y la presión capilar pulmonar y, por consiguiente, de la de- manda miocárdica con reducción del gasto car- díaco y de la perfusión tisular. Esto promueve la activación del sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), que aumenta el volumen vascular con el consecuente desarrollo de un cír- culo vicioso autoperpetuable, que genera mayor activación del SNS. La arginina-vasopresina (AVP) tiene de por sí efectos cardiovasculares que pueden empeorar la IC: hemodinámicos (aumento de la resistencia vascular sistémica y de la presión capilar pulmo- nar, disminución del volumen sistólico y del gas- to cardíaco), sobre los cardiomiocitos (estimulan- do la hipertrofia celular y posiblemente el depó- sito de colágeno y fibrosis) y efectos neurohor- monales potenciando el efecto de la noradrenalina y la angiotensina II. La congestión persistente o recurrente puede dañar al miocardio y causar isquemia subendo- cárdica, exacerbación repetida del estrés parietal, mayor activación neurohormonal, a través de la vía endógena o inducida por los diuréticos. IC diastólica versus sistólica ___________ Clásicamente, la IC se considera un síndrome asociado con dilatación cardíaca y alteración de la contractilidad (Figura 6). Pero un grupo de pacientes presentan IC con Fey mayor del 50%. Esta entidad se ha denominado IC con Fey pre- servada o IC diastólica y se atribuye a anormali- dades de la función diastólica, a pesar de que el mecanismo exacto se encuentra en debate. IC con Fey preservada parece ser el término preferido por el American College of Cardiology y la Ame- rican Heart Association; no obstante, la expre- sión IC diastólica describe la característica fisiopatológica dominante que subyace. ��������������������������������� Se denomina IC con Fey preservada o IC diastólica a la que presenta signos y síntomas de IC con Fey > 50%. ��������������������������������� Bhatia y cols. encontraron que un tercio de los pacientes ingresados por un primer episodio de IC y a quienes se les midió la función ventri- cular tenían Fey > 50%. La mayoría fueron mu- jeres, de edad más avanzada, con historia de hipertensión y con una incidencia mayor de fibrilación auricular, a diferencia de aquellos con Fey < 40%, que tuvieron una incidencia mayor de diabetes, enfermedad coronaria e hiperlipi- demia; lo cual refuerza el concepto de que el in- farto o la isquemia se presentan con más frecuen- cia en la IC con Fey reducida. A pesar de que hubo diferencias sutiles entre ambos grupos, los síntomas y los hallazgos físi- cos no fueron útiles para distinguir entre los dos tipos de IC. Los métodos complementarios, como ! Fig. 6. Ecocardiogramabidimensional. Vista de cuatro cámaras apical en un paciente con miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca descompensada con hipocinesia generalizada y disfunción sistólica biventricular grave. La insuficiencia tricuspídea se utiliza para medir la presión sistólica pulmonar. GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC 4 � Módulo 1 � Fascículo Nº 1 � 2007 la ecocardiografía, son en la actualidad el princi- pal sostén para distinguir entre ambas entida- des (Figura 7). La morbimortalidad (paro cardía- co, síndromes coronarios agudos, falla renal, in- greso en unidad coronaria o unidad de cuidados intensivos) fue similar (seguimiento a 30 días y a un año).(1) La sobrevida de pacientes con IC ha mejora- do. En aquellos con Fey disminuida, esta mejoría ha sido significativa. Es probable que esto se re- lacione con la ausencia de agentes que demues- tren beneficio probado en el grupo con falla diastólica.