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Cardiología en Atención Primaria Prevención y Poblaciones Especiales - Douglas L Mann - 10ma Edición
Galeas Salazar
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Braunwald. Cardiología en atención primaria Prevención y poblaciones especiales DÉCIMA EDICIÓN Editores Douglas L. Mann MD Lewin Chair and Professor of Medicine, Cell Biology, and Physiology Chief, Division of Cardiology Washington University School of Medicine in St. Louis Cardiologist-in-Chief Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Douglas P. Zipes MD Distinguished Professor Professor Emeritus of Medicine, Pharmacology, and Toxicology Director Emeritus, Division of Cardiology and the Krannert Institute of Cardiology Indiana University School of Medicine Indianapolis, Indiana Peter Libby MD Mallinckrodt Professor of Medicine http://booksmedicos.org/ Harvard Medical School Chief, Cardiovascular Medicine Division Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Robert O. Bonow MD, MS Max and Lilly Goldberg Distinguished Professor of Cardiology Vice Chairman, Department of Medicine Director, Center for Cardiac Innovation Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago, Illinois Editor fundador y editor del contenido en línea Eugene Braunwald MD, MD(Hon), ScD(Hon), FRCP Distinguished Hersey Professor of Medicine Harvard Medical School Founding Chairman, TIMI Study Group Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts booksmedicos.org Índice de capítulos Cubierta Portada Página de créditos Dedicatoria Agradecimientos Colaboradores Presentación a la décima edición en lengua española Parte I: Cardiología preventiva 1: Biología vascular de la ateroesclerosis Perspectiva general y antecedentes Estructura de la arteria normal Inicio de la ateroesclerosis Evolución del ateroma Complicaciones de la ateroesclerosis Casos especiales de arterioesclerosis 2: Marcadores de riesgo y prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares Replanteamiento de los abordajes básicos para la prevención primaria http://booksmedicos.org/ kindle:embed:0002?mime=image/jpg ¿Qué funciona y en quién? Una alternativa sencilla basada en la evidencia para la prevención de la enfermedad cardiovascular Fusión de la epidemiología y de las evidencias de estudios aleatorizados: ¿Por qué medir los factores de riesgo? Marcadores de riesgo convencionales y sus intervenciones Marcadores de riesgo no convencionales e intervenciones asociadas Exposiciones ambientales e intervenciones asociadas 3: Hipertensión sistémica: mecanismos y diagnóstico Definición, prevalencia, variabilidad y determinantes de la hipertensión Mecanismos de la hipertensión primaria (esencial) Patogenia de la cardiopatía hipertensiva Diagnóstico y evaluación inicial de la hipertensión Hipertensión suprarrenal y de otras causas Perspectivas futuras Agradecimientos 4: Hipertensión sistémica: tratamiento Cambio del estilo de vida Fármacos antihipertensores Intervenciones percutáneas para tratar la presión arterial Método basado en la evidencia para el tratamiento de la presión arterial alta Consideraciones terapéuticas especiales Tratamiento de las crisis hipertensivas Método clínico práctico para la evaluación y el tratamiento ambulatorio de los pacientes hipertensos Perspectivas futuras Agradecimientos 5: Trastornos de las lipoproteínas y enfermedades cardiovasculares Sistema de transporte de lipoproteínas Trastornos de las lipoproteínas Tratamiento farmacológico del riesgo lipídico (tabla 5-6) Aproximación clínica al tratamiento de los trastornos de las lipoproteínas Perspectivas futuras 6: Nutrición y enfermedades cardiovasculares y metabólicas Alimentos Bebidas Macronutrientes Micronutrientes Equilibrio energético Patrones dietéticos Cambios de la conducta 7: Rehabilitación cardíaca integral basada en el ejercicio Perspectiva histórica Efectos de la rehabilitación cardíaca y el ejercicio físico sobre la morbilidad y la mortalidad en los pacientes cardíacos Aspectos prácticos de los programas de rehabilitación cardíaca Otros componentes de la rehabilitación cardíaca integral Cobertura del seguro Retos actuales de la rehabilitación cardíaca Futuro de la rehabilitación cardíaca Agradecimientos 8: Abordajes integradores del tratamiento de pacientes con enfermedad cardíaca Cardiología integradora: perspectiva general Elementos del abordaje integrador en cardiología Prevención de la arteriopatía coronaria (tabla 8-1) Hipertensión (tabla 8-2; v. capítulos 3 y 4) Insuficiencia cardíaca congestiva (tabla 8-3) Arritmias Cirugía cardíaca Conclusiones Parte II: Enfermedades cardiovasculares en poblaciones especiales 9: Enfermedades cardiovasculares en adultos mayores Demografía y epidemiología Fisiopatología Tratamiento farmacológico: modificaciones en pacientes de edad avanzada Enfermedad Vascular Insuficiencia cardíaca Arritmias Enfermedad valvular Direcciones futuras 10: Enfermedades cardiovasculares en mujeres Diferencias sexuales, de género y genéticas en la enfermedad cardiovascular Factores de riesgo cardiovascular en mujeres (v. también capítulo 2) Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular Cardiopatía isquémica en mujeres Injertos de derivación arterial coronaria y cirugía valvular Enfermedad arterial periférica Insuficiencia cardíaca Arritmia y muerte súbita cardíaca Prevención de la enfermedad cardiovascular Conclusión Agradecimientos 11: Embarazo y enfermedades cardiovasculares Asesoramiento previo al embarazo Cambios hemodinámicos Evaluación Tratamiento durante el embarazo Enfermedades cardiovasculares Tratamiento farmacológico cardiovascular Anticoncepción Perspectivas futuras 12: Cardiología del ejercicio y del deporte Introducción y perspectiva histórica Definición de términos Respuesta cardiovascular al ejercicio y al entrenamiento físico Efectos de la actividad física habitual en el riesgo cardiovascular (v. también capítulo 2) Riesgos cardiovasculares del ejercicio Abordaje de los problemas clínicos habituales en cardiología deportiva Determinación de la idoneidad de un deportista Asesoramiento de deportistas adultos con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica Enfermedad valvular en deportistas «Enzimas cardíacas» elevadas en deportistas Posible fibrosis miocárdica en deportistas Conclusiones 13: Anestesia y cirugía extracardíaca de los pacientes con cardiopatías Evaluación del riesgo Valvulopatía cardíaca Cardiopatías congénitas del adulto Arritmias Decisión de efectuar pruebas diagnósticas Pruebas para mejorar la identificación y la definición de las enfermedades cardiovasculares Visión general de la anestesia en los pacientes cardíacos que se someten a cirugía extracardíaca Tratamiento postoperatorio Vigilancia e implicaciones de las complicaciones cardíacas perioperatorias Estrategias para reducir el riesgo cardíaco asociado a la cirugía extracardíaca Índice de declaraciones Índice alfabético Página de créditos Edición en español de las partes VI y IX de la décima edición de la obra original en inglés Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine This edition of parts VI and IX of Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine by Douglas L. Mann, MD, Douglas P. Zipes, MD, Peter Libby, MD, Robert O. Bonow, MD, MS, and Eugene Braunwald, MD, MD(Hon), ScD(Hon), FRCP, is published by arrangement with Elsevier Inc. Copyright © 2015, 2012, 2008, 2005, 2001, 1997, 1992, 1988, 1984, 1980 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Revisión científica Luis Rodríguez Padial Jefe del Servicio de Cardiología Hospital Virgen de la Salud. Toledo © 2016 Elsevier España, S.L.U. Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.° 08029 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original (obra completa): 978-1-4557-5133-4 ISBN edición española (versión impresa, obra completa): 978-84-9022-914-9 ISBN edición española (Braunwald. Cardiología en atención primara. Prevención y poblaciones especiales, versión impresa): 978-84-9022-929-3 ISBN edición española (Braunwald. Cardiología en atención primara. Prevención y poblaciones especiales, versión electrónica): 978-84-9022-974-3 Depósito legal (versión impresa): B. 20.879-2015 Depósito legal (versión electrónica): B. 20.880-2015 Impreso en España Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El Editor Dedicatoria A Laura, Erica, Jonathan y Stephanie Joan, Debra, Jeffrey y David Beryl, Oliver y Brigitte Pat, Rob y Sam Agradecimientos Es obvio que completar un texto del tamaño y la complejidad de la obra Braunwald. Tratado de cardiología no es algo que pueda surgir de la nada. La décima edición está en deuda con muchas personas. En primer lugar y sobre todo, queremos agradecer al Dr. Eugene Braunwald sus sabios consejos en todas las fases de la planificación, la escritura y la edición de este libro. También damos las gracias al personal de Elsevier por su increíble ayuda, que permitió a los editores hacer mejoras en el contenido y el diseño visual del texto mientras se estaba compilando. A este respecto, queremos dar las gracias a varios miembros de Elsevier por su paciencia y su ayuda constantes: Dolores Meloni, editora, por su energía y su entusiasmo inagotables por este libro; Anne Snyder, editora de desarrollo sénior, por todo su tiempo, y Louise King, coordinadora de producción, cuya atención a los detalles y su flexibilidad no tuvieron medida. Los editores también estamos agradecidos a los colegas de todo el mundo que han ofrecido indicaciones perspicaces para mejorar Braunwald. Tratado de cardiología. Queremos mencionar especialmente a los siguientes doctores, que han hecho valiosos comentarios sobre múltiples capítulos: Shabnam Madadi, MD, Cardiac Imaging Center, Shahid Rajaei Heart Center, Teherán, Irán; Azin Alizadeh Asl, MD, y Anita