GRAFENO_Y_LA_BIOMEDICINA

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Universidad San Carlos de Guatemala
Facultad de Ciencias Médicas
Unidad Didáctica de Investigación I
Dra. Sonia Ankermann Sam
Primer Año, Ciclo 2015
GRAFENO Y LA BIOMEDICINA
Anibal Rodríguez Albarca 201400359
Benjamín Otoniel Recinos Sáenz201512549
Cindy Paola Ventura Cardona 201500103
Darwin Geovanny AvilaTajin 201500587
Edras Samuel Hernández Musús201500470
Fares Josafat Grijalva Rivas201500302
Juan Pablo Fernández Rousselin 201310305
Marco José Zapparoli De León 201500712
Marcos David Jacome Monzón 201407603
Max Saúl Rivas Osorio 201512860
Guatemala 17 de Agosto 2015
Resumen
La civilización avanza día a día, y con ello sus necesidades también. Gracias al descubrimiento del grafeno, un material novedoso y considerado como la forma mono capa del grafito o polimérica del benceno, parece que el hombre podrá satisfacer tales necesidades. Actualmente el grafeno es un tema de interés mundial, y ha sido estudiado por sus propiedades de resistencia y conductividad térmica-eléctrica. El motivo de la presente investigación, es lograr entonces, definir con claridad que es el grafeno, ubicarlo en un contexto histórico, tanto pasado, cómo actual; así cómo exponer sus posibles usos en la biomedicina, contrastándolo con los posibles efectos tóxicos que podría presentar en poblaciones humanas alrededor del globo terraqueo. Esto es de suma importancia pues sus aplicaciones podrían acarrear grandes beneficios a la sociedad, cómo la creación para una cura efectiva contra el cáncer y el diagnóstico de enfermedades mediante su capacidad secuenciadora de ADN o biosensores. Si bien esto repercute directamente en la salud física de las personas, también lo haría en la salud psicológica al conseguir diagnósticos precisos y tratamientos que tengan menos efectos negativos en la salud y estética del paciente. Para conseguir esta información, se recurrió al uso de buscadores especializados cómo scholar google y pubmed, de la cual se extrajo lo esencial, que se unió de manera integral y complementaria. Tras la terminación y el análisis del cuerpo de la investigación, se concluyó que el grafeno es un material que tiene un gran potencial para ser utilizado en poblaciones humanas y los experimentos in vitro sugieren que su toxicidad es baja, si se le trata adecuadamente. Sin embargo, está limitado debido a que solo se han hecho experimentos in vitro.
Palabras clave: Grafeno, biomedicina, biosensores, funcionalización, in vitro, cancer. Fármaco
Introducción
El Grafeno es un material muy prometedor e innovador que data del año de 1920 en el cual fue descubierto, pero la humanidad no le prestó la importancia por ser considerado inestable y por lo tanto se catalogó como inútil. No fue hasta el año 2004 cuando los profesores Konstantin Novoselov y Andrew Geim, lo aislaron por primera vez en su forma estable, por lo que se pudo estudiar de manera satisfactoria; descubriéndose de esta manera, toda su gama de propiedades y posibles aplicaciones; ganando por esto los profesores el Premio Nobel de Física 2010. 
Todas la propiedades únicas de grafeno que se identificaron para dicha época fue suficiente para suscitar la curiosidad de los investigadores y la comunidad científica, fomentando su estudio A pesar de que las primeras concepciones de las aplicaciones del grafeno se concentraban principalmente los campos de la electrónica, pronto se descubriría que podría tener usos en el campo biomédico. Se halló gracias a estos estudios que el grafeno podía ser un buen transportador de fármacos, una matriz de crecimiento celular o inclusive un biosensor eficaz.
