Metabolismo_parietal_y_varices

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18 Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
AngioMaresme 2001
10:30 h. Mesa redonda I
Avances en el estudio de la fisiopatología
de la hipertensión venosa
Viernes, 2 de marzo
Moderador
P. Magallón
Ponentes
C.A. Villaverde,
C. Allegra
Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
Metabolismo parietal y varices
C.A. Villaverde
Antes de centrarnos en la pared vascular de las venas de
los miembros inferiores, es conveniente imaginarlas den-
tro del sistema venoso general y recordar algunas de sus
funciones.
El sistema venoso (SV) no solamente es una red pasiva
de tubos que conduce la sangre de vuelta de los tejidos
periféricos al corazón, sino que además es un reservorio
del volumen de sangre circulante que contiene aproxima-
damente el 70% en las venas sistémicas. La capacidad y
presión de este depósito se ajusta continuamente por la
contracción y relajación de las células musculares lisas
(CML) de la pared venosa (Figura 1) para permitir que la
presión de llenado del corazón permita la regulación del
volumen minuto en cada momento. En su equilibrio in-
tervienen reguladores humorales y nerviosos como se
indica en la Figura 1.
Los tres componentes principales del sistema venoso
periférico son: el cutáneo, el muscular y el de las venas
esplénicas, que por cambios activos y pasivos de su ca-
pacidad van regulando el volumen de sangre aportado al
corazón derecho. Las venas cutáneas, además, juegan
un importante papel en la termorregulación.
Para la función de dirigir la sangre en un sentido centrípeto
unidireccional y controlar la presión hidrostática, las ve-
nas están dotadas de válvulas, que en el hombre son más
prominentes en las piernas que en los brazos para adap-
tarse a los grandes cambios de la presión hidrostática.
La distribución de las válvulas se esquematiza en la Fi-
gura 2 y se encuentran tanto en el sistema profundo como
en el superficial y en las ramas comunicantes de los dos
sistemas. Las válvulas están formadas por dos replie-
gues, en forma de media copa, del endotelio con una
matriz de tejido conjuntivo rica en colágeno.
Figura 1.
Regulación venosa del aporte de sangre al corazón
Figura 2.
Distribución de las válvulas de las venas
de las piernas
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Mesa redonda I
Estructura de las venas musculares de
las piernas de medio y gran calibre (Figura 3)
Están constituidas por tres capas o túnicas, no tan bien
diferenciadas como en las arterias: íntima, media y ad-
venticia.
Íntima: está formada por una lámina de células endote-
liales (CE) unidas por uniones intercelulares libremente
organizadas que a veces superponen sus bordes con las
formas más indefinidas que es posible encontrar en todo
el sistema vascular. Las células endoteliales están
recubiertas por una capa de tejido conectivo de espesor
variable que contiene fibras elásticas, reticulares y algu-
nas CML de orientación longitudinal, este tejido subendo-
telial descansa en una lámina elástica interna muy perfo-
rada y bien diferenciada.
La media la componen CML, redes de colágeno y elastina
que varían su proporción según el diámetro del vaso. Las
CML, en general, se ordenan elicoidalmente pero, a veces,
se puede diferenciar una capa interior con distribución
longitudinal y una exterior circular.
La capa externa o adventicia no está bien delimitada de la
media y es relativamente gruesa. Está constituida por te-
jido conectivo laxo con fibras de colágeno de predominio
longitudinal, fibras musculares en cantidad y distribu-
ción variable y fibras elásticas. Su arquitectura queda
completada con vasa-vasorum linfáticos y fibras nervio-
sas adrenérgicas.
Estos vasa-vasorum que se incorporan a la estructura de
la vena están constituidos por metaarteriolas, capilares y
vénulas postcapilares, como las de las unidades circula-
torias terminales (UCT) de cualquier tejido.
La estructura básica, morfológica y funcional de los capi-
lares está formada por: una capa endocapilar de 50 A de
fibrina-fibrinógeno gelificado. El endotelio, como barrera
principal, tapizado por la lámina basal y algún pericito,
que en conjunto forma la íntima y la túnica adventicia
delgada y heterogénea, formada por tejido conectivo.
La densidad de los capilares está relacionada con la in-
tensidad de los procesos metabólicos y la velocidad de
captación de oxígeno.
Las vénulas postcapilares: proceden de los capilares, en
una transición gradual, sin que exista un límite definido.
Cuando los capilares alcanzan un diámetro de 10 a 50
mm, se caracterizan por la presencia de pericitos (vénulas
pericíticas). Recogen la sangre de los capilares o de las
anastomosis arteriola-vénula. Las vénulas pericíticas pre-
sentan un endotelio delgado, de 0,2 a 0,4 mm, que por lo
general es continuo, aunque ocasionalmente es posible
observar algunas fenestraciones. La lámina basal es del-
gada y es penetrada por pericitos que forman una capa
casi continua y que establecen también un contacto fre-
cuente con el endotelio.
La túnica media prácticamente no existe, se observan
solamente unos pericitos con más filamentos citoplasmáti-
cos.
La túnica adventicia es relativamente delgada y contiene
unos pocos elementos fibrilares de tejido conectivo,
fibroblastos dispersos, macrófagos, células plasmáticas
y mastocitos.
Las vénulas pericíticas se continúan con las vénulas mus-
culares.
Endotelio
El endotelio es el único tejido en contacto con la sangre.
Recubre la totalidad de la cara interna de todos los vasos
del organismo desde el corazón a los capilares. Se esti-
ma que su extensión alcanza los 400 m² con un peso de
1,5 Kg, pudiéndose considerar como un órgano difuso
muy activo.
Las células endoteliales (CE) derivan del mesodermo al-
canzando diferentes fenotipos con especializaciones ade-
cuadas al territorio u órgano por el que discurren.
El endotelio desarrolla múltiples funciones, entre las que
destacan: regularización de la hemostasia, adhesión y
transferencia de leucocitos en la inflamación, manteni-
miento del tono vascular, regulación del crecimiento de
las células musculares lisas, barrera activa para el flujo
transvascular de líquidos y solutos, y productor y regula-
dor de la matriz extracelular.
Algunos de los mecanismos empleados por las CE nor-
males para proteger a la pared vascular son de señaliza-
ción extracelular. Su localización en la interfase sangre-
Figura 3.
Vena muscular
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tejido la convierten en un centro clave de procesamiento
de señales celulares y de mediadores, que deben
transferirse de la circulación a las células o tejidos próxi-
mos, ejerciendo por lo tanto su función, no sólo por su
propia modulación metabólica, sino también por las ór-
denes transmitidas a las células vecinas, fundamental-
mente musculares y leucocitos.
Por su parte la CE es sensible a determinados mediado-
res que unas veces la inducen a la multiplicación y en
otros casos a la apoptosis.