(2) Activación neuroendocrina ___________ Se sabe, desde hace años, que en la IC se activan varios sistemas neuroendocrinos (Cuadro 1). Esta respuesta se consideró un proceso �adaptativo� a la caída del volumen minuto y la respuesta de la homeostasis circulatoria es similar a la que ocurre en situaciones de depleción de volumen. Esta acti- vación ocurre en una etapa temprana de la enfer- medad; en general, aumenta con la evolución de la disfunción ventricular y contribuye a la remode- lación ventricular progresiva y a la historia natu- ral de la insuficiencia cardíaca(3) (Figura 8). Esta hipótesis se fundamenta en el beneficio ob- tenido sobre la historia natural de la enferme- dad con el uso de los inhibidores de enzima con- vertidora de la angiotensina (IECA) y de los blo- queantes beta (Bβ). Si bien muchas neurohor- monas y citocinas se activan en la IC, el SNS y el SRAA son los más importantes. Existe un siste- ma contrarregulador que incluye a los péptidos natriuréticos y las prostaglandinas. Sin embar- go, en el balance predominan los sistemas vaso- constrictores que contribuyen al empeoramien- to de la IC y a la congestión circulatoria. Sistema nervioso simpático ___________ Existe evidencia directa de que en la IC la activi- dad del SNS se encuentra incrementada, con aumento de la noradrenalina plasmática, y que el nivel de activación se correlaciona con el pro- nóstico de la enfermedad(4) (Figura 9). Si bien a corto plazo la activación del SNS ayuda a soste- ! Fig. 7. Flujo mitral trifásico en un paciente con miocardiopatía hipertrófica, que indica una disfunción diastólica moderada a grave. Cuando la onda “D” (diastasis) es mayor de 20 cm/seg, indica aumento de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo. Este patrón trifásico se ubica entre el seudonormal y el restrictivo y se observa con frecuencia en pacientes coronarios y en la mio- cardiopatía hipertrófica. Noradrenalina Endotelina Adrenalina Hormona del crecimiento Renina Cortisol Angiotensina II Factor de necrosis tumoral α Aldosterona Péptido natriurético cerebral Vasopresina Péptido natriurético auricular Prostaglandinas Péptido vasoactivo intestinal ! Cuadro 1. Factores neuroendocrinos activados en la IC ! Fig. 8. Fisiopatología en la activación neuroendocrina. Enfermedad coronaria Vasoconstricción Flujo a órganos periféricos Activación neurohumoral: Catecolaminas, SRAA, Arginina-vasopresina, Endotelinas, Neuropéptidos Miocardiopatías Sobrecarga ventricular DISFUNCIÓN VENTRICULAR REMODELACIÓN CENTRAL Y PERIFÉRICA 5Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca ner la circulación, a largo plazo es responsable de la progresión de la disfunción ventricular. La estimulación de la médula suprarrenal también se halla aumentada y los niveles plasmáticos de adrenalina son altos, especialmente en los esta- dios finales de la IC. La estimulación excesiva del SNS en pacientes con IC es responsable de la dis- minución en el número de los receptores β1 y del desacople en la vía de la señal adrenérgica de los receptores β2. (5) A largo plazo, los niveles elevados de cateco- laminas resultan tóxicos para el miocardio por- que inducen sobrecarga de calcio y apoptosis.(6) Las concentraciones elevadas de noradrenalina local y sistémica favorecen la hipertrofia del miocito en forma directa e indirecta a través del SRAA. También favorecen las arritmias, ventri- culares y supraventriculares (Figura 10). A nivel renal, las catecolaminas favorecen la retención de sodio y agua por su acción vasocons- trictora, la estimulación del SRAA y la acción directa sobre el túbulo contorneado proximal. ��������������������������������� Las concentraciones elevadas de catecolaminas son tóxicos directos para los miocitos y favorecen la hipertrofia y las arritmias. ��������������������������������� El bloqueo de los receptores β, selectivo y no selectivo, se relaciona con mejoría de la fun- ción sistólica ventricular. También se observa una disminución significativa de la morbimor- talidad global y de la muerte súbita en pacien- tes con IC en todos los estadios de la enferme- dad (Cuadro 2). Sistema renina-angiotensina-aldosterona ___________ Desde hace varios años se sabe que el SRAA se encuentra activado en la IC y, a diferencia del SNS, el aumento se hace más notable en la fase sintomática de la enfermedad.