Pese a que el grafeno es un tema de interes global, socialmente se podría decir que el grafeno no ha logrado un impacto inmediato en la población general, pero definitivamente ha logrado llamar la atención de la comunidad científica. Si bien actualmente la medicina tiene un avance muy alto que le permite tratar la mayoría de enfermedades infectocontagiosas ; no se puede decir lo mismo de las enfermedades no transmisibles , crónicas y degenerativas. De esta necesidad surgen nuevos problemas, cómo lo son la búsqueda de tratamientos más efectivos (ya que los actuales solo pueden controlar la enfermedad o la curan de manera ineficiente) para estas enfermedades, como el cáncer (de manera que pueda ser tratado con terapias que ocasionen menos daño al usuario y sean más selectivas). Otra Problema de investigación importante son los nuevos descubrimientos en la nanotecnología aplicada a la medicina, que permite inferir los posibles usos del grafeno tanto en su forma oxidada como funcionalizada. Finalmente otra causa de gran relevancia es la necesidad de contar con nuevas biocerámicas que ayuden al avance de la investigación en creación de órganos biosintéticos funcionales ante la actual demanda de órganos para trasplante. Se podría decir entonces, que la importancia escencial que justifica la investigación del grafeno en la biomedicina, son los beneficios sociales y físicos que pueden los descubrimientos en esta area a personas (de manera indiscriminada) que padecen enfermedades crónicas o discapacitantes, por el mejoramiento de tecnología diagnóstica, terapeútica e inclusive de rehabilitación como en el caso de posibles prótesis de grafeno ultra livianas.
Este documento pretende esclarecer que es el grafeno en el aspecto químico y cuáles son sus usos en el campo biomédico, siendo su objetivo general describir cuáles son las posibles aplicaciones de los nanotubos del grafeno en el campo biomédico, en poblaciones de ratas y humanos, en el mundo con la información contenida en investigaciones que datan desde el año 2005 hasta el 2015. Para responder esas interrogantes se debe tener claro qué es el grafeno, cuáles son las características del grafeno, su evolución histórica, cuáles son sus usos seguros en el campo biomédico y cuáles son los riesgos relacionados a la toxicidad del grafeno en los seres vivos. 
La distribución del trabajo es de la siguiente forma: en el primer capítulo se encuentra la definición del grafeno y su enfoque como el material del futuro, en el segundo capítulo se exponen las características del grafeno como material, en el tercero las aplicaciones biomédicas del grafeno tanto como fármaco como agente generador de tejidos y biosensores. Los riesgos tóxicos del grafeno, las modificaciones tanto químicas como físicas, su uso en bactericidas están expuestos en el cuarto capítulo. 
Índice
Introducción	2
Capítulo 1: Definición del Grafeno	1
“El material del futuro”:	1
Capítulo 2: Caracterización del Grafeno y Evolución Histórica	2
Descripción Histórica	2
Descubrimiento	2
Estudios Realizados en ratas y tejidos humanos	2
Investigadores del ITMA Materials Technology	2
Características del grafeno	4
Obtención del grafeno	4
Características Químicas	5
Clasificación química del grafeno	6
Clasificación física del grafeno	7
Características Físicas	7
Como un material resistente y liviano	7
Características Electrónicas	8
Capítulo 3: Aplicaciones biomédicas del grafeno	10
Electrónicas	10
Biomédicos	10
Como biosensores	10
Secuenciación de ADN	12
Como transportadores de fármacos	13
Generación de tejidos	14
Marcaje y seguimiento de las células	14
Comportamiento celular	14
Capítulo 4: Riesgos Tóxicos del grafeno en los seres vivos	16
Toxicidad	16
Modificación física y química	17
Estudios en células humanas	17
Estudios in vivo	18
Bactericidas	18
Conclusiones	20
Recomendaciones	21
Referencias Bibliográficas	22
Apéndices	28
Apéndice A	28
Apéndice B	29
Glosario General de la Monografía	29
Anexos	32
Anexos capitulo 1	32
Anexos capitulo 2	33
Anexos capitulo 3	35
Anexos capitulo 4	38
1
Capítulo 1: Definición del Grafeno