Su participación directa en la protección del funcionalismo
vascular viene mediada por su capacidad de segregar
metabolitos extremadamente activos y antagónicos, como
el óxido nítrico y la endotelina para la regulación de la
contracción de las CML o la de activadores de la fibrinolisis
como el t-PA, u-PA y de su inhibidor el PAI-1 que contro-
lan la fibrinolisis. Las células endoteliales venosas se-
gregan menos ON y más endotelina.
En la inflamación tienen una participación muy activa
con las moléculas de adhesión endotelial (ELAM) e
intercelulares ICAM.
La enorme actividad metabólica de las células endoteliales
se resume en la Tabla 1.
El papel de las CE es decisivo, no sólo por su presencia
metabólica, sino por su ausencia, ya que al faltar se
invierte el efecto que sobre las células musculares lisas
tienen ciertos agonistas circulantes en la sangre.
Células musculares lisas
Las células musculares lisas tienen como función princi-
pal el mantenimiento del tono vascular. Estas células de
forma alargada, que se encuentranmayoritariamente en
la capa media del vaso, aunque también se pueden en-
contrar en la íntima, contiene unas organelas de tejido
contractil formado por proteinas como la α-actina, la
miocina y la α-tropomiosina. También hay receptores
agonistas, conductores iónicos y moléculas transductoras
de señales para poder realizar esta función. La célula
muscular diferenciada contiene diversas proteinas impli-
cadas en la regulación de la contracción como son la
calponina, el caldesmón, la α y β metavinculina y la
desmina.
Productos de la matriz � Fibronectina
� Proteoglicanos
� Heparan Sulfato y Dermatan Sulfato
� Laminina
� Nidógeno
� Colágeno I,II, III, IV
Factores Vasomotores � Vasodilatadores
- Óxido nítrico (NO)
- Prostaciclina, Prostaglandina E2 (PGI2/E2)
- Factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF)
� Vasoconstrictores
- Endotelina-1 (ET-1)
- Prostaglandina H2 (PGH2)
- Tromboxano A2 (TXA2)
Factores de Crecimiento � Promotores
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
- Factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF)
- Factor-1 de crecimiento parecido a la insulina (IGF-1)
- Endotelina-1 (ET-1)
� Inhibidores
- Heparinoides (HPS)
- Factor de crecimiento transformante (TGF)
- Oxido nítrico (NO)
- Prostaciclina (PGI2)
Moduladores de la Inflamación � Molécula de adhesión endotelial de leucocitos (ELAM)
� Molécula de adhesión intracelular (ICAM)
� Molécula de adhesión intracelular (VCAM)
� Factor de von-willebrant(VWF)
Factores Hemostáticos yTrombolíticos � Activador tisular del plasminógeno (t-PA)
� Activador del inhibidor del plasminógeno tipo-1(PAI-1)
� Factor V (FV)
� Factor tisular (TF)
� Trombomodulina (TM)
Modificado de Sidawy 1997
Tabla 1.
Productos de secreción -
expresión de las células
endoteliales
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Mesa redonda I
Este tipo celular puede segregar diversos componentes de
la matriz extracelular como son el colágeno, la laminina,
la fibronectina y metaloproteasas, como la MMP-1 por
inducción del PDGF o la IL-1 o por el promotor tumoral
tetradecanoilphorbol acetato, la MMP-3 y las gelatinasas
MMP-2 y MMP-9 que, como veremos jugarán un impor-
tante papel en la desesctructuración en la matriz extrace-
lular de la patologia arterial y venosa.
En células musculares lisas del sector venoso se ha loca-
lizado el t-PA y el PAI-1 y en menor medida el activador
del plasminógeno, tipo uroquinasa y se ha observado
que las venas arterializadas, es decir aquellas venas que
se injertan en el árbol arterial, estas células producen
mayor cantidad de PAI-1 y existe un descenso en la pro-
ducción de t-PA lo que comporta una menor capacidad
fibrinolítica que contribuirá a la oclusión de dicho injer-
to.
Las células musculares presentan dos fenotipos, el con-
tractil y el secretor. El fenotipo contractil es el que predo-
mina en el vaso sano, en condiciones de normalidad, con
capacidad de reaccionar a estímulos nerviosos y a dife-
rentes agonistas como la norepinefrina, la angiotensina
II o vasopresina, que hacen contraer la fibra muscular
produciendo vasoconstricción o por el contrario a otros
agonistas como el óxido nítrico que relaja las células
musculares produciendo vasodilatación, estando impli-
cadas ambas respuestas en la regulación del tono
vascular. Este fenotipo sintetiza pocos componentes de la
matriz extracelular y no es un fenotipo proliferativo. El
fenotipo secretor presenta ciertas alteraciones morfológi-
cas respecto al fenotipo contractil con una reducción de
miofilamentos, presenta niveles reducidos de ciertas
proteinas contráctiles como son la a α-actina, la vinculina
y el caldesmón. Esta modificación al fenotipo secretor
puede revertir al menos parcialmente y puede expresar
proteinas contráctiles.
En la patología varicosa se ha relacionado este tipo celu-
lar con una menor producción de ciertas proteínas de
matriz extracelular cuando las comparamos con las cé-
lulas musculares lisas de la vena normal, lo que jugará
un papel importante en las alteraciones observadas en la
distensibilidad de la vena. También se ha observado una
mayor migración de células musculares en las venas
varicosas que podría estar mediado por un cambio fenotí-
pico de estas células al igual que en el proceso arterioescle-
rótico.
En el caso de venas safenas utilizadas para realizar un
by-pass coronario se ha observado la formación de una
neoíntima que se caracteriza por una acumulación de
diversas proteínas de la matriz extracelular que está
correlacionada con la proliferación y modulación fenotípi-
ca de las células musculares lisas de estos vasos.
Matriz extracelular
Cuando pensamos en un tejido hay una tendencia a ima-
ginar sus células más representativas, pero el sistema de
unión de estas células, la matriz extracelular (MEC) in-
dispensable para conformar el tejido u órgano suele que-
dar olvidada. Sin embargo esta MEC se especializa en
cada tejido para contribuir a su función propia, como
por ejemplo en el hueso, dándole la consistencia sólida o
por el contrario en el tejido vascular confiriendo elastici-
dad y flexibilidad para una dinámica de contracción y
relajación.
Su importante función exige una renovación continua de
sus componentes entre los que se encuentran una serie
de fibras, colágeno, elastina, etc., con una estructura
proteica bien diferenciada, conectadas a las células por
otra red fibrilar más sutil de proteínas adhesivas como la
laminina, fibronectina, etc, conocidas en su conjunto
como integrinas (Figura 3). En su catabolismo intervie-
nen una serie de enzimas, con actividad proteolítica, es-
pecializadas para cada fibra. Una familia de estas enzimas
son las denominadas metaloproteasas (MMPs), segre-
gadas por diferentes células.