(7) También se co- noce un SRAA tisular, que desempeña un papel importante en la remodelación miocárdica y de los vasos periféricos.(8) Los principales factores que estimulan la libe- ración de renina son la disminución de la perfu- sión renal con la consecuente reducción de la con- centración de sodio a nivel de la mácula densa y el aumento de la actividad del SNS. La angiotensina I, resultante de la acción de la renina sobre el angiotensinógeno, se transforma en angiotensina II por acción de la enzima convertidora de la angio- tensina a nivel pulmonar y vascular. La angiotensina II es uno de los agentes vasoconstrictores más potentes y favorece la li- ! Fig. 9. Correlación de los niveles de noradrenalina plasmática y la sintomatología. (Modificado de Circulation 1990;82:1724 [SOLVD]). ! Fig. 10. Efectos a largo plazo de las catecolaminas en la IC. ! Cuadro 2. Efectos beneficiosos del bloqueo de receptores β Bloqueantes β-adrenérgicos Posible efecto beneficioso - " Densidad de receptores β 1 - Inhiben la cardiotoxicidad de las catecolaminas - # Activación neurohumoral - # FC - Antihipertensivos y antianginosos - Antiarrítmico - Antioxidante - Antiproliferativo 500 400 300 200 100 0 p g /m l control asintomática sintomática insuficiencia cardíaca n=54 p=0,0001 p=0,02 n=151 n=81 NORADRENALINA Liberación RENINA Estimulación de receptores yuxtaglomerulares � 1 ARRITMIAS DAÑO MIOCÁRDICO VASOCONSTRICCIÓN � MVO2 6 � Módulo 1 � Fascículo Nº 1 � 2007 Angiotensinógeno Bradicinina beración de aldosterona en la corteza supra- rrenal. Esta última es un mineralocorticoide con potente acción retenedora de Na y perdedora de K y Mg a nivel renal (Figura 11). La hipopo- tasemia y la hipomagnesemia favorecen, junto con la activación simpática, la aparición de arritmias letales en la IC. En los riñones, la angiotensina II produce vasoconstricción de las arteriolas renales aferentes y eferentes, pero en estadios avanza- dos ayuda a sostener la presión de perfusión por vasoconstricción preferencial de la arteriola eferente. También promueve la activación del SNS, lo cual pone de manifiesto la retroalimen- tación positiva entre estos dos sistemas neuro- endocrinos. La actividad excesiva del SNS y del SRAA contribuye a la remodelación progresiva del ventrículo izquierdo e interviene en el proce- so de transición de la hipertrofia a la falla car- díaca. ��������������������������������� La angiotensina II produce vasoconstricción periférica intensa, aumento de la liberación de aldosterona, retención de sodio a nivel renal, contracción mesangial renal, estimulación de la sed, aumento de la liberación de nora- drenalina e hipertrofia de los vasos y los miocitos.��������������������������������� El bloqueo del SRAA, en los diferentes nive- les, ha demostrado que reduce la morbimortali- dad de la IC (Figura 12). Arginina-vasopresina ___________ Los pacientes con disfunción ventricular e IC presentan un aumento progresivo de los niveles plasmáticos de arginina-vasopresina (AVP).(9) La liberación de AVP por el hipotálamo posterior está regulada por estímulos osmóticos y no osmóticos. El estímulo osmótico es la hipo- natremia. Sin embargo, en la IC, la hiponatremia no inhibe la liberación de AVP, ya que la hipoosmolaridad coexiste con niveles elevados de AVP. La activación de los barorreceptores ca- rotídeos, la hipotensión y la angiotensina II son los estímulos no osmóticos para la liberación de esta neurohormona. La AVP tiene efectos vasoconstrictores y a nivel renal es antidiurética. Ejerce este efecto a través de la estimulación de los receptores V2 en las células del túbulo colector. Estos receptores activados generan canales de agua que permiten el pasaje de las moléculas de agua por un meca- nismo de contracorriente, disminuyendo la de- puración de agua libre. Los bloqueantes del receptor V2, como el tolvaptán, logran un efecto diurético intenso li- bre de solutos, con lo que la concentración de sodio plasmático se incrementa. Endotelinas ___________ La endotelina 1 (ET 1), sintetizada por las célu- las endoteliales vasculares, es uno de los agentes ! Fig. 11. Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. ! Fig. 12. Efectos beneficiosos que produce el bloqueo del SRAA en distintos niveles. Secreción de aldosterona - Aumento del volumen minuto - Aumento de la TA Aumento de la RVS Retención de sodio y agua 7Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca vasoconstrictores más potentes y los niveles plasmáticos están aumentados en pacientes con IC.(10) Los niveles de ET presentan una relación directa con la clase funcional y se correlacionan con el pronóstico en pacientes en clase funcional III y IV(11) (Figura 13). Sus efectos vasoconstric- tores a nivel sistémico y renal se deben a su ac- ción local o autocrina más que a una acción endocrina. La ET 1 tiene efectos mitogénicos so- bre las células del músculo liso vascular, estimu- la la secreción de aldosterona y es un potente inotrópico positivo sobre el corazón. Los trabajos clínicos con inhibidores del re- ceptor de ET en IC aún no mostraron resultados definitivos. Péptidos natriuréticos ___________ El péptido natriurético auricular se sintetiza fun- damentalmente en las aurículas y en menor pro- porción en los ventrículos. Es liberado por la dis- tensión auricular y en la IC aumenta por el in- cremento de las presiones auriculares. El péptido natriurético cerebral (BNP) se sintetiza en los ventrículos y su concentración plasmática está aumentada en pacientes con IC.(12) Los péptidos natriuréticos ejercen su acción a nivel renal sobre el glomérulo y el túbulo colec- tor. En el glomérulo aumentan la tasa de filtra- ción por vasoconstricción de la arteria eferente y vasodilatación de la aferente y en el túbulo au- mentan la excreción de sodio. Por otro lado, dis- minuyen la liberación de renina y de aldoste- rona.(13) En la IC, a pesar de los niveles aumentados de péptidos natriuréticos, no se expresan los efec- tos beneficiosos. Esta �resistencia a los péptidos� se debería a una disminución de los receptores en los riñones, a un aumento de la degradación por las neuropeptidasas endógenas o a la llegada reducida de sodio al túbulo colector, consecuen- cia de la reabsorción proximal exagerada que pre- sentan estos pacientes.(14) La administración de BNP exógeno mostró beneficio hemodinámico y alivio sintomático en pacientes con IC descompensada. Citocinas inflamatorias ___________ El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina producida por los macrófagos, pero se encontró en el músculo liso vascular y en el cora- zón en situaciones de lesión cardíaca. Las concen- traciones plasmáticas de algunas citocinas, como el TNF-α, están aumentadas en pacientes con IC.(15) Este factor deprime la función miocárdica e indu- ce apoptosis, que es uno de los mecanismos aso- ciados con la pérdida de miocitos en la remode- lación ventricular. También aumenta la actividad catabólica e induce caquexia, lo cual contribuye a la progresión del síndrome de IC(16) (Figura 14). ! Fig. 13. Relación directa entre los niveles de endotelina plasmática y la clase funcional. *: p < 0,05 versus control, #: p < 0,05 versus NYHA III. (Modificado de Lerman y cols. J Am Coll Cardiol 1992; 20:849-53). ! Fig. 14. Factores que promueven el deterioro de los tejidos periféricos. Activación neurohumoral Apoptosis Activación inmunológica Hipoperfusión tisular Daño tisular por radicales libres Inactividad periférica DETERIORO DE TEJIDOS PERIFÉRICOS 25 20 15 10 5 0 Control NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV * # pg/ml 8 � Módulo 1 � Fascículo Nº 1 � 2007 ��������������������������������� Las neurohormonas y las citocinas se activan para sostener la homeostasis circulatoria. Pero, a