La química orgánica se especializa en el estudio de compuestos orgánicos es decir, compuestos que contienen carbono. Este es uno de los elementos más abundantes en los seres vivo, de ahí la relevancia de su estudio. Naturalmente el carbono tiene dos formas alotrópicas, el grafito y el diamante, de diferente estabilidad (ver apéndice A). (1) Existen múltiples formasen las que el carbono se utiliza actualmente con distintas propiedades físicas y químicas como el fullereno(grafeno esférico considerado unidimensional) cuya estructura posee 60 carbonos con una serie de 12 pentágonos y 20 hexágonos lo que le da una gran simetría. (ver anexo 1) (2)
El grafeno es el precursor de muchas otras formas de carbono, cuenta con una estructura de 2 dimensiones es decir plana con monómeros hexagonales, similar a la de un panal de abejas, sus átomos están fuertemente unidos lo cual permite una gran secuencia de reacciones y las características tan especiales de este material como la resistencia y flexibilidad (ver anexo 2). (3)Se ha encontrado que tiene tanta conductividad eléctrica cómo el cobre, y supera a todos los materiales en conductividad calorífica (4)
“El material del futuro”:
Actualmente la tecnología está en su auge, pues existen diversos materiales los cuales cumplen con características especiales como la alta resistencia en el Aluminio yel Litio como conductor eléctrico en las baterías de portátiles. El grafeno es considerado el material del futuro para muchos científicos por sus propiedades físicas, químicas y sobre todo eléctricas por ello promete sustituir a los materiales conocidos en la actualidad, ya que gracias a este nuevo material serán construidas nuevas tecnologías aplicables en campos como la ciencia, industria móvil, ingeniería y sobre todo medicina. (5)
Capítulo 2: Caracterización del Grafeno y Evolución Histórica
Descripción Histórica
Descubrimiento
El grafeno como un compuesto derivado del carbono ha estado entre nosotros por varios años. El grafeno tuvo un “re-descubrimiento” en el año 2004 y tomo su auge en el 2005, cuando salieron a la luz los descubrimientos y la nueva manipulación de pequeñas laminas de grafito de un átomo de espesor. (ver anexo 3) (1)
Todo empezó cuando un estudiante de doctorado de la universidad de Manchester Konstantin Kostya Novoselov, fue inspirado por su maestro André Geim, para estudiar las laminas de grafito que quedaban de desecho en el estudio de este material, al poder ofrecerle nada nuevo para el estudio, la sorpresa fue muy asombrosa y sustentable ya que consiguieron la manipulación de las pequeñas laminas con propiedades eléctricas de gran magnitud y así la revolución de materiales físicos, le llamaron grafeno. (6)
Cada año el premio Nobel es entregado a preeminencias en materias como química, literatura, medicina y física; este último fue entregado en el 2010 a Konstantin Kostya Novoselov y André Geim; por mostrar las cualidades únicas del grafeno, cómo su delgadez y resistencia (4)
Estudios Realizados en ratas y tejidos humanos
Investigadores del ITMA Materials Technology 
Apenas tres años después de conocerse las primeras espumas de grafeno a escala internacional, el ITMA (centro tecnológico de Asturias de los materiales), con sede en Avilés, está probando su idoneidad para aplicaciones biomédicas. (7)
“Se ha demostrado que el grafeno, por su alto contenido en carbono, es un material que estimula el crecimiento de las células, lo que lo convierte en un sustrato con un potencial muy interesante para la medicina regenerativa”. (7)
La forma más habitual del grafeno es en su estructura bidimensional, formando capas de un átomo de espesor. Pero, en palabras de la investigadora, “si lo que queremos es conseguir un tejido que pueda sustituir a otro dañado, no necesitamos láminas finísimas de células crecidas sobre un plano, sino una estructura tridimensional como la que conseguimos con las espumas.”(ver anexo 4)(8)
Ingenieros de la Escuela de Ingeniería Pratt de la Universidad de Duke (Estados Unidos) han combinado el grafeno con polímeros (ver apéndice A) para fabricar músculos artificiales. “Estos músculos, que podrán contraerse y expandirse a demanda mediante la aplicación de corrientes eléctricas, resultarán útiles para tecnologías diversas -como la robótica o el almacenamiento de energía- y mejorarán enormemente la calidad de vida de millones de personas con discapacidad, afirman los científicos”. (8)