Su activación en una primera fase contribuye a la proteoli-
sis pericelular, que facilita la separación de una célula
determinada y en una segunda fase de actividad más
intensa actúa sobre la MEC, facilitando la migración ce-
lular y aumentando la permeabilidad intercelular.
Figura 4.
Interacciones múltiples y
recíprocas de las células
vasculares con su entorno
La descripción de las propiedades de cada elemento de
la pared vascular puede resultar irreal si no se la consi-
dera en el conjunto de interacciones con su entorno, que
tratamos de resumir en el esquema de la Figura 4, donde
vemos representadas las interacciones múltiples y recí-
procas de las células de la pared venosa con la MEC y las
células sanguíneas. Vemos, también, como esta comuni-
cación intercelular puede ser influida por la presión hidros-
tática, factores humorales, regulación nerviosa adrenér-
gica y la temperatura.
Algunos aspectos del funcionalismo
de la pared venosa
Metaloproteasas
La MEC es fundamental tanto para la fisiología venosa
como para los procesos de reparación y adaptación de la
pared vascular. La MEC es una estructura en continua
renovación. Sintetizada a nivel de las células musculares
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lisas, es degradada por una serie de enzimas denomina-
das metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs),
enzimas que son secretadas por las células musculares
lisas al igual que sus inhibidores. Los macrófagos y las
células endoteliales tienen también capacidad de produ-
cirlas.
La MEC, en la membrana basal, condiciona las fijación y
movilidad de las células endoteliales, sobre todo a nivel
de los pequeños vasos, y su degradación es un eslabón
básico para el inicio de la neoangiogénesis. Una de las
líneas de futuro de intervención farmacológica en la Insu-
ficiencia Venosa se proyecta en la regulación de la matriz
extracelular bien por l a obtención de nuevos fármacos o
investigando si los actuales actúan por este mecanismo.
El funcionalismo venoso depende del equilibrio entre cé-
lulas musculares -capacidad contractil- y la cantidad y
calidad de la MEC -resistencia a la distensión-. La regu-
lación genética de la síntesis de colágeno intersticial se
estimula, entre otros, por el factor de crecimiento betta,
mientrasque se inhibe por ciertas citoquinas, como el
interferon alfa, producido por los linfocitos T, hecho que
podría explicar la debilitación de la pared por la reduc-
ción del colágeno en situación de inflamación sub-clíni-
ca.
Este proceso de deterioro de la MEC se agravaría por la
presencia de macrófagos que secretan MMPs, y que
coadyuvarían a su destrucción. Recientemente se ha con-
firmado la existencia de MMPs en la vena Safena Interna
sana, y se está estudiando su participación en la Insufi-
ciencia Venosa, aspecto que abre nuevas perspectivas
para la intervención farmacológica.
La acción de las MMPs sigue un proceso inicial de sínte-
sis y secreción enforma de pro-enzimas, que va seguida
de otra de activación y regulación por inhibidores especí-
ficos (TIMPs).
La regulación genética de su expresión es inhibida por
los glucocorticoides, y el uso de inhibidores de tipo natu-
ral o químico ya está en vías de desarrollo y estudio en la
patología de otros tejidos distintos a la vena.
La activación de las MMPs puede producirse por
autorregulación, pero fundamentalmente por otras MMPs,
como las de membrana, por la presencia de uroquinasa
y en algunos casos por la plasmina, por lo que inhibiendo
su producción se podría controlar la activación.
Fibrinolisis
En la vena se ha objetivado mayor cantidad de vasa-
vasorum que en las arterias, y la afectación de éstos
conduce a situaciones de hipoxemia que tiene un efecto
sobre el metabolismo de las células musculares lisas.
La tendencia a microtrombosis en las UCT puede contro-
larse por vía sistémica, mediante la disminución de los
niveles de fibrinógeno, y localmente incrementando la
producción de plasmina por estímulo de los activadores
de la fibrinolisis, tPA y proUK.
La proUK, además de su potencial generador de plasmi-
na, tiene capacidad inductora de la neoangiogénesis,
modificando la señalización intercelular y pudiendo ac-
tuar como mecanismo compensador de las zonas de
microtrombosis no recuperada por la plasmina. La proUK
se secreta como zimógeno inactivo por las células
endoteliales y musculares; su activación a UK-activa se
controla proteolíticamente, vía focalización de su recep-
tor y esta actividad proteolítica es regulada por inhibidores
específicos (PAI).
Complementariamente a su actividad proteolítica, actúa
en la angiogénesis por activación del factor transforma-
dor de crecimiento betta y por actividad quimiotáctica y
mitógena sobre las células musculares, mediante un pro-
ceso de señalización a través de la membrana, via recep-
tores que ordenan la migración invasión y proliferación
celular.
La expresión del mRNA de la UK se regula a la baja por
factores de crecimiento, citoquinas y glucocorticoides,
mientras que substancias como la calcitonina la elevan,
por un incremento del contenido intracelular de AMPc.
Patofisiología de la insuficiencia
venosa y varices
Según Martorell (1967): �Las venas deben de adaptarse
(como todos los vasos) al contenido sanguíneo, dilatán-
dose si el caudal y la tensión aumentan y si el caudal
sanguíneo disminuye se estrechan y pueden llegar a la
obliterarse por completo. Histológicamente se comprue-
ba engrosamiento de la túnica íntima e hipertrofia de la
media, pudiendo hallarse también zonas atróficas de la
media con sustitución de fibras musculares por tejido
conectivo, encontrándose también lesiones intermedias.
Funcionalmente siempre se comprueba hipertensión en
su contenido sanguíneo. Esta hipertensión deriva de una
comunicación anormal arteriovenosa o de una avalvula-
ción. En el primer caso la hipertensión es permanente, en
el segundo sólo existe en ortoestatismo�.
Para Vanhout (1979-2000): �La insuficiencia venosa es
una patología multifactorial (ver Figura 5). El primer fac-
tor en la enfermedad venosa es una anormal distensibili-
dad de la pared, la cual parece relacionarse con factores
genéticos. Esto se ha confirmado por cultivos de células
que demuestran que las células musculares de venas
varicosas producen una cantidad anormal de matriz
extravascular. Otros factores que facilitan la aparición de
estas alteraciones incluyen la impregnación hormonal y
una prolongada carga hidrostática, particularmente bajo
condiciones donde el control del sistema nervioso sim-
pático está reducido por un incremento de la temperatura
local. La incompetencia valvular resultante se combina
con el aumento de la presión hidrostática, dando lugar a
las varices y al éstasis. Las varicosidades, normalmente,
comienzan en las venas superficiales en los puntos don-
de se originan las venas comunicantes. El incremento de
la distensibilidad de la pared hace que las válvulas sean
incompetentes lo cual causa un flujo de retorno. La com-
binación del flujo retrógrado en las venas superficiales y
en las ramas comunicantes causan el perfil tortuoso de
las varices. El incremento de la presión transmural en los
vasos postcapilares favorece la exudación de fluidos y la
formación de edema. La disminución del drenaje tisular
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causa isquemia, lo cual favorece la inflamación, la infec-
ción, la trombosis y el daño tisular que conduce a las
úlceras�.