lar- go plazo, esta activación contribuye a la remode- lación ventricular, aumenta las resistencias sistémicas y empeora la IC. Hasta el presente, la terapéutica más efectiva está dirigida a limitar la excesiva activación neuroendocrina. ��������������������������������� Retención de sodio y agua ___________ En la IC, la retención de agua y sodio no puede explicarse por un mecanismo único. Hay una re- ducción del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular, con la consecuente disminución de la oferta de sodio a los túbulos renales. El riñón recibe una señal de �reducción del volumen plasmático� y responde con activación del SRAA; el riñón no es el culpable, sino la víctima. El fil- trado glomerular se mantiene por el efecto vaso- constrictor de la angiotensina II en la arteriola eferente y la retención de sodio y agua está au- mentada por el efecto de la angiotensina II, la aldosterona y la vasopresina. La acción de la aldosterona es más persistente que en individuos normales, los pacientes con IC no pueden esca- par de la acción retenedora de sodio de la aldos- terona. Las alteraciones en la excreción de sodio se observan en formas muy leves de IC, antes de que la presión venosa aumente o el volumen mi- nuto caiga, lo que evidencia la participación de otros mecanismos que no se asocian directamen- te con el estado hemodinámico. La activación barorrefleja estimula el hipo- tálamo posterior con liberación de vasopresina, activación simpática y del SRAA, mecanismos que provocan la reabsorción de sodio y disminuyen la depuración de agua libre. ��������������������������������� Aproximadamente el 5% de los pacientes con IC tienen hiponatremia, que se desarrolla como respuesta compensadora a la disminución del índice cardíaco y del volumen circulatorio efec- tivo. ��������������������������������� El sodio y el agua se retienen a pesar del in- cremento del volumen líquido total, con el resul- tado de hiponatremia hipervolémica. Los pacien- tes hiponatrémicos con IC avanzada con frecuen- cia tienen niveles elevados de AVP, que no dismi- nuye con la sobrecarga aguda de líquido. Gene- ralmente, se define hiponatremia a la concentra- ción de sodio menor de 135-136 mEq/L. Puede ser leve a moderada (Na plasmático de 121 a 134,9 mEq/L) o grave (< 120,9 mEq/L). De acuerdo con la fisiopatología subyacente, puede clasificarse en dilucional o deplecional.(17) La forma dilucional es la más común y es cau- sada por la retención excesiva de agua a nivel re- nal. El agua se encuentra en exceso respecto de los depósitos de sodio, que por otra parte pueden estar bajos, normales o incrementados. A su vez, puede ser hipervolémica (el agua y el Na se en- cuentran en exceso, pero el incremento del agua corporal total supera al sodio corporal total, con edemas resultantes) o euvolémica (sodio total nor- mal o casi normal y aumento del agua corporal total, pero sin signos de depleción o de sobrecarga devolumen [edemas y ascitis]) (Cuadro 3). En la hiponatremia deplecional (generalmen- te hipovolémica), el agua corporal total disminu- ye pero el sodio lo hace en un grado mayor). Pue- de relacionarse con el uso de diuréticos, nefro- patía perdedora de sal y deficiencia de mineralo- corticoides. La mayor parte de las entidades que se aso- cian con una alteración de la excreción renal de agua se caracterizan por una concentración alta de arginina-vasopresina (hormona antidiurética). Esta hormona es sintetizada por el hipotálamo y almacenada y liberada por la glándula pituitaria. Regula la pérdida de agua del organismo con in- cremento de la permeabilidad del agua a nivel de los túbulos colectores del riñón, mediante un mecanismo mediado por receptores como ya se explicó anteriormente. La importancia de la hiponatremia podría ser mayor en el futuro, debido a que es probable que aumente el número de pacientes con congestión con el incremento en la prevención de la muerte súbita