Han combinado redes de carbono del espesor de un átomo con polímeros (macromoléculas formadas por la unión de moléculas más pequeñas o monómeras) para crear materiales únicos con una amplia gama de aplicaciones, entre ellas los músculos artificiales. (8)
En la Universidad Técnica de Múnich, un equipo de científicos ha realizado pruebas con el material para implantes en tejidos neuronales. Los experimentos han comprobado la compatibilidad entre las partes del cuerpo humano implicadas y la composición de las prótesis. (8)
La intención de Lucas Hess, líder de la investigación, es crear implantes que se adapten lo mejor posible al entorno en el que estarán presentes: el cuerpo humano. “Hasta ahora, las prótesis electrónicas estaban constituidas por estructuras de silicio, ya que es el material comúnmente utilizado.  Sin embargo, este tipo de dispositivos son rígidos, al igual que el elemento con el que están construidos.”(8)
Características del grafeno
Obtención del grafeno
El grafeno puede ser obtenido en su forma más rústica mediante cuatro diferentes métodos. El primer método es la exposición de láminas de metal al carbono para crear grafeno epitaxial que se deposita sobre estas superficies metálicas, generalmente un grafeno bidimensional de una sola capa o inclusive de dos capas, dependiendo de la cantidad de precursores utilizados. (9)
La creación de grafeno epitaxial tiene algunas variantes una consiste en crear grafeno epitaxial utilizando específicamente cómo precursor una superficie de SiC (mezcla de Silicio y Carbono), el cual se eleva a una temperatura superior a 1300oC, lo que causa la evaporación del silicio, y mediante un aspirado súper rápido, queda únicamente una capa de grafeno. Sin embargo también puede realizarse con carbono elemental y laminas de cobre, lo que crea grafeno de mayor tamaño. (ver anexo 5) (9)
El segundo método es la exfoliación (ver apéndice A) micromecánica. Este método consiste en separar las capas del grafito en grafeno mediante acciones de fricción u otras fuerzas mecánicas capaces de separar la mayor cantidad de capas posibles. Mediante este método actualmente se puede obtener grafeno de calidad por la alta precisión de los equipos, sin embargo la cantidad es un factor limitante. (9)
El tercer método es la exfoliación química del grafeno. Esto se logra mediante la exposición de polvo de grafito a solventes orgánicos como dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidona y ultrasonidos de alta intensidad. Esto causa que el grafito se separe en grafeno y se oxide, formando oxido de grafeno de alta calidad que se precipita, aunque en escasa cantidad. (9)
El cuarto método engloba a todos los otros métodos que no han sido mencionados. Estos todavía deben superar pruebas de viabilidad, pero consisten básicamente en sintetizar grafeno mediante precursores únicamente gaseosos por inducción de descargas eléctricas o por su tratamiento en reactores de plasma. (9)
Características Químicas
El grafeno se puede considerar cómo un polímero del benceno, distribuido a través de una capa bidimensional de carbonos con hibridación (ver apéndice A) sp2. Antes se consideraba que crear un material de dos dimensiones era imposible debido a que su poco grosor disminuye el punto de fusión, haciendo el material inestable. Sin embargo este no es el caso del grafeno que logra su estabilidad debido a que son obtenidos de materiales tridimensionales y ya han sido estabilizados. (10)
Las características del carbono que contiene el grafeno son de suma importancia, pues le da cualidades especiales. Específicamente es importante notar que el grafeno tiene electrones deslocalizados, lo que permite que estos fluyan libremente a través de los cristales, brindando de esta manera propiedades de conducción eléctrica y térmica a este material. (10) 
El grafeno existe sin embargo en diferentes maneras, dependiendo de su interacción con otros agentes químicos o físicos. Estas formas en virtud a su estructura química puedeser el grafeno puro, oxido de grafeno, oxido de grafeno reducido y grafenofuncionalizado. De acuerdo a su estructura física puede ser grafeno de una capa, multicapas, nanotubos de grafeno de pared sencilla y de pared compuesta.(10,11)