Sadeghpour, MD, Tabriz University of Medical Sciences y Madani Heart Hospital, Tabriz, Irán; Leili Pourafkari, MD, Razi Hospital, Tabriz, Irán; Banasiak Waldemar, MD, Centre for Heart Disease, Military Hospital, Wroclaw, Polonia; Carlos Benjamín Álvarez, MD, PhD, Sacré Coeur Institute, Buenos Aires, Argentina, y Elias B. Hanna, MD, Division of Cardiology, Louisiana State University, New Orleans, Louisiana. Colaboradores Aaron Baggish MD, Cardiovascular Performance Program, Massachusetts General Hospital; Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Cardiología del ejercicio y del deporte C. Noel Bairey Merz MD, Women’s Guild Endowed Chair in Women’s Health, Director, Barbra Streisand Women’s Heart Center, Director, Preventive Cardiac Center; Director, Linda Joy Pollin Women’s Healthy Heart Program; Professor of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California Enfermedades cardiovasculares en mujeres Joshua A. Beckman MD, Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Cardiovascular Medicine Division, Brigham and Women’s Hospital; Associate Medical Director, VasCore, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Anestesia y cirugía extracardíaca de los pacientes con cardiopatías Julie E. Buring MD, Professor of Medicine, Brigham and Women’s Hospital; Professor of Epidemiology, Harvard Medical School; Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts Marcadores de riesgo y prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares Stephen Devries MD, Executive Director, Gaples Institute for Integrative Cardiology, Deerfield, Illinois; Associate Professor of Medicine, Division of Cardiology, Northwestern University, Chicago, Illinois Abordajes integradores del tratamiento de pacientes con enfermedad cardíaca Lee A. Fleisher MD, Robert D. Dripps Professor and Chair, Anesthesiology and Critical Care, Professor of Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania Anestesia y cirugía extracardíaca de los pacientes con cardiopatías Jacques Genest MD, Professor of Medicine, Cardiology, McGill University; Scientific Director, Centre for Innovative Medicine, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada Trastornos de las lipoproteínas y enfermedades cardiovasculares Martha Gulati MD, MS, Associate Professor of Medicine, Division of Cardiology, Associate Professor of Clinical Public Health, Division of Epidemiology, Sarah Ross Soter Chair, Women’s Cardiovascular Health, Section Director, Preventive Cardiology and Women’s Cardiovascular Health, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, Ohio Enfermedades cardiovasculares en mujeres Thomas H. Lee MD, Chief Medical Officer, Press Ganey, Boston, Massachusetts Directrices: Embarazo y cardiopatía Peter Libby MD, Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Cardiovascular Medicine Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Biomarcadores, proteómica, metabolómica y medicina personalizada; Biología vascular de la ateroesclerosis; Marcadores de riesgo y prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares; Hipertensión sistémica: tratamiento; Trastornos de las lipoproteínas y enfermedades cardiovasculares; Enfermedades arteriales periféricas Dariush Mozaffarian MD, PhD, Co-Director, Program in Cardiovascular Epidemiology, Associate Professor of Medicine and Epidemiology, Cardiovascular Medicine Division, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School; Departments of Epidemiology and Nutrition, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts Nutrición y enfermedades cardiovasculares y metabólicas Paul M. Ridker MD, MPH, Eugene Braunwald Professor of Medicine, Harvard Medical School; Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Biomarcadores, proteómica, metabolómica y medicina personalizada; Marcadores de riesgo y prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares Janice B. Schwartz MD, Professor of Medicine, Professor of Bioengineering and Therapeutic Sciences, University of California San Francisco; Visiting Scientist, Jewish Home, San Francisco, California Enfermedades cardiovasculares en adultos mayores Paul D. Thompson MD, Chief of Cardiology, Hartford Hospital, Hartford, Connecticut Rehabilitación cardíaca integral basada en el ejercicio; Cardiología del ejercicio y del deporte Ronald G. Victor MD, Burns and Allen Professor of Medicine, Director, Hypertension Center of Excellence, Associate Director, Cedars-Sinai Heart Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California Hipertensión sistémica: mecanismos y diagnóstico; Hipertensión sistémica: tratamiento Carole A. Warnes MD, FRCP, Professor of Medicine, Consultant in Cardiovascular Diseases and Internal Medicine, Pediatric Cardiology, Director of Adult Congenital Heart Disease Clinic, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Embarazo y enfermedades cardiovasculares Douglas P. Zipes MD, Distinguished Professor, Professor Emeritus of Medicine, Pharmacology, and Toxicology, Director Emeritus, Division of Cardiology and the Krannert Institute of Cardiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Génesis de las arritmias cardíacas: aspectos electrofisiológicos; Diagnóstico de las arritmias cardíacas; Tratamiento de las arritmias cardíacas; Marcapasos y desfibriladores automáticos implantables; Arritmias específicas: diagnóstico y tratamiento; Fibrilación auricular: manifestaciones clínicas, mecanismos y tratamiento; Hipotensión y síncope; Enfermedades cardiovasculares en adultos mayores; Trastornos neurológicos y enfermedades cardiovasculares Presentación a la décima edición en lengua española La medicina cardiovascular contemporánea avanza continuamente e incorpora los progresos que se producen en otras disciplinas. La décima edición de Braunwald. Tratado de cardiología. Texto de medicina cardiovascular es la versión más actualizada de esta obra, que, además de los fundamentos científicos, los resultados de la investigación clínica y las novedades de la práctica médica basada en la evidencia, incluye las nuevas técnicas y modalidades diagnósticas. En los últimos tiempos, la atención primaria ha asumido nuevos retos asistenciales que requieren una formación más exhaustiva. Este monográfico de Braunwald. Tratado de cardiología. Texto de medicina cardiovascular, dirigido a los profesionales de la atención primaria, recoge las últimas actualizaciones en cardiología preventiva y enfermedades cardiovasculares en poblaciones especiales, como ancianos, mujeres, gestantes, etc., junto con las directrices más recientes sobre el control de las dislipemias, el tratamiento de la hipertensión, y las cardiopatías en mujeres embarazadas. El Editor PARTE I Cardiología preventiva 1: Biología vascular de la ateroesclerosis 2: Marcadores de riesgo y prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares 3: Hipertensión sistémica: mecanismos y diagnóstico 4: Hipertensión sistémica: tratamiento 5: Trastornos de las lipoproteínas y enfermedades cardiovasculares 6: Nutrición y enfermedades cardiovasculares y metabólicas 7: Rehabilitación cardíaca integral basada en el ejercicio 8: Abordajes integradores del tratamiento de pacientes con enfermedad cardíaca Biología vascular de la ateroesclerosis Peter Libby Perspectiva general y antecedentes, 1 Estructura de la arteria normal, 1 Inicio de la ateroesclerosis, 4 Evolución del ateroma, 9 Complicaciones de la ateroesclerosis, 11 Casos especiales de arterioesclerosis, 14 Bibliografía, 17 Perspectiva general y antecedentes El siglo xx fue testigo de una notable evolución de los conceptos relativos a la patogenia de la ateroesclerosis. Esta enfermedad tiene una historia venerable, que ya dejó trazas en las arterias de las momias egipcias.1 La ateroesclerosis se convirtió en epidémica a medida que las poblaciones fueron aumentando su supervivencia en relación con la mortalidad precoz asociada a enfermedades infecciosas y malnutrición. El desarrollo económico y urbanístico fomenta determinado tipo de dieta (p. ej., exceso de grasas saturadas) y la disminución de la actividad física, que pueden favorecer la aterogenia (v. capítulos 2 y 5). Estos factores ambientales se han globalizado en la actualidad, de modo que nos enfrentamos a una epidemia de ateroesclerosis que afecta no solo a los países occidentales. En la actualidad, ya no se considera a las arterias como tubos inanimados. A mediados del siglo xix, Rudolf Virchow descubrió la participación de las células en la aterogenia. Debido a ello, surgió una agria controversia entre Virchow, que consideraba a la ateroesclerosis como una enfermedad proliferativa, y Carl von Rokitansky, para quien los ateromas derivaban de la cicatrización y reabsorción de trombos.2 Experimentos realizados en la primera parte del siglo xx utilizaron modulaciones dietéticas para producir lesiones grasas en las arterias de conejos y terminaron por identificar al colesterol como el culpable de las lesiones.3 Estas observaciones, a las que siguió la caracterización de las partículas lipoproteínicas humanas a mediados del siglo xx, favorecieron el concepto de la acumulación de los lípidos como causa de la ateroesclerosis. De hecho, elementos de todos estos mecanismos participan en la ateroesclerosis. En este capítulo se resumen las evidencias obtenidas gracias a estudios en personas, experimentos en animales y trabajos in vitro y se presenta de forma resumida la aterogenia desde una perspectiva biológica. Para el médico clínico resulta útil el conocimiento detallado de la ateroesclerosis. El contacto diario con esta enfermedad habitual induce a la cómoda creencia de que la conocemos mejor de lo que realmente lo hacemos. Por ejemplo, apenas estamos empezando a comprender los motivos por los que la ateroesclerosis afecta de manera preferente a determinadas regiones del árbol