mediante el uso difundido de cardiodesfibriladores implantables y de fármacos como los Bβ y los IECA. 9Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca La hiponatremia también puede desarrollar- se a partir del uso de diuréticos (particularmen- te en las mujeres y en los pacientes añosos). Los diuréticos tiazídicos son los involucrados con mayor frecuencia. Cambios pulmonares ___________ La disfunción pulmonar puede evaluarse en tér- minos de mecánica pulmonar o de difusión de gases. La primera se ha estudiado durante mu- chos años, mientras que la segunda se ha anali- zado más recientemente. La disfunción pulmonar aumenta en la medida en que la IC progresa. Es probable que esto se vincule con la retención hidrosalina y el tamaño cardíaco. Se ha encon- trado correlación entre el volumen del tórax ocu- pado por el corazón agrandado y la función pulmonar (Figura 15). La disfunción también varía con la posición del cuerpo y es peor en el decúbito lateral. A mayor tamaño cardíaco, ma- yor diferencia de la función pulmonar entre el paciente sentado y en decúbito lateral.(18) ��������������������������������� La retención hidrosalina y el tamaño cardíaco son los determinantes más importantes de la disfunción pulmonar en la IC. ��������������������������������� Los cambios en el tamaño cardíaco imponen una constricción significativa a los pulmones, que deriva en reducción de los volúmenes pulmonares y contribuye al patrón respiratorio restrictivo, frecuentemente encontrado en los pacientes con IC. Más aún, los cambios asociados con la cardio- megalia en la función pulmonar pueden contri- buir a la carga inspiratoria, dar por resultado un volumen pulmonar respiratorio bajo, limitar la in- tromisión en el volumen de reserva inspiratorio durante los períodos de incremento de la demanda ventilatoria y contribuir a los síntomas de disnea.(19) Durante el ejercicio físico, la interacción car- diopulmonar se hace más evidente. En individuos normales, con el ejercicio hay un incremento pro- gresivo de la ventilación debido al aumento del volumen corriente y de la frecuencia ventilatoria. El volumen corriente se incrementa mayormen- te al inicio del ejercicio, mientras que el aumen- to de la frecuencia ventilatoria es más relevante al aproximarse al ejercicio pico. Para un trabajo dado, los pacientes con IC muestran una ventila- ción mayor que los sujetos normales, un incre- mento progresivo de la frecuencia ventilatoria y Cuadro 3. Relación entre agua corporal total, sodio corporal total y condiciones clínicas $Tipo de hiponatremia Relación sodio/agua Condiciones clínicas Hipervolémica Exceso de agua y sodio; Insuficiencia cardíaca crónica, exceso de agua relativa al cirrosis, síndrome nefrótico, sodio corporal insuficiencia renal Euvolémica Exceso de agua; depósitos Síndrome de secreción inapropiada de sodio normales o casi de hormona antidiurética, uso de normales tiazidas, uso de hipoglucemiantes orales Hipovolémica Deficiencia absoluta de agua; Uso de diuréticos, nefropatía exceso de agua relativa al perdedora de sal, vómitos, diarrea, sodio corporal quemados ! Fig. 15. Paciente con miocardiopatía dilatada de etiología is- quémico-necrótica. El gran agrandaniento cardíaco impone un patrón respiratorio restrictivo. 10 � Módulo 1 � Fascículo Nº 1 � 2007 una caída del volumen corriente. Los IECA y los bloqueantes del receptor de angiotensina mejo- ran la respuesta al ejercicio; pero, además, los primeros mejoran la difusión pulmonar debido al incremento de los niveles de bradicininas. Los Bβ reducen la hiperventilación inducida por el ejercicio a través del desplazamiento hacia arri- ba del set point del CO2 (punto a partir del cual responden los quimiorreceptores). Los antagonis- tas de la aldosterona también mejoran la difu- sión pulmonar así como el desempeño durante el esfuerzo. La intolerancia al ejercicio es una de las ca- racterísticas de la IC y estos