Clasificación química del grafeno
El grafeno puro es simplemente el polímero del benceno, este por constar únicamente con carbonos e hidrógenos cómo elementos constituyentes, y por su simetría es apolar y por ende muy hidrófobo. Sus enlaces, sin embargo, están insaturados, lo que aumenta la reactividad del grafeno, logrando de esta manera que sea propenso a reaccionar y crear copolimeros de grafeno. (10)
El oxido de grafeno en cambio, es el resultado de la exposición del grafeno a fuertes agentes oxidantes cómo el permanganato de potasio, ácido sulfúrico, ácido nítrico o cloratos. Tiene cómo características principales presentar grupos epóxidos (Ver apéndice A), carboxilos e hidroxilos, lo que le confiere polaridad y lo hace soluble en agua, por lo que es más biocompatible. Sin embargo, este cambio hace que pierda conductividad eléctrica y térmica por perdida de electrones deslocalizados. (9,10)
El oxido de grafeno reducido no es más que oxido de grafeno que ha sido sometido a procesos de reducción, ya sea con altas temperaturas, con agentes reductores cómo hidracina y sus derivados. Esto provoca el restablecimiento de algunos dobles enlaces y la reaparición de electrones deslocalizados, Por lo que su polaridad, solubilidad y conductividad son mayores al oxido de grafeno, pero menores al grafeno puro. (11)
El grafeno funcionalizado es grafeno al que deliberadamente se le han agregado grupos funcionales o compuestos específicos. Si estos agregados se han insertado químicamente en el grafeno por formación de enlaces con este, se habladegrafenofuncionalizado covalentemente, mientras que si los agregados se mantienen por fuerzas dipolares o iónicas se habla de grafenofuncionalizado no covalentemente. Este tipo de grafeno puede ser utilizado para el biosensensing y promete ser una herramienta de gran ayuda para la biomedicina. (12)
Clasificación física del grafeno
Generalmente el grafeno puede hallarse cómo una sola lamina de carbono, su estado más simple, que es llamado grafeno de una capa o monocapa. Sin embargo estas capas pueden apilarse de nuevo como suele suceder cuando se reduce el oxido de grafeno, creando estructuras similares el grafito, en cuyo caso se estaría hablando de grafeno multicapas. (10, 11,12)
El grafeno además puede doblarse sobre si mismo, de manera que sus extremos opuestos se unan covalentemente y se forme un cilindro hueco de grafeno, llamado microtubo de grafeno. Si el grafeno utilizado para crear el microtubo era de una sola capa se habla de microtubos de grafeno de pared simple. Si el grafeno utilizado era multicapas se habla de microtubos de grafeno de pared completa. (10, 11,12)
Características Físicas
Como un material resistente y liviano
“El grafeno es el material más resistente desde un punto de vista mecánico. Tiene una resistencia mecánica de 42 N/m (tensión a rotura). Si elegimos una hipotética lámina del acero más resistente, del mismo espesor que el grafeno ésta tendría una resistencia de 0,40 N/m. Por tanto, se podría decir que el grafeno es unas 100 veces más resistente que el más resistente de sistema de observación y prospectiva tecnológica de 24 los aceros.” (13)
Puede resultar curioso que una única capa de grafeno sea tan dura y resistente, cuando el grafito, que no es más que una superposición de capas de grafeno se rompe con tanta facilidad. El motivo es sencillo: en el grafito, las capas de grafeno se encuentran unidas por fuerzas de Van der Waals, que son fuerzas mucho más débiles que las uniones covalentes entre los carbonos que conforman una lámina de grafeno. (13)
“La constante elástica del grafeno es enorme, pudiéndose estirar hasta un 10% de su tamaño normal de forma reversible. Cierto es que esta característica se ha alcanzado en un grafeno que apenas presenta impurezas o defectos en su red.” (13)
Es muy ligero; una lámina de un metro cuadrado pesa tan sólo 0’77 mg; cosa que aumenta la comodidad de tener aparatos de grafeno y también que sean muy prácticos. Se estima que pesa doscientas veces menos que el acero (con la misma superficie). (13)