arterial y las causas de que sus manifestaciones clínicas ocurran solo en determinados momentos. La ateroesclerosis puede afectar de manera difusa tanto a las arterias de gran calibre como a las de mediano calibre. Los estudios clínicos de autopsia y de ecografía intravascular demuestran un engrosamiento generalizado de la íntima en los pacientes con ateroesclerosis. Muchas personas asintomáticas tienen lesiones en la íntima de las arterias coronarias o carótidas, ya incluso en los primeros decenios de su vida. Al mismo tiempo, la ateroesclerosis constriñe focalmente algunas áreas de los vasos afectados en mucha mayor medida que otras. Las bases biológicas de la predilección de determinadas áreas para desarrollar las lesiones ateroescleróticas está en sus comienzos. La ateroesclerosis también es heterogénea en el tiempo y es una enfermedad que produce manifestaciones tanto crónicas como agudas. Pocas enfermedades humanas tienen un período de «incubación» más largo que la ateroesclerosis, que en muchos estadounidenses comienza a afectar a las arterias en la segunda o tercera décadas de sus vidas (fig. 1-1). De hecho, muchos norteamericanos jóvenes presentan un engrosamiento anormal de la íntima de la arteria coronaria; sin embargo, los síntomas de la ateroesclerosis aparecen varias décadas después y es típico que se presenten incluso de forma más tardía en las mujeres. A pesar de esta evolución temporal silenciosa y del prolongado período de inactividad clínica, es habitual que las temibles complicaciones del ateroma, tales como el infarto de miocardio, la angina inestable o el accidente cerebrovascular, ocurran de manera brusca y a menudo sin previo aviso. FIGURA 1-1 Mapas de prevalencia de estrías adiposas y lesiones elevadas en la aorta abdominal: representación seudocoloreada del análisis morfométrico de los datos compuestos procedentes del estudio Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) obtenidos en más de 2.800 aortas de norteamericanos menores de 35 años de edad que fallecieron por causas no cardíacas. A. Obsérvese la afectación precoz por estrías adiposas de la superficie dorsal de la aorta abdominal infrarrenal, seguidas por lesiones elevadas. B. Una progresión parecida de las lesiones, aunque algo más lenta, afecta a la arteria coronaria derecha. Las escalas debajo de cada grupo muestran el código de colores. (Tomado de Strong JP, Malcolm GJ, McMahan CA, et al: Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults. JAMA 281:727, 1999.) Otro aspecto mal conocido de la aterogenia es su participación en el estrechamiento o estenosis de algunos vasos y en la dilatación o en la ectasia de otros. Tradicionalmente, los cardiólogos se han centrado en la estenosis de las arterias coronarias, pero la ateroesclerosis se manifiesta también como aneurismas, por ejemplo, en la aorta. Incluso en la evolución natural de una lesión ateroesclerótica única existe una fase de ectasia, conocida como remodelación positiva o dilatación compensadora, que precede a la formación de las lesiones estenóticas. La actual biología vascular está empezando a arrojar luz sobre algunos de estos aspectos sorprendentes de la ateroesclerosis. Estructura de la arteria normal Tipos de células presentes en una arteria normal Células endoteliales La célula endotelial de la íntima arterial forma la superficie de contacto esencial con la sangre. Las células endoteliales arteriales tienen numerosos mecanismos altamente regulados de importancia capital en la homeostasis vascular que a menudo se alteran en la patogenia de las enfermedades arteriales. Por ejemplo, la célula endotelial forma una de las únicas superficies, naturales o sintéticas, que pueden mantener la sangre en estado líquido durante un contacto prolongado (fig. 1-2). Esta notable compatibilidad con la sangre se debe en parte a la expresión de moléculas del proteoglucano heparano sulfato en la superficie de la célula endotelial. Estas moléculas, igual que la heparina, actúan como cofactor de la antitrombina III provocando un cambio de conformación que permite al inhibidor unirse a la trombina e inactivarla. La superficie de la célula endotelial contiene también trombomodulina que se une a las moléculas de trombina y puede tener propiedades antitrombóticas mediante activación de las proteínas S y C. Si comienza a formarse un trombo, la célula endotelial normal tiene mecanismos fibrinolíticos potentes asociados a su superficie. La célula endotelial puede producir activadores del plasminógeno tisular y de tipo urocinasa. Estas enzimas –t-PA y u-PA, respectivamente– catalizan la activación del plasminógeno para formar plasmita, una enzima fibrinolítica. FIGURA 1-2 Equilibrio trombótico endotelial. El diagrama muestra las funciones profibrinolíticas anticoagulantes de las células endoteliales (izquierda) y determinadas funciones procoagulantes y antifibrinolíticas (derecha). Las células endoteliales tienen un origen común pero adquieren características específicas del lecho durante el desarrollo. Las células endoteliales que forman el revestimiento interno de todos los vasos sanguíneos aparecen durante la embriogenia en regiones conocidas como islotes sanguíneos localizadas en la periferia del embrión. Los angioblastos, predecesores de las células endoteliales, comparten este lugar con los precursores de las células sanguíneas. A pesar de esta procedencia común, las células presentan gran heterogeneidad durante el desarrollo embriológico y posnatal inicial. Aunque las células endoteliales derivan presumiblemente de un precursor común, las señales que reciben durante la formación de los vasos son distintas. Cuando empiezan a formarse los vasos sanguíneos rudimentarios los precursores endoteliales interaccionan con las células vecinas. Este intercambio permite los gradientes espaciales y temporales de distintos estímulos y sus receptores sobre las células endoteliales responsables de esta heterogeneidad de tipos celulares en el adulto. La heterogeneidad de la célula endotelial depende de estímulos ambientales y de rasgos epigenéticos adquiridos durante el desarrollo.4-6 Las células que forman los distintos compartimentos de la pared arterial pueden originarse en la médula ósea durante la vida posnatal o tener un origen embriológico tradicional. En concreto, la sangre periférica contiene células precursoras endoteliales que pueden ayudar a reparar zonas de descamación endotelial.7 Algunos datos experimentales han puesto en duda la idea de que las células progenitoras endoteliales pueblan las placas ateroescleróticas en los roedores.8 Células musculares lisas arteriales El segundo tipo celular principal en la pared arterial normal, la célula muscular lisa (CML), tiene numerosas funciones importantes en la homeostasis vascular, como diana terapéutica y en la patogenia de las cardiopatías. Estas células se contraen y relajan, y de este modo controlan el flujo sanguíneo a través de los distintos lechos arteriales, por lo general a nivel de las arteriolas musculares. En las arterias de mayor calibre afectadas por la ateroesclerosis, la contracción anormal la CML puede provocar vasoespasmo, una complicación de la ateroesclerosis que puede empeorar la obstrucción del flujo sanguíneo. Las CML sintetizan la mayor parte de la matriz extracelular arterial mixta que tiene una función clave en la homeostasis vascular así como en la formación y complicación de las lesiones ateroescleróticas. Estas células también pueden migrar y proliferar contribuyendo a la formación de lesiones hiperplásicas de la íntima como la ateroesclerosis y reestenosis o estenosis de endoprótesis tras una intervención coronaria percutánea, o la hiperplasia anastomótica como complicación de los injertos venosos. La muerte de la CML puede promover la desestabilización de las placas ateromatosas o la remodelación ectásica con formación de un aneurisma. En contraste con las células endoteliales derivadas de un precursor común, las CML tienen diversos orígenes9 (fig. 1-3). Después de que las células endoteliales forman tubos, el precursor rudimentario de los vasos sanguíneos, atraen las células que se convertirán en CML o pericitos (células similares al músculo liso asociadas a los microvasos). En la aorta descendente y en las arterias de la región inferior del cuerpo, el mesodermo regional es el origen de los precursores del músculo liso. Las células mesodérmicas en los somitas forman las CML que revisten gran parte de la aorta distal y sus ramas. No obstante, en las arterias de la región superior del cuerpo las CML pueden derivar en realidad de una capa germinal completamente diferente, el neuroectodermo. Antes del cierre del tubo neural, las células neuroectodérmicas migran y se convierten en precursoras de las CML en la aorta ascendente y algunas de sus ramas como las arterias carótidas. Las CML de las arterias coronarias derivan del mesodermo pero de un modo especial. Los precursores de las CML de las arterias coronarias tienen otro origen embriológico, una estructura denominada órgano proepicárdico. FIGURA 1-3 Diversidad de orígenes embriológicos de las CML vasculares. Los distintos colores representan orígenes embriológicos diferentes de las CML, como indican las imágenes de los recuadros de la parte lateral de la figura. La línea amarilla indica la contribución local y sistémica de los distintos orígenes de las células madre vasculares. El mapa de localización muestra la distribución variada de las CML procedentes de las diversas fuentes en la aorta y sus ramas principales. Con algunas excepciones, los límites exactos de las CML procedentes de cada fuente en las arterias mostradas son inciertos; por tanto, los límites representados son aproximados. En el recuadro de la izquierda etiquetado Somitas se observa la estrecha proximidad de la aorta