Dentro de esta serie de eventos y las limitaciones de este
capítulo, vamos a centrar la atención en algunos puntos
concretos de los mecanismos que contribuyen al deterio-
ro de la pared venosa, sin que ello signifique un predomi-
nio de su importancia con respecto a otros aspectos o
enfoques de esta enfermedad multifactorial en la que hoy,
en el año 2001, siguen presentes muchas de las incógni-
tas propuestas por Martorell o Vanhout, entre otros, hace
muchos años.
En la conservación de la integridad de las estructuras de
la pared venosa participan, entre otros, el sistema
hemostático, regulando la formación y eliminación de
fibrina y el sistema de regulación de la matriz extracelular
(MEC) en el que intervienen las enzimas proteolíticas y
(sus inhibidores) que disgregan y disuelven el colágeno
(Figura 3). Estas enzimas, ya comentadas, conocidas
como metaloproteasas (MMPs), facilitan la angiogénesis
y la remodelación de la pared vascular.
La plasmina, el enzima proteolítico de la fibrina en la luz
vascular, cuando penetra en la pared tiene acción lítica
sobre ciertas integrinas encargadas de fijar el colágeno a
la superficie celular y por otra parte activa las formas
latentes de las MMPs (Figura 3).
La presencia del fibrinógeno (fbg) en el interior de la
pared venosa podría tener un significado patológico como
ocurre en las arterias, pero por el momento no ha sido
descrito.
La capacidad generadora de plasmina (CGP) y la pro-
ducción de MMPs activas por la vena, pueden ser unos
buenos indicadores de su capacidad funcional y la pre-
sencia de fbg un signo de deterioro.
La hiperpresión venosa y el incremento del fibrinógeno
son dos factores destacados en el desarrollo de la pato-
logía venolinfática, en la que se establece un mecanismo
de refuerzo circular entre los fenómenos inflamatorios
vasculares locales y el incremento de producción de
macromoléculas por el hígado, fundamentalmente el
fibrinógeno, actualmente considerado como un factor de
riesgo de trombosis venosas.
Diferentes estudios epidemiológicos (Framingham,
Northwic Park Heart, Monica, etc.) han confirmado que
el nivel alto de fibrinógeno (fbg) plasmático es un factor
de riesgo independiente y asociado a otros factores, de
padecer enfermedades cardiovasculares, como infarto de
Figura 5.
Etiopatogenia
de la hipertensión
venosa y varices
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AngioMaresme 2001
miocardio, ataque cerebral y claudicación de las pier-
nas, trombosis venosa y trombosis de injertos venosos.
Numerosos estudios histológicos han demostrado la
presencia de fbg en la pared arterial, en lesiones atero-
matosas, y en el espacio pericapilar en la hiperpresión
venosa.
El mecanismo patogénico del fbg se desconoce, pero se
sabe que algunos fármacos utilizados con otras indica-
ciones, son capaces de reducir sus niveleshemáticos, y
que ciertas plantas chinas son eficaces en clínica para
mejorar patologías vasculares con tendencia trombótica
pero en ninguno de los dos casos se conoce el mecanis-
mo de acción.
Los niveles de fibrinógeno están regulados por el equili-
brio entre la síntesis (hígado) y el catabolismo (superficie
endotelial), en el que interviene un factor común: la san-
gre y uno variable: el vaso, con sus diferentes diámetros,
estructura parietal y tejidos por los que discurre.
En las paredes vasculares de la macro y microcircula-
ción se regula la activación del sistema fibrinolítico, pro-
duciendo activadores (tPA y uPA) y sus inhibidores (PAI1),
controlados por medio de la producción y focalización
de receptores endoteliales específicos y de los receptores
para el plasminógeno, que llega por la sangre. Esto per-
mite su transformación en plasmina, que inicia el proce-
so catabólico de la degradación del fibrinógeno-fibrina.
En la microcirculación la formación de microtrombos
por catabolitos como el ácido láctico es más dependiente
de la fibrinolisis, que de los factores de la coagulación o
agregación plaquetar hecho que coincide con la aporta-
ción de Witte, donde la acumulación de fibrinógeno en
las venas postcapilares es más dependiente del sistema
fibrinolítico que del de coagulación, y que puede ser mo-
dificado positivamente por extractos vegetales o fármacos
que actúan sobre la fibrinolisis.
Podemos considerar el desarrollo varicoso como un fra-
caso o perversión de los fenómenos de remodelación
vascular, que se inducen en las venas por los cambios de
presión o de caudal, agresiones inflamatorias al endotelio
de la gran luz vascular y quizás con más repercusión al
de los vasa-venorum que pueden comportar la hipoxia o
la anoxia de los dos tercios externos de la media.
El punto de partida de la orden de remodelación es difícil
de situar, liberación o activación de factores de creci-
miento, interleukinas, etc, liberados por leucocitos tran-
seuntes, o por las propias células de la pared estimula-
das, por la hipoxia, radicales libres, factores quimiotác-
ticos, influencias humorales, hemodinámicas, etc.
Figura 6.
Interrelación de la pared
vascular con la sangre:
sistemas fibrinolítico
y de metaloproteasas
CML: Célula muscular lisa; MF: Macrófago; TIMPs: Inhibidor tisular de las metaloproteasas; UK: Sistema pro-uroquinasa-
receptor uroquinasa; t-PA: Activador tisular del plasminógeno; PAI: Inhibidor del activador del plasminógeno
plasminógeno. : Activadores celulares por ejemplo IL-1, O-.
Modificada de Villaverde C, Salvat N. Forum en Patología Venolinfática. 1. 1997.
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Mesa redonda I
En cualquier caso la respuesta viene condicionada a las
células endoteliales y/o células musculares lisas con su
capacidad de multiplicarse, transformarse y producir o
degradar la MEC.
El funcionamiento inadecuado de estas células puede
tener un origen genético como parecen indicar algunos
estudios epidemiológicos y más recientemente estudios
genómicos, que no acaban de precisar el locus o
cromosoma responsable de esta patología.