pacientes a menudo tienen disnea de reposo o ante esfuerzos mínimos. La hiperventilación genera una escasa eficiencia ventilatoria, definida como alta ventilación rela- tiva a la producción de CO2, lo que por otra parte es indicador de peor pronóstico. A su vez, esta ven- tilación anormal es un factor limitante para la capacidad de esfuerzo. Los mecanismos fisiopa- tológicos que subyacen en la hiperventilación du- rante el ejercicio no se comprenden en su totali- dad. Pueden estar relacionados con anormalida- des obstructivas y restrictivas, disminución de la capacidad de difusión, debilidad de los músculos respiratorios, anormalidad del control reflejo cardiorrespiratorio, desproporción ventilación/ perfusión y edema alveolar. La contribución del exceso de agua a la hi- perpnea está avalada por estudios que han ob- servado deterioro de la función pulmonar y de la tolerancia al esfuerzo luego de la infusión rá- pida de solución salina. El mecanismo fisiopa- tológico que lleva a la acumulación de agua en el pulmón es el incremento de la presión venosa pulmonar que en reposo se manifiesta como pre- sión capilar pulmonar wedge (PCWP) alta. Na- nas y cols. detectaron el valor de la pendiente ventilación espirada por minuto/producción to- tal de dióxido de carbono (VE/VCO2) para pre- decir la evolución a largo plazo de pacientes con IC leve a moderada. Es más, la correlación en- tre VE/VCO2 y PCWP sugiere que el edema intersticial pulmonar es uno de los mecanismos fisiopatológicos de mayor importancia en la hiperpnea de la IC.(20) El carvedilol restaura o tiende a restaurar el patrón de hiperventilación durante el ejercicio en la IC a través de un desplazamiento hacia arri- ba del set point del CO2, que posiblemente se deba a una reducción de la actividad refleja de los quimiorreceptores. Disminuir la hiperventilación es un hecho be- neficioso, ya que ella incrementa el trabajo respi- ratorio y la disnea y confiere un peor pronóstico. No obstante, cuando se requiere incrementar la ventilación, por ejemplo frente al esfuerzo en con- diciones de hipoxia, la respuesta ventilatoria re- ducida afecta negativamente la capacidad al es- fuerzo. Esto debería considerarse cuando se per- mite que un paciente con IC tratado con Bβ viaje a la altura o vuele.(21) Periferia ___________ Numerosos estudios han demostrado que los pa- cientes con IC congestiva tienen falla circulato- ria periférica en reposo y durante el ejercicio, caracterizada por incremento del tono vascular y alteración de la respuesta a la estimulación vasodilatadora. Los mecanismos que subyacen al incremento del tono vascular son la activación neurohumoral (SRAA, SNS, endotelinas). El óxi- do nítrico desempeña un papel importante en la regulación de las propiedades elásticas vasculares de los pacientes con IC. La mayor rigidez de los vasos de conductancia significa menor efecto amortiguador y mayor daño del endotelio indu- cido por el flujo pulsátil en esta patología. En este sentido, la rigidez arterial y la disfunción endo- telial pueden crear un círculo vicioso reduciendo la perfusión tisulare incrementando la poscarga cardíaca. La regulación del flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético durante el ejercicio físico parece ser una contribución importante a la ca- pacidad de esfuerzo. Esta disfunción vascular se refleja en el fracaso en alcanzar la capacidad aeró- bica pico con la administración de dobutamina, a pesar del incremento en el índice cardíaco pico. El mecanismo para la atenuación de la capa- cidad vasodilatadora en la IC incluye la altera- 11Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca ción estructural de la pared vascular, la disfunción endotelial, la atrofia de miocitos y de la matriz extracelular y la desregulación de mediadores autocrinos/paracrinos producidos por la reduc- ción del índice cardíaco, activación neurohor- monal e inflamación. Luego del trasplante cardíaco, la vasorreac- tividad mejora, pero persiste una elevación mí- nima de la resistencia durante el ejercicio.