dorsal (ao) en desarrollo con el esclerotoma ventral (ev) del somita (so). Los límites específicos de cada estirpe que se presentan pueden variar durante el crecimiento y envejecimiento de los vasos. CN, cresta neural; tn, tubo neural; VD, ventrículo derecho. (Tomado de Majesky MW: Developmental basis of vascular smooth muscle diversity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:1248, 2007.) Los análisis de vinculación indican que se originan grandes placas de CML en las arterias como expansiones de unos pequeños clones que se establecen en ellas en fases precoces del desarrollo.9 Una pequeña población de células precursoras puede residir en la túnica media de las arterias normales que dan lugar a CML que se acumulan en las arterias dañadas o ateroescleróticas.10,11 La heterogeneidad de las CML puede tener una implicación clínica directa en la comprensión de varias observaciones frecuentes, como la tendencia de determinadas arterias o regiones de las mismas a sufrir ateroesclerosis o el aumento de la respuesta frente a la lesión (p. ej., arteria coronaria descendente anterior izquierda proximal) y la degeneración de la media (p. ej., la aorta proximal en el síndrome de Marfan). Las respuestas diferenciales de las CML frente a los reguladores ayudan a explicar por qué las manifestaciones clínicas de los defectos sistémicos en la fibrilina y la elastina se localizan de forma típica en la aorta ascendente.12 La plasticidad de las CML puede llegar incluso a dar lugar a células con las características y las funciones de los fagocitos mononucleares en las placas ateroescleróticas.13 Capas de la arteria normal Íntima Un requisito indispensable para comprender la patogenia de la ateroesclerosis es el conocimiento de la estructura y biología de las arterias normales y de los tipos celulares que las componen. Las arterias normales tiene una estructura trilaminar bien desarrollada (fig. 1-4). La capa más interna, o túnica íntima, es delgada al nacer, tanto en el ser humano como en muchas otras especies. Aunque a menudo se representa como una capa única de células endoteliales adosadas directamente a una lámina basal, la estructura de la íntima humana adulta es, de hecho, mucho más compleja y heterogénea. Las células endoteliales de la íntima arterial constituyen la superficie de contacto crucial con la sangre. La monocapa endotelial descansa sobre una membrana basal con colágeno de tipo no fibrilar como el colágeno de tipo IV, laminita, fibronectina y otras moléculas de la matriz extracelular. Con el envejecimiento, las arterias humanas desarrollan una íntima más compleja, provista de CML arteriales y formas fibrilares de colágeno intersticial (tipos I y III). Estos componentes de la matriz extracelular de la íntima arterial son productos fabricados por las CML. La presencia de una íntima más compleja, conocida por los anatomopatólogos como engrosamiento intimal difuso, es una característica habitual de la mayoría de las arterias humanas adultas. Algunas localizaciones de árbol arterial tienden a desarrollar íntimas más gruesas que las de otras regiones, incluso en ausencia de ateroesclerosis (fig. 1-5). Por ejemplo, la porción proximal de la arteria coronaria descendente anterior izquierda suele contener un cojinete intimal de CML más desarrollado de lo habitual en las arterias típicas. El proceso de engrosamiento intimal difuso no es necesariamente paralelo al de la acumulación de lípidos y puede observarse en personas sin afectación ateromatosa importante. La membrana elástica interna se une a la parte más externa de la túnica íntima y actúa como frontera entre ella y la túnica media subyacente. FIGURA 1-4 Estructura de las arterias normales. A. Arteria elástica. Obsérvense las láminas concéntricas de tejido elástico que forma «emparedados» de capas sucesivas de células musculares lisas (CML). Cada nivel del árbol arterial elástico tiene un número característico de láminas elásticas. B. Arteria muscular. Las CML están rodeadas por una matriz de colágeno, pero carecen de los anillos concéntricos de tejido elástico característicos de las arterias de mayor tamaño. FIGURA 1-5 Corte transversal de un cojinete en la íntima de la arteria carótida interna de un lactante de 10 semanas. Las zonas en las que se forman cojinetes en la íntima al principio de la vida tienen tendencia a la formación de ateromas años más tarde. La barra corresponde a 0,5 mm. (Tomado de Weniger WJ, Muller GB, Reiter C, et al: Intimal hyperplasia of the infant parasellar carotid artery: A potential developmental factor in atherosclerosis and SIDS. Circ Res 85:970, 1999.) Túnica media La túnica media se halla bajo la íntima y la lámina elástica interna. En las arterias elásticas, por ejemplo en la aorta, contiene capas concéntricas de CML bien desarrolladas, entretejidas con capas de matriz extracelular rica en elastina (v. fig. 1-4A). Parece que esta estructura está bien adaptada al almacenamiento en las paredes de las grandes arterias de la energía cinética procedente de la sístole ventricular izquierda. Además, la estructura laminar contribuye indudablemente a la integridad estructural de los troncos arteriales. La media de las arterias musculares de menor calibre suele tener una organización menos estereotipada (v. fig. 1-4B). Las CML de estas arterias de menor calibre suelen estar inmersas en la matriz que las rodea, adoptando una disposición más continua que laminar. Las CML de las arterias normales rara vez proliferan. De hecho, en circunstancias normales, los porcentajes tanto de división celular como de muerte celular son muy bajos. En la arteria normal suele prevalecer un estado de homeostasis de la matriz extracelular. Como la matriz extracelular nunca se acumula ni se atrofia, los índices de síntesis y de disolución de la matriz arterial suelen estar equilibrados. La lámina elástica externa se une por fuera a la túnica media, formando la frontera con la capa adventicial. Adventicia En general, la adventicia de las arterias ha recibido poca atención, aunque ha crecido el interés por su posible participación en la homeostasis y la patología arteriales. La adventicia contiene fibras de colágeno dispuestas de una forma más laxa de la que habitualmente se observa en la íntima. En esta capa más externa de la pared arterial se encuentran los vasa vasorum y las terminaciones nerviosas. La población celular de la adventicia es menor que la de las otras capas arteriales. Entre las células presentes en esta capa destacan los fibroblastos y los mastocitos (v. fig. 1-4). Hallazgos recientes indican la participación de los mastocitos en la formación del ateroma y del aneurisma en modelos animales, aunque su importancia en el ser humano es dudosa.14,15 Inicio de la ateroesclerosis Acumulación de lípidos extracelulares Los primeros pasos de la aterogenia humana siguen siendo en gran medida objeto de conjetura. Sin embargo, la integración de las observaciones realizadas en tejidos procedentes de personas jóvenes con los resultados de los estudios experimentales sobre aterogenia en animales proporciona información a este respecto. Tras el inicio de una dieta aterogénica, es decir, de una dieta rica en colesterol y grasas saturadas, se produce una acumulación de pequeñas partículas lipoproteínicas en la íntima (fig. 1-6, puntos 1 y 2). Parece que estas partículas lipoproteínicas se adosan a los proteoglucanos de la íntima arterial y tienden a reunirse en agregados (fig. 1-7). Estudios cinéticos detallados hechos con partículas lipoproteínicas marcadas indican que, en el conejo, las localizaciones de las lesiones iniciales se caracterizan por un tiempo de residencia prolongado. La unión de las lipoproteínas a los proteoglucanos de la íntima conlleva la captura y retención de estas partículas y es la responsable de la prolongación de su tiempo de residencia. Las partículas lipoproteínicas unidas a los proteoglucanos son más proclives a la oxidación y a otras modificaciones químicas, que muchos autores consideran implicadas en la patogenia de la ateroesclerosis inicial (v. fig. 1-6, punto 2). Otros estudios sugieren una permeabilidad aumentada de la capa única endotelial en los lugares de lesión con predilección por las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los factores que contribuyen al estrés oxidativo en el ateroma naciente son las oxidasas del dinucleótido de nicotinamida adenina reducido/fosfato del dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH/NADPH) expresadas por las células vasculares, lipooxigenasas expresadas por leucocitos infiltrantes o la enzima mieloperoxidasa. FIGURA 1-6 Esquema de la evolución de la placa ateroesclerótica. 1. Acumulación de partículas de lipoproteína en la íntima (esferas amarillas). El color más oscuro representa la acumulación de estas lipoproteínas. Las modificaciones consisten en oxidación y glucación. 2. El estrés oxidativo, incluidos los productos asociados a las lipoproteínas modificadas, puede inducir la elaboración local de citocinas (esferas verdes). 3. A su vez, las citocinas pueden aumentar la expresión de moléculas de adherencia (botones azules sobre la superficie endotelial) en los leucocitos, favoreciendo su fijación, y de moléculas de quimiotaxina, que dirigen su migración hacia la íntima. 4. Cuando los monocitos de la sangre penetran en la pared arterial en respuesta a las citocinas quimiotácticas tales como la proteína quimiotáctica de los monocitos 1 (MCP-1), encuentran incitadores, como el factor estimulante de las colonias de macrófagos, que pueden incrementar su expresión de receptores de antioxidantes. 5. Los receptores de antioxidantes intervienen en la captación de partículas de lipoproteína modificada y fomentan el desarrollo de las células espumosas. Las células espumosas macrofágicas son una fuente de mediadores tales como nuevas citocinas y moléculas efectoras como el ácido hipocloroso, el anión superóxido (O2–) y las metaloproteinasas de la matriz. 