Las alteraciones del endotelio, inicialmente se buscan en
la producción de moléculas bioactivas como el ON o la
endotelina, angiotensina, etc., y en estos momentos pare-
ce que el interés se centra más en la exposición de molé-
culas o receptores para la captación de leucocitos, espe-
cialmente sensibles a la respuesta inflamatoria frente a
diferentes causas: gérmenes, virus, necrobiosis anóxica,
etc., que pueden inducir alteraciones de la permeabilidad
por despegamiento celular, por rotura de la lámina basa,
por las MMPs segregadas por las propias CE o por alte-
raciones de la lámina de fibrina coaxial regulada por la
producción de activadores o inhibidores de fibrinolisis
por las CE.
Los estudios histológicos más recientes confirman o
muestran que la pared de las venas varicosas muestran
zonas de hipertrofia muscular que se alternan de forma
irregular con zonas de atrofia donde las células muscu-
lares son sustituidas por colágeno fundamentalmente.
Las zonas hipertróficas pueden localizarse en la íntima o
en la media preferentemente.
En algunos trabajos se demuestra que estas células mus-
culares han cambiado un fenotipo contractil a otro
secretor, con mayor producción de elementos de la MEC,
que a su vez pueden estar modificados, y se ha documen-
tado que hay una disminución de colágeno III que en
parte es compensada por la aparición o incremento de
colágeno I. La producción de elastina también está afec-
tada y en las fases iniciales del proceso se encuentra
aumentada, mientras que en fases avanzadas aparece
fundamentalmente fragmentada. El coeficiente de la rela-
ción elastina/colágeno III + V disminuye indicando un
predominio del colágeno que es lo que confiere la dureza
a las venas varicosas.
Las células musculares lisas, además de la producción de
fibras de la MEC, también producen enzimas entre las que
se encuentra las MMPs y las endopeptidasas del sistema
hemostático. Muchos de estos enzimas se producen en
forma de zimógenos que deben ser activados. Pero las
células musculares lisas producen y secretan inhibidores
de estas enzimas (los TIMs) en el caso de las metaloprotea-
sas y los PAIs, como inhibidores de la fibrinolisis.
La producción de MMPs por la pared venosa y su rela-
ción con las varices es un tema de controversia de la
máxima actualidad, entre las publicaciones del año 2000
se pueden encontrar los resultados más variados. Con
respecto a las MMP-2 y MMP-9, hay trabajos que dicen
que las venas varicosas no se modifican, que están dis-
minuidas o que se encuentran aumentadas, y más difícil
resulta concretar cuáles son sus efectos sobre la MEC y la
pared venosa. Otro aspecto a tener en cuenta, no es la
producción sino el grado de activación o cantidad de
moléculas enzimáticamente activas.
Las variaciones de resultados podrían explicarse por las
diferencias de las condiciones experimentales, métodos
extractivos directos de la pared venosa, técnicas que in-
cuban fragmentos vasculares, o aislamiento de las CML
y cultivo in vitro.
Nosotros, con técnicas de incubación de anillos venosos
hemos encontrado en el medio una mayor cantidad de
MMP-9 en las venas safenas varicosas con respecto a los
controles, mientras que la cantidad total de MMP-2 no
está modificada, pero en cambio el número de muestras
con formas activadas es superior en las patológicas.
En estas experiencias también estudiamos el sistema
fibrinolítico que muestra un incremento de activadores
(tPA, uPA) y de inhibidores (PAI-1), en las venas varicosas
con una resultante de un incremento de la capacidad
fibrinolítica de las venas varicosas.
En otro aspecto encontramos una reducción de la pro-
porción de células musculares lisas con relación al
colágeno.
Volviendo al tema de la disparidad de resultados en la
producción de MMPs hay trabajos que estudian las va-
riaciones de la producción del metabolismo celular en
función de cambios de presión al que se somete el medio
de incubación. En relación con las MMPs se ha efectuado
una experiencia con cultivos de fibroblastos en mallas de
fibrina y se ha documentado que cuando la presión au-
mentaba la producción de metaloproteasas se triplicaba,
y aún se incrementaba más en caso de variaciones
pulsátiles de la presión.
Además de los estudios de la capacidad metabólica y
proliferativa de las CML, en estos últimos dos años se ha
querido buscar la causa estudiando la apoptosis o muer-
te programada de estas células, pero en dos trabajos
publicados en el año 2000 los resultados son contradic-
torios, en uno la apoptosis disminuye en las CML de la
pared varicosa y en el otro aumenta.
El análisis de nuestra experiencia y de la literatura exis-
tente me lleva a pensar que aún estamos lejos de conocer
cuál es el papel patológico de las MMPs en la insuficien-
cia venosa y las varices, si son causa o consecuencia,
pero lo que es evidente es que van delineándose como un
posible marcador de la situaciónpatológica vascular, de
su posible evolución y como indicadores para la elección
de herramientas farmacológicas para actuar en este es-
labón del deterioro vascular.
Se han localizado por técnicas de hibridación in situ que
la mayor presencia de MMPs se sitúa en la adventicia, y
diferentes autores y nosotros hemos encontrado que la
mayor capacidad fibrinolítica se sitúa en este mismo sec-
tor, lo cual podría indicar que la participación de los
vasa-vasorum en la patologia venosa no sólo vendría
mediada por su posible oclusión (situaciones de
hipotensión), microtrombosis, trasiego de leucocitos en
las vénulas postcapilares o filtración de macromoléculas
con resultado de hipoxias o anoxia de los dos tercios
externos de la media, sino que también, tendrían una
26 Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
AngioMaresme 2001
participación activa directa con la producción de metabo-
litos por sus células endoteliales, pericitos, mastocitos y
captación de leucocitos por la externalización de recep-
tores y moléculas de adhesión.
En las zonas de hipertrofia muscular el número de vasa-
vasorum se incrementa y su estructura aparece alterada.
Después de este análisis parcial de la posible participa-
ción del metabolismo de la pared venosa en la etiopatoge-
nia de las varices, es conveniente volver al esquema de
interacciones múltiples y recíprocas de la Figura 3, y me-
ditar que cada enfermo puede mostrar su perfil patológico
sobre el que se deberán aplicar pautas de tratamiento
individualizadas. En este sentido creo que a las pruebas
de exploraciones actuales, clínicas, instrumentales y de
bioquímica hemática, sería conveniente añadir en la in-
mediación de los quirófanos de angiología un laborato-
rio de bioquímica experimental que permitiese el análisis
más o menos complejo de las muestras vasculares recién
extraídas. En unos pocos años, cotejando los resultados
de los análisis vasculares con las historias de los enfernos
se podrían establecer marcadores útiles para su pronós-
tico y tratamiento más adecuado. En este momento pare-
cen ser prometedores: el contenido de fibrinógeno, activi-
dad de MMPs y capacidad generadora de plasmina, que
no presentan mayores dificultades técnicas.