(22) Conceptos teóricos y utilidad práctica ___________ La interpretación fisiopatológica de la IC se ha modificado con el correr del tiempo. Es así que desde la década de 1940 y hasta la actualidad se han desarrollado tres modelos diferentes en este sentido.(23) Los tres coinciden en que el inicio de la IC se encuentra en la disfunción ventricular. Pero entre los años 40 y los 60 se interpretó que la alteración cardíaca conducía a la retención hidrosalina a nivel renal y al incremento del vo- lumen intravascular, responsable a su vez del edema periférico y pulmonar. En este modelo se enfatizaba la importancia de mantener una per- fusión renal y cardíaca adecuada y el papel del SNS como mecanismo de compensación. El mo- delo cardiorrenal perdió vigencia cuando los trabajos de investigación en IC demostraron be- neficio clínico y hemodinámico con el uso de vasodilatadores. A continuación, entre las décadas de 1960 y 1980, el modelo se denominó cardiocircula- torio o hemodinámico. Éste jerarquizaba el papel de la circulación periférica a través de la vasoconstricción. La venoconstricción incremen- taba las presiones de llenado y el estrés parietal y la constricción arterial aumentaba la impedan- cia a la eyección ventricular y limitaba el flujo sanguíneo a los órganos periféricos, con el resul- tado de retención hidrosalina a nivel renal. Sin embargo, el beneficio clínico registrado con los vasodilatadores no se correlacionó con mejoría de la supervivencia y es así que a partir de los 80 surgió un nuevo modelo. El modelo neurohormonal, imperante en la actualidad, interpreta a la insuficiencia car- díaca como una alteración de la función cardíaca y de la regulación neurohormonal. La estrategia terapéutica está fundamentalmente dirigida a antagonizar los efectos del SRAA y del hipertono simpático. La importancia de entender y acompañar la evolución de la interpretación fisiopatológica ra- dica en que todas las investigaciones clínicas y experimentales y el tratamiento se basan en es- tos conceptos. En este sentido, no se debe olvi- dar que lo que se altera primariamente es la fun- ción ventricular. Esto obliga en primer término a actuar sobre todas aquellas causas capaces de deteriorar la función cardíaca (prevención prima- ria) y luego, una vez producido el deterioro, a sus consecuencias. La activación del SRAA y el SNS aparecen como los principales, no obstante la ac- tivación neurohormonal incluye un sinnúmero de componentes, muchos de los cuales se encuen- tran bajo investigación. Conocerlos significa te- ner una mejor comprensión de lo que le ocurre al paciente e instituir la terapéutica más adecuada, privilegiando un fármaco por sobre otro, sobre todo cuando existen limitantes para el tratamien- to completo. Agradecimientos: Al Dr. Tomás Cianciulli y a la Tca. Adriana Dorelle por su contribución en las imágenes. Referencias ___________ (La bibliografía en negrita es la que los autores desta- can como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac. org. ar [tres, sin cargo]). 1. Bhatia R, Tu J, Lee D, Austin P, Fang J, Haouzi A, Gong Y, Liu P. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006; 355:260-9. 2. Owan T, Hodge D, Herges R, Jacobsen S, Roger V, Redfield M. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-9. 3. Schrier R and Abraham W. Hormones and He- modynamics in Heart Failure. NEJM 1999;341: 577-85. 4. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients 12 � Módulo 1 � Fascículo Nº 1 � 2007 with chronic congestive heart failure. NEJM 1984; 311:819-82. 5. Bristow M, Port J, Sandoval A, Rasmussen R, Grinsburg R, Feldman A. α-Adrenergic receptor pathways in the failing human heart. Heart Failure 1989;77-90. 6. Mann D, Kent R, Parsons B, Cooper G. 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