6. Las células musculares lisas (CML) migran desde la media a la íntima. 7. A continuación, las CML pueden dividirse y elaborar matriz extracelular, favoreciendo su acumulación en la placa ateroesclerótica en crecimiento. De esta forma, la estría adiposa puede evolucionar hacia la lesión fibroadiposa. 8. En las últimas fases puede haber calcificación (no se muestra), mientras la fibrosis continúa, acompañada a veces de la muerte de las CML (incluida la producida por muerte celular programada o apoptosis), llevando a la formación de una cápsula fibrosa acelular que rodea a un núcleo central rico en lípidos y en el que también puede haber células muertas o en vías de necrosis y sus restos. IL, interleucina; LDL, lipoproteína de baja densidad. FIGURA 1-7 Fotografía con microscopio de barrido de una preparación grabada congelada de aorta de conejo tras la inyección intravenosa de lipoproteína de baja densidad (LDL) humana. Las partículas redondeadas de LDL decoran las hebras de proteoglucanos que se encuentran en la región subendotelial de la íntima. Al unirse a las partículas de LDL, las moléculas de proteoglucanos pueden retrasar su viaje por la íntima y favorecer su acumulación. Parece que los proteoglucanos asociados a LDL son especialmente propensos a la oxidación. La acumulación de partículas extracelulares de lipoproteínas es una de las primeras modificaciones morfológicas que se producen cuando se inicia una dieta aterógena en los animales de experimentación. (Tomado de Nievelstein PF, Fogelman AM, Mottino G, Frank JS: Lipid accumulation in rabbit aortic intima 2 hours after bolus infusion of low density lipoprotein. A deep-etch and immunolocalization study of ultrarapidly frozen tissue. Arterioscler Thromb 11:1795, 1991.) Infiltración y retención leucocítica Otro aspecto clave de la aterogenia es la llegada y acumulación de leucocitos (v. fig. 1-6, punto 4), que se produce también en las primeras fases de la producción de la lesión (fig. 1-8). En general, las células endoteliales normales resisten las interacciones de adherencia con los leucocitos. Incluso en los tejidos inflamados, la mayor parte de la llegada y tráfico de leucocitos tiene lugar en las vénulas poscapilares y no en las arterias. Sin embargo, en una fase muy precoz tras el inicio de la hipercolesterolemia, los leucocitos se adhieren al endotelio y se mueven entre las uniones de las células endoteliales o incluso penetran a través de ellas (transcitosis) para entrar en la íntima, donde comienzan a acumular lípidos y a convertirse en células espumosas16 (v. figs. 1-6, punto 5, y 1-8). Además de los monocitos, los linfocitos T también tienden a acumularse en las lesiones ateroescleróticas precoces humanas y animales. La adherencia de los monocitos y de los linfocitos T al endotelio está regulada por la expresión de determinadas moléculas de adherencia leucocítica en la superficie de las células endoteliales.17 Existen varias categorías de moléculas de adherencia leucocítica. Entre los miembros de la superfamilia de inmunoglobulina se encuentran estructuras tales como la molécula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1) o CD106. Esta molécula de adherencia tiene un interés especial en el contexto de la aterogenia precoz, pues interactúa con una integrina (antígeno 4 muy tardío [VLA-4]) que se expresa característicamente solo en las clases de leucocitos que se acumulan en el ateroma inicial, los monocitos y los linfocitos T. Además, estudios experimentales demostraron expresiones de VCAM-1 en las células endoteliales que revisten las lesiones ateromatosas muy precoces. Otra molécula de adherencia leucocítica, miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas, es la molécula de adherencia leucocítica intercelular 1 (ICAM- 1). Esta molécula es más ubicua, tanto en lo que se refiere a los tipos de leucocitos a los que une como porque muestra una expresión amplia y constitutiva en concentraciones bajas en las células endoteliales de muchas regiones de la circulación. FIGURA 1-8 Estudio con microscopio electrónico de las interacciones de los leucocitos en la pared arterial de primates no humanos con hipercolesterolemia. A y B. Microfotografías electrónicas de barrido que muestran la adherencia de los fagocitos mononucleares al endotelio intacto a los 12 días del inicio de una dieta hipercolesterolémica en monos. C y D. Microfotografías electrónicas de transmisión. Obsérvense las abundantes interdigitaciones y la íntima asociación del monocito con el endotelio en C. En D, un monocito parece introducirse entre dos células endoteliales para penetrar en la íntima. (Tomado de Faggiotto A, Ross R, Harker L: Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate. I. Changes that lead to fatty streak formation. Arteriosclerosis 4:323, 1984.) La otra gran categoría de moléculas de adherencia leucocítica son las selectinas. De ellas, el prototipo es la selectina E o CD26E (E de «endotelial», el tipo celular que expresa de manera selectiva este miembro específico de la familia), probablemente no intervenga en la aterogenia precoz. La selectina E atrae de forma preferente a los leucocitos polimorfonucleares, estirpe celular que se encuentra en el ateroma inicial (pero que es un protagonista evidente de la inflamación aguda y de las defensas del huésped contra los patógenos bacterianos). Las células endoteliales que revisten el ateroma no expresan concentraciones elevadas de esta molécula de adherencia. Otros miembros de la familia, entre ellos la selectina P o CD62P (P de «plaqueta», la fuente original de esta molécula de adherencia), podrían ser más importantes para la atracción de los leucocitos hacia el ateroma, ya que las células endoteliales que recubren el ateroma humano las expresan. Las selectinas tienen a fomentar la locomoción saltatoria o de marginación de los leucocitos en el endotelio. Las moléculas de adherencia de la clase inmunoglobulina tienden a fomentar interacciones de adherencia más fuertes y a inmovilizar a los leucocitos. Estudios realizados en ratones modificados genéticamente demostraron la participación de la VCAM-1 y de la selectina P (tanto de la selectina P derivada de las plaquetas como la producida por las células endoteliales) en la ateroesclerosis experimental. Van en aumento los indicios a favor de la acumulación en los ateromas de fagocitos mononucleares de distintos subtipos.16,18-21 Las consecuencias funcionales de esta heterogeneidad de las poblaciones de macrófagos en las placas precisan estudios adicionales, sobre todo en el ser humano. En los ratones se acumula un subgrupo de monocitos de actividad especialmente proinflamatoria en el bazo y en la sangre periférica en respuesta a la hipercolesterolemia, y pueblan mayoritariamente el ateroma naciente.21 Una vez adheridos al endotelio, los leucocitos deben recibir una señal para atravesar la monocapa endotelial y penetrar en la pared arterial (v. fig. 1-6, punto 4). El concepto actual de migración dirigida de los leucocitos implica la acción de moléculas proteínicas conocidas como citocinas quimioatrayentes o quimiocinas.16,22 Dos de las múltiples quimiocinas implicadas en la aterogenia tienen interés especial para reclutar a las células mononucleares características del ateroma inicial. Una de estas moléculas, conocida como proteína quimioatrayente monocítica 1 (MCP-1) o CCL2, se forma en el endotelio en respuesta a las lipoproteínas oxidadas y otros estímulos. Las células propias de la arteria normal, entre ellas las endoteliales y las musculares lisas, pueden producir esta quimiocina cuando reciben los estímulos de los mediadores de la inflamación, al igual que sucede con otros muchos tipos de células. La MCP-1 favorece de forma selectiva la migración dirigida, o quimiotaxia, de los monocitos. La formación de las lesiones se retrasa y atenúa en los ratones propensos a desarrollar ateroesclerosis que carecen de MCP-1 o de su receptor CCR2, y las lesiones ateroescleróticas de los seres humanos expresan mayores niveles de MCP-1 en comparación con los vasos no afectados. En los ratones, la díada CCL2/CCR2 provoca el reclutamiento preferente de la subpoblación proinflamatoria de monocitos.21 La fractalquina (CX3CL1) es una quimiocina única ligada a la superficie celular que también contribuye a la aterogenia y que interactúa, normalmente, con la subpoblación menos inflamatoria de los monocitos.23 Otro grupo de citosinas quimioatrayentes también puede potenciar la acumulación de los linfocitos en las placas: los ateromas expresan un trío de quimiocinas selectivas por los linfocitos (IP-10 o CXCL10, I-TAC o CXCL11 y MIG o CXCL9). El interferón γ, una citosina que está presente en las placas ateromatosas, induce los genes que codifican esta familia de quimioatrayentes de los linfocitos T. La acumulación de los monocitos en las placas depende no solo de su reclutamiento, sino también de su retención.24 En un trabajo reciente se ha implicado la interacción de la netrina 1 con su receptor UNC5b (inducidos ambos por la hipoxia) a modo de proteína que retrasa la salida de los macrófagos de la placa.25-27 Focalidad de la formación de las lesiones La heterogeneidad espacial de la ateroesclerosis ha sido difícil de explicar con métodos mecánicos. Las concentraciones de factores de riesgo transportados por la sangre, por ejemplo de lipoproteínas que bañan el endotelio de todo el árbol vascular, son iguales. Resulta difícil comprender por qué una lesión producida por el humo de un cigarrillo produce un efecto local en lugar de un efecto general en todas las arterias, sin embargo, las estenosis secundarias a los ateromas se producen típicamente de