“Debido a esta combinación de flexibilidad y resistencia, ofrece un increíble potencial para su aplicación industrias tan importantes como la del automóvil y la aeronáutica, ya que permite el desarrollo de materiales más ligeros y resistentes, dando lugar a vehículos y aeronaves menos pesadas, más seguras, y que consumen menos combustible”. (13)
Características Electrónicas
La característica más interesante del grafeno tiene que ver con la conductividad eléctrica.“El grafeno conduce la electricidad tan bien como el cobre: su conductividad eléctrica es 0,96•108 (Ω•m)-1, mientras que la del cobre es 0,60•108 (Ω•m)-1 y la del silicio de 4,5•10-4 (Ω•m)-1. Una forma de clasificar los materiales según lo bien que conduzcan la electricidad es en aislantes, conductores y semiconductores. Resulta que el grafeno no es ninguna de las tres, sino que comparte características de los conductores y los semiconductores ( ver anexo 6). (14)
Los electrones se mueven por él a una velocidad mayor que los que se mueven por metales y semiconductores ordinarios. Los electrones se comportan como si no tuvieran masa en una lámina de grafeno. Si se tratara de un metal ordinario, los electrones no serían del todo libres; (15)
Esto se debe a que los electrones transportan una carga negativa y, al desplazarse por el metal, dejan un déficit de carga en los átomos de los cuales proceden. En cambio, los electrones que circulan por el grafeno interactúan con campos electroestáticos logrando que los electrones se comporten como si su masa fuera completamente diferente de la masa de los electrones corrientes. (15)
“Esta clase de electrones se llaman cuasi partículas portadoras de carga. De hecho, las cuasi partículas se parecen más a los neutrinos (Ver apéndice A) que a los electrones (los neutrinos son partículas subatómicas de la familia de los fermiones, con carga neutra), aunque la carga de las cuasi partículas sea la misma que los electrones y no la misma que los neutrinos. En definitiva, la velocidad de las cuasi partículas del grafeno es constante, aunque trescientas veces menor que la velocidad de la luz.” (14)
Capítulo 3: Aplicaciones biomédicas del grafeno
Electrónicas
El Grafeno conduce la electricidad mejor que ningún otro metal conocido (Ver anexo 7). Los prototipos de baterías fabricadas con electrodos de grafeno son diez veces más duraderas y se cargan en menos tiempo. Este material permitirá fabricar desde dispositivos electrónicos con pantallas flexibles y transparentes, baterías ultrarrápidas a potentes paneles solares, ultra condensadores para automóviles, trenes eléctricos y para mejorar el rendimiento de las líneas de distribución eléctrica, y en baterías. (ver anexo 8 y 9) (16)
Este material podría solucionar una de las desventajas de los teléfonos inteligentes, cuyas baterías duran un día. El grafeno también podrá usarse en televisores OLED (Apendice A), que estarán fabricados con materiales orgánicos, más respetuosos con el medio ambiente. (16)
Las baterías de polímero de Grafeno presentan una potencia superior a cualquier otra tecnología disponible, porque minimiza el porcentaje de energía desperdiciada durante su uso. Estas baterías son capaces de durar hasta cuatro veces más que los de hidruros metálicos y dos veces más que las de litio. Estas baterías buscan ser hasta un 77% más económicas y no presentar problemas de instalación en los vehículos ya existentes en relación con la adaptación de infraestructura. (17)
Biomédicos
Como biosensores
Las propiedades de los nanotubos de carbono provenientes de sus enlaces covalentes sp2 y de la estructura tubular, incluyendo su tamaño y diámetro, califican a los nanotubos de carbono como buenos en aplicaciones con biosensores.Son poco densos y poseen una amplia superficie y pueden soportar una enorme fuerza mecánica. Por su estabilidad química y térmica los nanotubos de carbono se pueden funcionalizar químicamente. (18)
La detección de proteínas se puede llevar a cabo con un sistema semiconductor de NTC (nanotubos de carbono) con anticuerpos y antígenos (ver apéndice A) específicos, los NTC 's poseen una afinidad natural por ciertas proteínas a través de interacciones hidrofóbicas (ver apéndice A) o electrostáticas. A través de interacciones supra moleculares y unión de tipo covalente de las biomoléculas en los NTC, se han logrado inmovilizar ADN, proteínas y enzimas. (18)