En relación con los parámetros comentados, las actua-
ciones terapéuticas podrían dirigirse a: moduladores del
endotelio (acción preferente en vasa-vasorum) que con-
trolasen la aparición de moléculas de adhesión y recluta-
miento leucocitario, reguladores de la permeabilidad
endotelial a macromoléculas y facilitadores de su drena-
je por los linfáticos.
Fármacos con actividad sobre las CML que favoreciesen
el tono venoso como los agonistas a-adrenérgicos.
Controladores neurohumorales de los esfínteres de las
metaarteriolas. Controladores o inhibidores del cambio
fenotípico.
En relación a la MEC controladores de la actividad
enzimática de MMPs y sistema fibrinolítico.
A nivel de vasa-vasorum, evitar compresiones, hipotensión
y tal vez, reducción del nivel de fibrinógeno sistémico.
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27Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
Mesa redonda I
Microcirculatory techniques and
assessment of chronic venous
insufficiency*
Prof. Dr. Claudio Allegra
Abstract
Many techniques are currently available to explore the
different parameters of the microcirculation. These in-
clude: laser-Doppler fluxmetry, dynamic capillaroscopy,
microlymphography, measurement of interstitial pressure,
and transcutaneous oximetry. Laser-Doppler fluxmetry
measures global skin perfusion, which includes thermoregu-
latory (75%) and nutritional (15%) bloodflow. The most
useful parameters are resting flow (RF), standing flow
(ST), the venoarteriolar reflex (VAR), at baseline and fol-
lowing thermic, ischemic, or postural stimulation. This
technique allows the study of the rhythmical arteriolar
contractions and dilatations which make up vasomotion,
the interpretation of which is still controversial. Vasomo-
tion results in microdilution and microconcentration, and
is thereforeal the origin of changes in the microhematocrit.
Dynamic capillaroscopy, of which there are two kinds, is
a technique which requires complex computerized equip-
ment. Dynamic capillaroscopy without dye measures cap-
illary density, capillary diameter, resting red blood cell
velocity (rRBCV), and the microhematocrit. Dynamic cap-
illaroscopy with dye (fluorescence microscopy) uses a
vital dye, fluorescein sodium (NaF), to study the microv-
asculature and evaluate the ability of the venous and
lymphatic systems to drain the microcirculatory territory.
Microlymphography is a recently introduced microcircu-
latory technique in which fluorescein isothiocyanate
(FITC)-dextran 150 000 is injected in order to visualize
the microlymphatic network of the skin. Intralymphalic
and interstitial pressures are detected with the Servo-
Nulling System. These parameters enable the study of
microcirculatory hemodynamics. Transcutaneous oxime-
try evaluates tissue metabolism through measurement of
the partial pressure of O2 and CO2 in the human skin. O2
values depend on blood capillary perfusion and local O2
consumption. The different stages of chronic venous insuf-
ficiency are conditioned by the balance between the pres-
sure and microhemodynamics of blood capillaries,
lymphatics, and interstitial tissue. Thanks to the microcir-
culatory investigation techniques available today, microhe-
modynamic modifications, the different stages of chronic
venous insufficiency, and the microcirculatory response to
drugs can be evaluated in man in vivo and in real time.
Introduction
There are two different approaches to the study of the
microcirculation:
� The practical approach, including:
- early diagnosis;
- stages of the disease;
- no return point of the arterial disease;
- test of efficiency of pharmacological, physical, and
surgical therapy;
- optimal drug dose-finding;
- pharmacodynamics.*Publicado en Medicographia 1996;18(3):24-31
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28 Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
AngioMaresme 2001
� The speculative approach, including:
- understanding of human pathophysiology;
- confirmation of animal physiological and patho-
physiological findings in man and in vivo.
In CVI, what are the available techniques for studying the
microcirculation in man and in vivo?
� Laser-Doppler fluxmetry, which investigates arteriolar
vasomotion;
� Dynamic capillaroscopy, which studies microhe-
modynamics;
� Microlymphography, which explores the initial
lymphatics of the skin;
� Interstitial tissue pressure, which investigates the pressu-
re between the blood capillary and initial lymphatic;
� Transcutaneous oximetry (TcPO2-TcPCO2) which ex-
plores skin metabolism.
Laser-Doppler fluxmetry
Laser-Doppler fluxmetry measures global skin perfusion,
ie, both thermoregulatory (75%) and nutritional (15%)
blood flow (Figure 1). A low-power beam of laser light
penetrates the tissue, undergoes slight variations in
frequency due to moving structures, mainly blood cells,
and is retrodiffused. Values are expressed in arbitrary
units (AU). The volume that can be measured depends on
the optical characteristics of the tissues. In the skin it is
equal to a hemisphere with a radius of 1 mm1. in which
capillaries, arterioles, and venules are found. The probe
is applied to the skin by a probe holder fitted with a
thermostat. The parameters considered are the following:
baseline or resting flow (RF), standing flow (SF), and the
venoarteriolar response (VAR = RF-SF/RFx100).
VAR corresponds to the increase in precapillary resistance
in the skin of the foot and perimalleolar region on stan-
ding (Figure 2)1-3. This vasoconstriction reaction is
provoked by a sympathetic axon reflex (or local
mechanism) and reduces the increase in capillary pressure
on assuming a standing position1,3.
Generally, data obtained after thermic, ischemic, or
postural tests are more reliable than baseline results,
since they express the hemodynamic changes at the skin
microcirculatory level.
Laser-Doppler fluxmetry allows us to study the periodic
arteriolar diameter changes called vasomotion. In laser-
Doppler, vasomotion is expressed by periodic changes in
the signal, called flowmotion4-6.
This occurs in three ways (Figure 3):
� low-frequency waves characterized by a frequency
range of 2 to 10 cycles per minute (c/min);
� high-frequency waves with a frequency range of 15
to 25 c/min (observed only in some pathological
conditions);
� pulsatile waves corresponding to the heart rate.
Laser-Doppler mainly evaluates arteriolar vasomo-
tion, especially when associated with the postural
test which induces a venoarterial response, even
though it isn�t often clearly present.
Figure 1.
Schematic representation
of laser-Doppler fluxmetry,
in comparison with
capillaroscopy. Laser-
Doppler fluxmetry detects
global skin perfusion,
comprising both compo-
nents of skin perfusion -
thermoregulatory blood
flow and nutritional blood
flow-whereas capillaros-
copy explores only
nutritional blood flow
Figure 2.
Laser-Doppler fluxmetry
tracing recorded at the
medial aspect of the
ankle in a healthy human
subject at rest (RF,
resting flow) and standing
(SF, standing flow). In the
standing position, blood
flow decreases because
of the venoarteriolar
response (VAR),
calculated as:
VAR = RF-SF/RFx100
Figure 3.