forma focal. Algunos autores proponen un origen multicéntrico de la aterogenia y sugieren que los ateromas nacen de leiomiomas de la pared arterial. La monotipia de distintos marcadores moleculares en cada ateroma concreto, respalda esta hipótesis monoclonal de la aterogenia.9 Sin embargo, la predilección por los lugares de lesión en las partes proximales de las arterias después de los puntos de ramificación o de las bifurcaciones donde el flujo se divide sugiere una base hidrodinámica para el desarrollo de las lesiones iniciales. Las arterias que no tienen muchas ramas (p. ej., la mamaria interna o la radial) no tienden a desarrollar ateroesclerosis. Existen dos conceptos que pueden ayudar a comprender la manera en que las alteraciones locales del flujo podrían hacer que determinadas localizaciones tuvieran predilección por las lesiones. La distorsión local del flujo podría inducir alteraciones que favorecerían los primeros pasos de la aterogenia. Otra posibilidad es que el flujo laminar que habitualmente existe en los sitios que no tienden a desarrollar lesiones iniciales desencadene mecanismos homeostáticos antiaterógenos (funciones arterioprotectoras).28 Las células endoteliales experimentan el estrés de cizallamiento laminar del flujo normal y del flujo alterado (que, en general, reduce el estrés de cizallamiento) en los lugares predispuestos.29 Los mecanismos mecanotraductores que actúan para señalar la zona del estrés de cizallamiento local a las células endoteliales son muchos. Por ejemplo, estas células tienen cilios en su superficie luminal y receptores de adhesión en la membrana celular lateral que pueden detectar la tensión, transmitir fuerzas hacia el citoesqueleto cortical y, quizás, regular los canales iónicos o los receptores acoplados a proteína G que señalan los cambios de la expresión génica (fig. 1-9A).29,30 Los datos in vitro indican que el estrés de cizallamiento laminar puede aumentar la expresión de genes que podrían proteger frente a la ateroesclerosis, incluidos los que codifican formas de las enzimas superóxido dismutasa y óxido nítrico sintasa.28 La superóxido dismutasa puede reducir el estrés oxidativo mediante la catálisis de los aniones superóxido reactivos y lesivos. La óxido nítrico sintasa de las células endoteliales induce la bien conocida sustancia vasodilatadora endógena óxido nítrico. Sin embargo, además de sus acciones vasodilatadoras, el óxido nítrico puede oponerse a la activación inflamatoria de funciones endoteliales tales como la expresión de la molécula de adherencia VCAM-1. Parece que el óxido nítrico ejerce este efecto antiinflamatorio actuando sobre la expresión de genes, mediante interferencia con el factor nuclear de regulación de la transcripción κB (NF-κB). El óxido nítrico aumenta la producción de un inhibidor intracelular (IκBα) de este importante de factor de transcripción. El sistema NF-κB regula numerosos genes que, en general, participan en las respuestas inflamatorias y, en particular, en la aterogenia. FIGURA 1-9 Traducción mecánica del estrés por cizallamiento del endotelio (ECE). A. La interacción del ECE con los sensores mecánicos activa las cascadas de señalización intracelulares. B. Un ECE bajo favorece la inflamación, la degradación de la matriz extracelular y otras características asociadas a las placas que provocan las complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis. AP-1, proteína 1 activadora; BMP, proteína de morfogenia ósea; eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; EREC, elementos de respuesta al estrés por cizallamiento; ET, endotelina; FT, factor de transcripción; ICAM, molécula de adhesión intercelular; IFN, interferón; IL, interleucina; KLF, factores de tipo Krüpel; MAPK, proteína cinasas activadas por mitógenos; MCP, proteína quimioatrayente de los monocitos; MMP, metaloproteinasas de matriz; NF-κB, factor nuclear κB; NO, óxido nítrico; PDGF, factores de crecimiento derivados de las plaquetas; PECAM-1, molécula 1 de adhesión de las plaquetas a la célula endotelial; PI3K, fosfoinosítido 3 cinasa; PKC, proteína cinasa C; ROS, especies reactivas de oxígeno; SREBP, proteína de unión al elemento regulador de esteroles; TGF-β, factor transformador del crecimiento β; TKR, receptores de tirosina cinasa; TNF, factor de necrosis tumoral; VCAM, molécula de adhesión celular vascular; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; VSMC, célula muscular lisa vascular. (Modificado de Chatzizisis YS, Coskun AU, Jonas M, et al: Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior. J Am Coll Cardiol 49:2379, 2007; y Hahn C, Schwartz MA: Mechanotransduction in vascular physiology and atherogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol 10:53, 2009.) Otros factores que se han implicado son los de transcripción, principalmente el factor 2 de tipo Krüppel (KLF2), ya que son reguladores importantes de las propiedades antiinflamatorias del endotelio.31 El KLF2 induce la expresión de la óxido nítrico sintasa y también inhibe la función del NF-κB, al secuestrar los cofactores necesarios para reforzar su actividad de transcripción. Con ello, se inhibe la expresión del casete de los genes dependientes del NF-κB implicados en las vías inflamatorias que actúan durante la aterogenia (fig. 1-9B). Los ratones que presentan una alteración parcial de la señalización KLF2 tienen más ateroesclerosis,32 lo que lleva a pensar que hay mecanismos ateroprotectores que actúan de manera que el endotelio expresa tónicamente una función antiinflamatoria que actúa localmente en las condiciones habituales de cizallamiento laminar del flujo normal. En estudios en cerdos intactos y en seres humanos, se demuestra que el estrés de cizallamiento bajo en las arterias coronarias se asocia al desarrollo de las características de las placas relacionadas con rotura y trombosis.29,33-35 Acumulación de lípido intracelular: formación de células espumosas Una vez que los monocitos llegan a la íntima arterial, pueden acumular lípidos y convertirse en células espumosas o macrófagos cargados de lípidos (v. fig. 1-6, punto 5). Aunque casi todas las células pueden expresar el clásico receptor de la superficie celular para la LDL, este receptor no interviene en la acumulación de los lípidos de las células espumosas (v. capítulo 5). En la clínica, es evidente que los pacientes que carecen de receptores funcionales para la LDL (pacientes homocigotos con hipercolesterolemia familiar) desarrollan pese a ello sarcomas tendinosos ricos en macrófagos espumosos. Los receptores de LDL no intervienen en la formación de las células espumosas porque están regulados de manera específica por el colesterol. Tan pronto como una célula acumula el colesterol suficiente, procedente de la captura de LDL, para cubrir sus necesidades metabólicas, un elegante mecanismo de control de la transcripción anula la expresión del receptor (v. capítulo 5). Parece que, en lugar del clásico receptor de LDL, son varias las moléculas conocidas como receptores limpiadores que intervienen en la captación excesiva de lípidos característica de la formación de las células espumosas. Estas moléculas de superficie, que pertenecen a varias familias, se unen a lipoproteínas modificadas en lugar de a lipoproteínas originales y participan en su paso al interior de las células.36 Los ratones propensos a la ateroesclerosis con mutaciones que determinan la pérdida del receptor A limpiador funcional desarrollan menos lesiones grasas exuberantes que los que poseen moléculas de receptor A funcionales. Dado que los receptores limpiadores realizan varias funciones, como el reconocimiento de las células apoptósicas y las lipoproteínas modificadas, posiblemente tengan papeles complejos durante las distintas fases de la ateroesclerosis. Otros receptores que se unen a lipoproteínas modificadas y que podrían intervenir en la formación de las células espumosas son CD36 y macrosialina, esta última con una capacidad de unión preferencial específica para la forma oxidada de la LDL. (Para una tabla de los receptores limpiadores, véase capítulo 5.) Una vez que los macrófagos han asentado su residencia en la íntima y se convierten en células espumosas, pueden replicarse. El reclutamiento de monocitos procedentes de la sangre puebla inicialmente la lesión naciente con fagocitos mononucleados en la ateroesclerosis experimental en ratones, pero, en la lesión establecida, predomina la proliferación local.37 Los factores que desencadenan la división de los macrófagos en la placa ateroesclerótica comprenden factores de crecimiento hematopoyéticos, como el factor estimulante de las colonias de los macrófagos (M- CSF), el factor estimulante de las colonas de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y la interleucina 3. Estos comitógenos y los factores de supervivencia de los fagocitos mononucleados se encuentran en las lesiones de ateromas naturales y experimentales en el ser humano. Hasta este momento en el desarrollo del ateroma naciente, la lesión consiste, principalmente, en macrófagos ingurgitados con lípidos, y las características más complejas, como la fibrosis, la trombosis y la calcificación, no son propias de la estría grasa, la lesión precursora del ateroma complejo. Según varias líneas de datos, estas estrías adiposas pueden involucionar, al menos hasta cierto punto. La contribución relativa del descenso del reclutamiento, de la muerte de las células dentro de las lesiones y de la salida de las células para reducir la acumulación de los fagocitos mononucleados en los ateromas en condiciones de descenso de los lípidos sigue siendo motivo de controversia. Evolución del ateroma Inmunidad innata y adaptativa: mecanismos de la inflamación en la aterogenia En el último decenio, los datos básicos y clínicos han convergido para demostrar también