Se han desarrollado biosensores electroquímicos basados en combinar enzimas que ayudan al diagnóstico clínico. El reconocimiento biomolécular de los sensores está asociado con propiedades de macromoléculas como oligonucleótidos (ver apéndice A) y proteínas, es por eso que se busca funcionalizar NTC de pared múltiple con este tipo de moléculas. (18)
La funcionalización de los nanotubos genera una mejora de las propiedades de los nanotubos de carbono, “facilita la modificación de la superficie de un electrodo con NCT y/o conjuga biomoléculas o marcadores electroquímicos a los mismos”. (19,18)
Actualmente se ha reportado exitosamente, la detección de biomoléculas cómo , proteínas, catecolaminas, acidos nucleicos y factores de crecimiento, gracias a la funcionalización del grafeno con carbohidratos y aptámeros (oligonucleotidos monocatenarios) Estas combinaciones de receptores-antigenos pueden ser detectadas gracias a un cambio en la emisión de señale electricas que produce este grafeno funcionalizado. (20)
Todos los usos potenciales y reales que el grafeno tiene actualmente lo hace un componente de gran valor para la nanotecnología aplicada a la biomedicina pues puede modificarse su tamaño para que interactué de manera directa o bien indirecta (cómo componente de algún sofisticado aparato) con las células, su genoma y sus componentes convirtiéndose en una excelente herramienta de diagnostico monitoreo y tratamiento de diversas enfermedades. (21)
Secuenciación de ADN
La rama de la tecnología que trabaja con esa escala se llama nanotecnología y uno de los materiales que trabaja es el grafeno, que se puede utilizar para secuenciar el ADN de cualquier especie. (ver anexo 11) (22)
El ADN es el componente químico primario de los cromosomas y el material por el cual los genes están formados. Su función es guardar la información genética, y está formado por 4 bases nitrogenadas: Adenina, Timina, Citosina y Guanina, por el azúcar desoxirribosa y un grupo fosfato. (22)
En 1953 se descubrió que la estructura de doble hélice del ADN se podía desenrollar para que fuera posible su lectura y a todos los métodos para poder hacerlo se llaman metodos de secuenciación de ADN. (22)
Se ha reconocido que los nanoporos en estado sólido en membranas de grafeno pueden ser usados para detectar electrónicamente cada una de las bases que componen el ADN. A la membrana de grafeno, se le realiza un nanoporo en su centro, y por encima y debajo de esa membrana se colocan dos cámaras llenas con solución de Cloruro de Potasio a un pH de 10. (22)
Cada cámara es cargada eléctricamente para crear una corriente iónica en la solución. Y así el único camino a través del cual los iones podrían trasladarse de un electrodo a otro es por el nanoporo. (22)
El proceso de secuenciación consiste en el paso del ADN cargado electroforéticamente a través del nanoporo, a medida que este polímero lo atraviesa surgen bloqueos de corriente iónica de diferente magnitud dependiendo cuál sea la base que es ese momento este pasando por el nanoporo, conociendose así el orden de las bases que componen la molécula del ADN secuenciado. (22)
Como transportadores de fármacos
Muchos fármacos son desfavorables a los organismos debido su límitada solubilidad y capacidad de distribución. Los nanotubos de carbono son muy buenos transportadores ya que puede atravesar la membrana plasmática y distribuirla a los orgánulos. (23)
La aplicación de dichos fármacos transportados por nanotubos de carbono puede ser dirigida a una población específica de células o incluso un organelo especifico de la célula, ya que las características de los nanotubos de carbono le permiten acceder y descargar su contenido en dicho blanco . (ver anexo 10) (23)
Las modificaciones de la superficie de los nanotubos de carbono,podría elevar su solubilidad en agua, suero y diversos disolventes para mejorar su biocompatibilidad, esto reduce la toxicidad de los nanotubos para la aplicación como fármacos, mejorando la entrega de su contenido dentro de la célula.(23)