Laser-Doppler fluxmetry
tracings in the healthy
human subject: lower
left, low-frequency
waves; upper right,
magnification of the low-
frequency waves showing
their pulsatile nature
Figure 4. Schematic
representation of the
terminal arteriole with
pacemaker sphincter
(from Meyer et al.9)
29Anales de Cirugía Cardíacay Vascular 2001;7(1):18-34
Mesa redonda I
Capillary flowmotion is conditioned by the stochastic law
(Casson�s law: σ½ = Aχ½+B), and is directly related to
arteriolar vasomotion7. Arteriolar vasomotion consists
of dilatation and constriction oscillations with variable
frequency and duration (from 1 to 20±3 cycles per
minute)6. Colantuoni et al.8 and Meyer et al.9 attribute
this phenomenon to a pacemaker located at the arteriolar
origin (Figure 4).
Our school interprets the vasomotion phenomenon as a
residual pressure wave4. In earlier research we showed
that the vasomotion wave, expressed by the laser-Dop-
pler wave, was the same as the impedance plethysmogra-
phy wave. This residual pressure wave could play a role
in endothelium-derived relaxing factor (EDRF) activation.
This microcirculatory pacemaker described by Colantuoni
et al.8 and Meyer et al.9 could be a control device acti-
vated by the EDRF-endothelin feedback. Up to now this
question remains unresolved. As stated, laser-Doppler is
an expression of arteriolar vasomotion. The vanations of
the vasomotion cycle allow the passage of a greater or
smaller number of red blood cells into the capillary net-
work (Figure 5)7,10.
Consequently, vasomotion variations result in capillary
microhemodilution or microhemoconcentration, thus
determining microhematocrit changes. It should be pointed
out that at capillary level the microhematocrit is not
dependent upon viscosity (Fahraeus-Lindqvist effect). The
microhematocrit and red blood cell velocity (RBCV)
variations modify capillary outflow and inflow and,
consequently, interstitial pressure (Figure 6).
In chronic venous insufficiency (CVI), the laser-Doppler
signal shows an increase in resting flow (RF) and stan-
ding flow (SF) values, and a decrease in venoarteriolar
reflex (VAR). This can be explained by the loss of
vasoconstriction reaction in the precapillary region (Fi-
gure 7)11.
Dynamic capillaroscopy without
and with vital dye12,13
Dynamic capillaroscopy (CapiFlow®) is a complex com-
puterized system. It consists of an incident light micro-
scope (Wild Leitz), fitted with a mercury lamp (Osram)
connected to a videocamera (Ikegami), a tape recorder, a
television screen, and a computer, allowing measurement
of morphological and hemorheological parameters (Fig-
ures 8 and 9).
What can be measured with dynamic
capillaroscopy, how, and with which reliability?
� Resting red blood cell velocity rRBCV (Figure 10) is
measured using the cross-correlation method
modified by Fagrell13. rRBCV changes in different
capillaries and in the same capillary at different ti-
mes (Casson�s law: σ½ = Aχ½+B) under physio-
logical and pathological conditions. Therefore, in
order to obtain reliable results, more capillaries must
be measured (about 5) at different times (at least for
3 minutes).
Figure 5.
Schematic
representation of the
microcirculatory defense
mechanisms during
venous stasis
(from Allegra7)
Figure 6.
Intraluminal pressure
gradient. AP = T/R:
Laplace�s law (for a
cylinder), where AP is the
transmural pressure
difference, T is the wall
tension, and R is the
radius of curvature.
A: terminal arteriole;
V: initial venule;
C: capillary
Figure 7.
Laser-Doppler fluxmetry
tracing in resting and
standing positions in a
subject with chronic
venous insufficiency:
venoarteriolar response
(VAR) is decreased
� Capillary diameter is measured with the dimension
measurement menu in the CapiFlow program13.
Changes in diameter are related to arteriolar func-
tion, homeostasis, and tissular pressure.
30 Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
AngioMaresme 2001
Figure 8. (left)
View of the equipment of
a computerized
microcirculation
laboratory
Figure 9. (right)
Determination of the red
blood cell velocity (Cbv)
and relative hematocrit
(Hct rel) in the
microcirculation
laboratory
Figure 10. (left)
Red blood cell velocity
measurement by the
cross-correlation method
Figure 11. (right)
Red blood cell
velocity (CBV), relative
hematocrit (rel. Hct), and
diameter measurement
with the Capiflow
3.2 program
Figure 12. (left)
Blood capillary showing a
glomerulus-like aspect
Figure 13. (right)
Blood capillary showing a
glomerulus-like aspect
after injection of NaF
Figure 14. (left)
Fluorescence
capillaroscopy of the nail
fold with densitometric
examination
Figure 15. (right)
Measurement of fluores-
cent light intensity in the
capillary loop at different
times. Peaks represent
fluorescent light intensty
inside the capillary and
the pericapillary halo
(normal subject)
31Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
Mesa redonda I
� Relative hematocrit: the values obtained with the
densitometric method bear no relationship to those
of the systemic hematocrit. Using the present
method10,13, the variables increase because the
reference point is a window on the tissue; the intensity
of the greyness of such a window vanes among
individuals and in different pathological conditions.
They are expressed as a percentage and the values
are referred to the grey scale; for this reason, we term
it �relative hematocrit (relHct)�10. We realize that the
relHct changes according to the different methods
used. Our method is easy and reproducible, and yields
more linear graphics without the interference noted
with other methods (Figure 11)14.
� Dynamic capillaroscopy with vital dye (fluorescein
sodium 20%). With this method (Figures 12 to 16),
the following can be measured13,15:
- appearance time of the vital dye;
- disappearance time;
- interstitial dwell time;
- maximum light intensity. The first parameter reflects
arteriolar function7,16. The second indicates the
venous capillary and lymphatic capillary drainage
and tissue status17-19. The third is conditioned by
the filtration function of the capillary endothelium
and of the homeostasis of pericapillary mucopoly-
saccharides (�fibrin cuff� of CVI)7,15. The fourth
(maximum light intensity) is the most important
parameter. It is measured in arbitrary units and
expresses capillary density (capillary runoff)7,10.
Microlymphography: subepidermal injection of
fluorescein dextran 150 000
This technique is based on two principles13,20:
� the affinity of dextran for lymphatics;
� the absence of lymphatic transendothelial diffusion
of dextran under normal conditions.
Microlymphography allows us to study initial lymphatics,
evaluating their morphology, their diameter, and endolym-
phatic pressures. To visualize microlymphatics, about 0.01
mL of fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran 150 000
is injected in the subepidermal layer under a microscope
(Figure 17). The microlymphatic pressure is recorded by
means of the Servo-Nulling System. A glass microneedle
connected to the Servo-Nulling System and to a pressure
detector is introduced under microscopic control and with
the help of a micromanipulator into the microlymphatic,
and the mean value is calculated by computer (Figure
18). The following parameters can be measured with this
method:
� morphology of the microlymphatics;
� lymphatic mesh features;
� diameter;
� functional pressures (endolymphatic pressure and
interstitial pressure).