la importancia fundamental de la inflamación en la aterogenia (v. también capítulo 2).38-40 Las células espumosas macrofágicas reunidas en la pared arterial al principio del proceso no actúan solo como un reservorio para el exceso de lípidos; así, en la lesión ateroesclerótica establecida, estas células constituyen una rica fuente de mediadores proinflamatorios tales como las proteínas del tipo de citocinas y quimiocinas, y varios eicosanoides y otros mediadores lípidos. En el ambiente de la placa ateroesclerótica, estas células fagocíticas pueden elaborar también grandes cantidades de especies oxidantes del tipo del anión superóxido o el ácido hipocloroso. Este conjunto de mediadores de la inflamación puede fomentar la respuesta inflamatoria en la placa y contribuir así a la progresión de las lesiones. El término inmunidad innata se refiere a este tipo de amplificación de la respuesta inflamatoria que no depende de una estimulación antigénica (fig. 1-10). FIGURA 1-10 Inmunidad innata y adquirida en la ateroesclerosis. Diagrama de las vías de la inmunidad innata (izquierda) y adquirida (derecha) que actúan durante la aterogenia. BAFF, factor activador de los linfocitos B; IFN-γ, interferón γ; IL, interleucina; MΦ, macrófago; TGF-β, factor transformador del crecimiento β; Th, T colaborador. (Adaptado de Hansson G, Libby P, Schoenbeck U, Yan ZQ: Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 91:281, 2002.) Además de la inmunidad innata, existen pruebas crecientes de la importante participación de la inmunidad adaptativa o específica de antígeno en la formación de la placa.40,41 Además de los fagocitos mononucleares, las células dendríticas de las lesiones ateroescleróticas pueden presentar los antígenos a los linfocitos T, que constituyen una minoría importante de la población leucocítica de estas lesiones. Los antígenos capaces de estimular esta respuesta inmunitaria adaptativa serían las lipoproteínas modificadas u originales, las proteínas del golpe de calor, la β-2 glucoproteína 1b y los agentes infecciosos.42-44 Las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas o células endoteliales) permiten una interacción entre el antígeno y los linfocitos T que se traduce en la activación de estos últimos. Los linfocitos T activados pueden entonces secretar grandes cantidades de citocinas aptas para modular la aterogenia. Los linfocitos T colaboradores (que expresan CD4) pertenecen a dos categorías generales. Las células pertenecientes al subtipo 1 elaboran citocinas proinflamatorias tales como el interferón γ, la linfotoxina, el ligando CD40 y el factor de necrosis tumoral α. Este conjunto de citocinas Th1 puede, a su vez, activar a las células de las paredes vasculares y orquestar alteraciones de la biología de la placa inductoras de la desestabilización y del aumento de su capacidad trombógena. Por otra parte, los linfocitos T colaboradores dirigidos hacia la producción de citocinas Th2 del tipo de la interleucina 10 (IL-10) podrían actuar como inhibidores de la inflamación en el contexto de la aterogenia.45 Los linfocitos T citolíticos (que contienen CD8) pueden expresar el ligando Fas y otros factores citotóxicos estimulantes de la citólisis y la apoptosis de células diana, entre ellas las CML y endoteliales y los macrófagos. En la lesión ateroesclerótica, estos tres tipos de células pueden morir, lo que contribuye a la progresión y las complicaciones de las placas. Los linfocitos T reguladores (Treg) pueden elaborar factor transformador del crecimiento β (TGF-β) así como IL-10. Los linfocitos Treg tienen los marcadores CD4 y CD25. Tanto el TFG-β como la IL-10 pueden tener efectos antiinflamatorios. Varias preparaciones experimentales indican una función antiateroesclerótica de los linfocitos Treg in vivo.41,46 Por el momento, no se conoce por completo la posible participación de los linfocitos B y de los anticuerpos en la ateroesclerosis. La inmunidad humoral podría tener propiedades tanto arterioprotectoras como aterógenas, dependiendo de las circunstancias.47 Los linfocitos B1 que producen anticuerpos naturales, muchos de los cuales reconocen las LDL modificadas mediante oxidación, pueden proteger frente a la ateroesclerosis experimental. Los linfocitos B2 agravan la ateroesclerosis en ratones al favorecer la producción de citosinas proinflamatorias.40 Esta observación ha despertado el interés por la inmunoterapia para mitigar la ateroesclerosis.40,48 Migración y proliferación de las células musculares lisas En las primeras fases de la iniciación del ateroma intervienen sobre todo la alteración de la función endotelial y la atracción y acumulación de leucocitos, en la evolución posterior del ateroma hacia placas más complejas participan también las CML (v. fig. 1-6, puntos 6 y 7). En la túnica media arterial normal, las CML son bastante distintas de las que se encuentran en la íntima de un ateroma en evolución.9-11 Es probable que algunas CML lleguen a la íntima arterial en las primeras fases de la vida y otras se acumulan en la fase avanzada del ateroma tras ser reclutadas desde la media subyacente a la íntima o se originan en precursores de origen hematológico. Los datos experimentales en ratones han dado paso al concepto del reclutamiento de las CML hematógenas en las placas, y otros datos más recientes indican que las células madre vasculares residentes son las precursoras de las CML de la íntima en las arterias lesionadas o ateromatosas.10,11,49,50 El fenotipo de las CML de la íntima ateroesclerótica parece menos maduro que el de las CML en reposo de la capa media de las arterias normales. En lugar de expresar sobre todo las isoformas de la miosina muscular lisa características de las células del adulto, las que se encuentran en la íntima tienen concentraciones elevadas de la isoforma embrionaria de la miosina del músculo liso. Por tanto, algunas CML de la íntima parecen recapitular un fenotipo embrionario. Además, estas CML intimales presentan una morfología característica, como una mayor cantidad de retículo endoplásmico rugoso y menos fibras contráctiles, que las CML adultas normales. Aunque en el ateroma humano maduro la replicación de las CML en estado estable parece poco frecuente, durante la historia natural de una lesión ateromatosa determinada pueden producirse brotes de replicación. Por ejemplo, como se verá con detalle más adelante, los episodios de rotura de la placa con trombosis exponen a las CML a la acción de potentes mitógenos, entre los que se encuentra el factor de la coagulación trombina. Así pues, el proceso de acumulación de CML durante la ateroesclerosis y del crecimiento de la íntima puede no ser continuo ni producirse de manera lineal, sino que más bien, a lo largo de la evolución de un ateroma pueden aparecer «crisis» puntuales durante las cuales ocurren brotes de actividad de las CML (fig. 1-11). FIGURA 1-11 Evolución temporal de la ateroesclerosis. Izquierda. Tradicionalmente, se enseñaba que el ateroma se formaba siguiendo una evolución progresiva inexorable dependiente de la edad, como se demuestra en la curva ascendente continua. Derecha. Los conocimientos actuales proponen un modelo diferente, una función escalonada en lugar del ascenso monótono de la evolución de la lesión con el tiempo, como se representa por la curva serpenteante. Según este último modelo, a lo largo de la historia vital de una lesión los períodos de relativa quietud están salpicados por «crisis». Estas crisis podrían seguir a episodios de rotura de la placa, con trombosis mural y cicatrización que darían lugar a brotes de proliferación del músculo liso y de depósito de matriz. La hemorragia en el interior de la placa debida a la rotura de un microvaso friable podría producir una situación similar. Estos episodios pasarían, en general, inadvertidos en la clínica. Ciertos acontecimientos extravasculares, como las infecciones intercurrentes con citocinemia o endotoxemia sistémicas, despertarían «ecos» en la pared arterial, con ciclos de expresión de los genes de las citocinas locales por los leucocitos inflamatorios «profesionales» residentes en la lesión. El modelo episódico de progresión de la placa se adapta a los datos angiográficos humanos mejor que el modelo tradicional continuo. Muerte de las células musculares lisas durante la aterogenia Además de la replicación de las CML, la muerte de estas células puede contribuir también a las complicaciones de la placa ateroesclerótica (v. fig. 1-6, punto 8).51-52 Al menos algunas CML del ateroma humano avanzado muestran una fragmentación de su ADN nuclear característica de la muerte celular programada o apoptosis. La apoptosis puede producirse en respuesta a las citocinas inflamatorias que se sabe existen en el ateroma en evolución. Además de las citocinas solubles con capacidad para desencadenar la muerte celular programada, podría haber una participación de los linfocitos T del ateroma, con eliminación de algunas CML; más en concreto, algunas poblaciones de linfocitos T que se sabe se acumulan en las placas pueden expresar el ligando Fas en su superficie. El ligando Fas puede unirse al receptor Fas de la superficie de las CML y, en combinación con las citocinas proinflamatorias solubles, conducir a la muerte de la célula muscular.51 Por tanto, la acumulación de CML en las placas ateroescleróticas en crecimiento se debe probablemente a una lucha entre la replicación y la muerte celulares.51,52 La actual investigación sobre la biología celular y molecular ha permitido identificar candidatos que intervendrían tanto en la replicación como en la pérdida de CML, un concepto que procede de las cuidadosas observaciones morfológicas de Virchow realizadas a mediados del siglo xix. Refiriéndose a las CML de la íntima, Virchow señaló que la aterogenia inicial implica una «multiplicación