The first three parameters can be measured with the
common technique and under direct observation,
(morphology parameters). Healthy subjects present a
Figure 16.
Subject with 3rd-stage
chronic venous
insufficiency showing
disappearance of the
peaks with scarcity and
homogenous distribution
of the vital dye
Figure 17.
Visualization of
microlymphatic network
following subepidermal
injection of FITC-dextran
150 000
Figure 18.
Measurement of
intralymphatic pressure:
introduction of a
microneedle into the
microlymphatic
Figure 19.
Microlymphatic network
in healthy subject
32 Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
AngioMaresme 2001
Controls CVI stage II CVI stage III
Diameter (mm) 62,3±7.4 72,77±17,30 86,56±37,90
Intralymphatic
pressure (mmHg) 5,3±3.51 7,3±2,04 6,1±1,93
Healthy (mm Hg) 0,65±1,6
Stage II CVI (mm Hg) 1,47±1,7
Table 1.Microlymphographic parameters in healthy subjects
and in patients with stages II and III CVI19
Table 2.
Interstitial tissue pressure in healthy subjects and in
patients with stage II CVI22.
Figure 20.
Microlymphography in a
subject with late primary
lymphedema: dilation of
lymphatic capillaries,
tortuous aspect, and
increased diffusion of
fluorescein dextran
Figure 21.
Dilated lymphatic
capillaries at the medial
aspect of the ankle of a
patient with CVI
Figure 22.
Parameters interfering
with the detection of O2
and CO2 during
measurement of TcPO2
and TcPCO2. Table 5.
Dynamic capillaroscopy with vital dye
in patients with stage II and III CVI31
Table 3.
TcPO2-Tc PCO2 in healthy subjects
and in patients with stage II and III CVI27
TcPO2 TcPO2
Big toe Medial aspect of ankle
Controls - 65
Mild CVI 61 59,4
Severe CVI 65,5 35,2
Table 4.
Dynamic capillaroscopy in patients with
stage II and III CVI and in controls28-30
RBCV Relative hematocrit
(mm/s) (reference: black level) (%)
Mild CVI (Stage II) 0,29±0,16 47,0±7,71*
Severe CVI (Stage III) 0,21±0,10 40,16±6,66*
Controls 0,38±0,07 30,0±5,3
*P<0,05
Appearance Disappearance Halo
(s) (min) extension (µµµµµm)
Mild CVI (Stage II) 28,12±5,44 24,71±6,15 16±4
Severe CVI (Stage III) 24,65±15,2 30,16±10,23 8±3
nonextensive lymphatic network (3±1 mm) with adequate
mesh features. Their mean diameter is 54±1 mm and
their course is regular (Figure 19)13,20. In lymphatic
incompetence, both primary and secondary to blockade
of lymph nodes or lymphatic wall involvement, as in CVI,
microlymphatic parameters reflect the anatomical and
functional impairment of the lymphatic system (Figure
20)17,18,21.
Microlymphatic mesh features are decreased, with an irre-
gular course, in aplasia or hypoplasia either of initial
lymphatics or peripheral collectors. In edema of CVI origin,
meshes become larger and their diameter increases (Fi-
gure 21)19,21.
Intralymphatic and interstitial
pressure measurement
Interstitial pressure is measured by introducing a micropi-
pette (diameter = 7 µm) in an interstitial area equally far
from a blood capillary and a microlymphatic capillary,
under a microscope. The glass micropipette, connected to
the Servo-Nulling Pressure System, gives the value of the
33Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2001;7(1):18-34
Mesa redonda I
interstitial pressure at the measurement site. The measure-
ment is carried out during 1 minute, under basal condi-
tions and after hyperventilation22. The variations in intersti-
tial pressure trigger variations in the number, diameter,
and pressure of the lymphatics19. Endolymphatic pressure
and interstitial pressure increase as a consequence of the
unbalanced microcirculatory hemodynamics present
under these pathological conditions (Tables 1 and 2)19.
Transcutaneous oximetry
Transcutaneous oximetry assesses tissue metabolism by
evaluating the partial pressure of O2 and CO2 through
human skin. PO2 and PCO2 are detected by a combi sen-
sor (Kontron instruments) applied to clean skin and kept
there for 20 minutes in order to measure PO2 and PCO2
values under system balance conditions23,24. This sensor
is heated to 44ºC to allow maximal arteriolar dilation,
thus ensuring better transcapillary diffusion. The quantity
of O2 detected by the sensor is conditioned by capillary
density, residual O2 after vasomotion25,26, skin cell me-
tabolism, and skin thickness (Figure 22). In phlebology,
transcutaneous oximetry is useful to follow the succes-
sive stages and assess the functional recovery of the mi-
crocirculation after therapy.
In CVI, PO2 and PCO2 are used to measure O2 consump-
tion due to venular stasis. In this setting, there is increased
production of CO2. In stage III CVI, trophic lesions develop
due to tissue ischemia (fibrin cuff and blockage of O2
passage from blood capillary to tissue); values are there-
fore very similar to those found in ischemic tissue27 (Ta-
ble 3). Tables 4 to 7 show the values obtained for the
different parameters discussed above in various patho-
logical situations, in which the interstitium plays a major
role, including stage II and III CVI according to Widmer�s
classification (Tables 4 and 5), lymphedema before and
after elastic compression (Table 6), and severe CVI before
and after treatment with Daflon 500 mg, (diosmin and
hesperidin) (Table 7).
Table 6.
Patients with primary
lymphedema studied
under basal conditions
and after 28 days with
elastic bandage17
Table 7.
Patients with severe
CVI before and after
treatment with Daflon
500 mg® twice daily10,32
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Before After Before After
Endolymphatic pressure (mm Hg) 10,2±1,7 7,2±3 4,19±1,9 3,5±4
Interstitial pressure (mm Hg) 5,2±1 3,5±2 0,65 0,54±1
Patients Controls
D0 D28 D42 P
(14 days after cessation
of Treatment)
Relative hematocrit 64,1±9,3 72,9±5,7 66,8±7,5 0,001
RBCV 0,26±0,1 0,35±0,1 0,33±0,2 0,024
Appearance time of vital dye (s) 23,1±7,8 23,7±10,2 25,2±7,6 NS
Disappearance time of vital dye (min) 26,1±3,4 26,4±3,6 26,3±3,9 NS
Number of meshes 15,4±8 18,3±9,3* 18,5±8 *0,001
Microlymphatic diameter (µm) 93,6±19,7 80,6±11,9* 86,9±11,9* *0,001
Microlymphatic pressure (mm Hg) 6,9±2,3 4,4±2,1* 5,5±2,5* *0,001
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