de sus núcleos» pero también reconoció que las células de las lesiones pueden «acelerar su propia destrucción». Matriz extracelular arterial La mayor parte del volumen de una placa arterioesclerótica avanzada corresponde más a la matriz extracelular que a las células propiamente dichas. Por tanto, los componentes extracelulares de la placa merecen consideración. Las principales macromoléculas de la matriz extracelular que se acumulan en el ateroma son colágenos intersticiales (tipos I y III) y proteoglucanos tales como versicano, biglucano, agrecano y decorina. Además, en las placas ateroescleróticas también pueden acumularse fibras de elastina. Las CML arteriales producen estas moléculas de la matriz durante la enfermedad, al igual que lo hacen durante el desarrollo y el mantenimiento de la arteria normal (v. fig. 1-6, punto 7). Entre los estímulos para una producción excesiva de colágeno por parte de las CML se encuentran el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y TGF-β, un elemento de los gránulos plaquetarios y un producto de muchos tipos de células presentes en las lesiones como los linfocitos T reguladores (Treg). Como ya se ha comentado, como en la acumulación de las CML, la secreción de la matriz extracelular depende también de un equilibrio. En este caso, el contrapeso de la biosíntesis de las moléculas de la matriz extracelular es la degradación catalizada en parte por enzimas catabólicas, principalmente las metaloproteinasas de matriz (MMP). Indudablemente, la disolución de las macromoléculas de la matriz extracelular contribuye a la migración de las CML cuando penetran en la íntima desde la media a través de la matriz extracelular densa, atravesando la lámina elástica interna rica en elastina. También es probable que la disolución de la matriz extracelular intervenga en la remodelación arterial que acompaña al crecimiento de las lesiones. Durante la primera parte de la historia natural de una lesión ateromatosa, la placa crece hacia fuera en dirección contraria a la luz, en lugar de hacia dentro, de una forma que daría lugar a un estrechamiento de la luz. Este crecimiento hacia fuera de la íntima determina un aumento del calibre de la totalidad de la arteria en su conjunto. Es la llamada remodelación positiva o dilatación compensadora e implica un recambio de las moléculas de la matriz extracelular para acomodarse al crecimiento circunferencial de la arteria. La estenosis luminal tiende a ocurrir solo cuando el volumen de la placa supera el 40% del área transversal de la arteria. Angiogenia en las placas Las placas ateroescleróticas desarrollan su propia microcirculación al crecer por migración y replicación endotelial. El estudio histológico usando los marcadores adecuados para las células endoteliales pone de manifiesto esta rica neovascularización en las placas en evolución. Posiblemente estos vasos se forman como respuesta a unos péptidos antigénicos sobreexpresados en el ateroma. Entre estos factores angiogénicos destacan las formas de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de los factores de crecimiento fibroblásticos, el factor de crecimiento placentario (PIGF) y la oncostatina M. Es probable que los microvasos de las placas tengan una considerable importancia funcional. Por ejemplo, los abundantes microvasos de las placas proporcionan una superficie relativamente grande para el tráfico, tanto de entrada como de salida, de los leucocitos. En realidad, en la placa ateroesclerótica humana avanzada, el endotelio microvascular contiene moléculas de adherencia selectivas de las células mononucleares, tales como VCAM-1, en mucha mayor cantidad que el endotelio macrovascular que recubre la placa. La microvascularización de las placas puede facilitar también su crecimiento, soslayando las limitaciones a la difusión de oxígeno y nutrientes, según un concepto análogo al de los factores angiógenos tumorales y el crecimiento de las lesiones malignas.53 La administración de inhibidores de la angiogenia a ratones con ateroesclerosis experimental limita la expansión de las lesiones. Por último, los microvasos de la placa podrían ser friables y propensos a la rotura, como sucede con los neovasos de la retina diabética. La hemorragia y las trombosis in situ podrían fomentar un ciclo local de proliferación de las CML y acumulación de matriz en el área inmediatamente adyacente a las roturas microvasculares (fig. 1-12). Esta situación ilustra un caso especial de las «crisis» ya descritas de la evolución de la placa ateromatosa (v. fig. 1- 11). El intento de aumentar la perfusión miocárdica potenciando el crecimiento de vasos nuevos mediante la transferencia de proteínas angiógenas o de sus genes puede tener efectos adversos y fomentar el crecimiento de las lesiones o las complicaciones clínicas de los ateromas a través de estos mecanismos. FIGURA 1-12 Hemorragia en el interior de la placa alrededor de los neovasos del ateroma. A y B. Placa ateroesclerótica humana típica teñida para mostrar el factor de von Willebrand (VWF) (A) y el hierro con azul de Prusia (B). El VWF tiñe las células endoteliales que revisten los canales y los lagos microvasculares. Obsérvese el VWF extravasado, localizado en el mismo lugar que el depósito de hierro, que refleja un depósito de hemosiderina compatible con una hemorragia en el interior de la placa. (Tomado de Brogi E, Winkles JA, Underwood R, et al: Distinct patterns of expression of fibroblast growth factors and their receptors in human atheroma and non-atherosclerotic arteries: Association of acidic FGF with plaque microvessels and macrophages. J Clin Invest 92:2408, 1993.) Mineralización de la placa A menudo, a medida que la placa evoluciona, se forman en ella áreas de calcificación. De hecho, Virchow describió las características morfológicas de formación de hueso en las placas ateroescleróticas en sus primeras descripciones microscópicas de la ateroesclerosis. Se ha progresado mucho en el conocimiento de la mineralización durante la evolución de las placas ateroescleróticas. Algunas subpoblaciones de CML podrían favorecer la calcificación mediante una mayor secreción de citocinas tales como las proteínas morfogenéticas óseas, homólogas al TGF-β.54 Las placas ateromatosas también pueden contener proteínas con residuos de ácido glutámico carboxilados en posición γ, especializadas en el secuestro de calcio y que, por tanto, fomentan la mineralización. La calcificación del ateroma comparte muchos de los mecanismos implicados en la formación del hueso. Parece que el activador del receptor del ligando NF-κB (RANKL), un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral, induce la formación de mineral por las CML mediante una vía dependiente de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4). La osteoprotegerina puede antagonizar la mineralización de la placa inhibiendo la transmisión de señales por RANKL. La ausencia genética de osteoprotegerina incrementa la calcificación de los ateromas murinos y la administración de osteoprotegerina exógena la limita.54,55 El factor de transcripción Runx-2 activado por los mediadores inflamatorios y el estrés oxidativos, entre otros estímulos, puede inducir la formación mineral por las CML, mediante la activación de AKT (p. ej., proteína cinasa B).56,57 Los marcadores de inflamación se asocian a los focos de mineralización en los ateromas nacientes en el ratón.56 Las micropartículas elaboradas por los macrófagos aportan nidos para la calcificación de la placa, aportando otro enlace entre las células inflamatorias y la calcificación cardiovascular.58 Complicaciones de la ateroesclerosis Estenosis arterial e implicaciones clínicas En secciones anteriores se expusieron la iniciación y la evolución de las placas ateroescleróticas. En general, estas fases del proceso ateroesclerótico duran muchos años, durante los cuales la persona afectada no suele tener síntomas. Cuando la magnitud de las placas supera la capacidad de la arteria para remodelarse hacia fuera, comienza el estrechamiento de las luces arteriales. Durante la fase asintomática crónica o estable de la evolución de las lesiones, es probable que el crecimiento sea discontinuo, con períodos de reposo relativo salpicados por episodios de progresión rápida (v. fig. 1- 11). Los estudios angiográficos humanos apoyan este crecimiento discontinuo de las estenosis de las arterias coronarias. En último término, las estenosis pueden progresar hasta alcanzar un grado tal que impida el flujo de la sangre a través de la arteria. Las lesiones causantes de estenosis superiores a 60% pueden provocar limitaciones del flujo cuando aumenta la demanda. Este tipo de enfermedad aterooclusiva produce con frecuencia angina de pecho estable crónica o claudicación intermitente cuando aumenta la demanda. Por tanto, la fase sintomática de ateroesclerosis suele comenzar muchos decenios después de que se hayan iniciado las lesiones. No obstante, en muchos casos de infarto de miocardio no hay antecedentes de angina estable previa que anuncie un ataque agudo. Existen varios tipos de datos de imagen que indican que muchos infartos de miocardio son consecuencia no de una estenosis de alto grado, sino de lesiones que no limitan el flujo. Los síndromes coronarios agudos son consecuencia, a menudo, de trombos que se forman como consecuencia de la alteración de las placas, que no produce una estenosis crítica.59 Estas observaciones no implican que los ateromas pequeños sean la causa de la mayoría de los infartos. De hecho, las lesiones responsables de los infartos agudos de miocardio pueden ser realmente grandes. Es posible que no produzcan un estrechamiento crítico de la luz debido a la dilatación compensadora. Como es lógico, las estenosis críticas producen infartos
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