Los nanotubos de carbono son muy flexibles e interactúan con las membranas celulares penetrando en diversos tejidos biológicos. Los cual se logra gracias a un efecto denominado “efecto de serpenteo”. Un objetivo de la funcionalización de los nanotubos de carbono es aumentar la solubilidad en estados acuosos, para asi poder reducir la toxicidad y darle especificidad. (ver anexo 12) (24)
Se han utilizado medicamentos de tamaño pequeño con solubilidad dependiente del pH unidos al grafeno para que estos fármacos se liberen en medios con pH ácido específicos, de esta manera lograndose dirigir los medicamentos para combatir respuestas inflamatorias y matar células cancerosas (pues su pH es bajo (20)
El grafeno ha sido estudiado ampliamente in vitro (ver apéndice A) con resultados exitosos. Sin embargo para tratamiento de cáncer y otras enfermedades, el comportamiento in vivo (ver apéndice A) de grafeno cargado con fármacos debe ser investigado.(25)
Generación de tejidos
Marcaje y seguimiento de las células
Los nanotubos de carbono han demostrado la capacidad para rastrear las células implantadas y observar su progresión en la formación de tejido in vivo de manera no invasiva. Marcando las células implantadas se podría, no solamente evaluar la viabilidad del tejido diseñado sino, además, mejorar el conocimiento acerca de la biodistribución y rutas de migración de las células trasplantadas.(26)
En investigaciones, “El grupo del profesor Strano de la Universidad de Illinois encapsuló ácidos nucleicos en varios SWNTs (nanotubos de carbono de pared sencilla) y los introdujo en el interior de un tipo de célula madre, los mioblastos (ver apéndice A) . Mediante espectroscopíaRaman se observóel mantenimiendto de la estructura de los microtúbulos en el interior de las células durante repetidas divisiones celulares lo que sugiere que tales sondas podrían ser empleadas para estudiar la proliferación y diferenciación de células madre Este es uno de los más prometedores métodos para usar los nanotubos de carbono como biosensores ópticos in vivo y puede servir como una técnica básica para el desarrollo de otros sensores más complejos”. (26)
Comportamiento celular
En aplicación de los nanotubos de carbono se persigue obtener información acerca de las características físico-químicas y biológicas que rodean a las células en su entorno tisular (ver apéndice A). La capacidad para monitorizar procesos fisiológicos celulares o mecanismos de respuesta celular puedeofrecer información valiosísima que permitiría diseñar mejores tejidos artificiales.(26)
“Consiste en implantar sensores capaces de transmitir información desde el interior del organismo al exterior; tales sensores proporcionarían datos en tiempo real de parámetros fisiológicos tan importantes como el pH, la presión de oxígeno o los niveles de glucosa. (26)
 Emplear nano sensores para este fin tiene principalmente dos ventajas: el tamaño reducido del sensor disminuye su impacto sobre el tejido diseñado en el que va a ser introducido y su elevada proporción área/volumen le dota de una gran área efectiva en la que inmovilizar numerosos compuestos químicos y biológicos incluyendo ADN y proteínas que mejoran su sensibilidad”. (26)
Matriz de crecimiento celular
El grafeno ha logrado mostrar una alta biocompatibilidad con distintos tipos de células de humanos yotros mamíferos, especialmente si se trata con quinositán. Esto significa que el crecimiento no se ve alterado, inclusive obteniendose efectos protectores contra bacterias que podrían infectar a las células de cultivo. (20)
Un efecto extra observado en el crecimiento se sustratos de grafeno, es que tiene un efecto en la diferenciación célular de células madre. El grafeno parece tanto inducir, cómo inhibir esta función, dependiendo del tipo de célula y de la funcionalización del grafeno. (20)
Se han obtenido distintos resultados en distintos ensayos. Por ejemplo, la diferenciación osteogénica y nerugénica se ven incrementadas, mientras que la adipogénica se ve suprimida. Además, este efecto es mayor en el grafeno puro que en el óxido de grafeno. (20)
Capítulo 4: Riesgos Tóxicos del grafeno en los seres vivos
Toxicidad
Según la Licda. Silvia Montés Fonseca de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad autónoma de Chihuahua, “la exposición de nanotubos de carbono sin funcionalizar, aumentan la apoptosis (ver apéndice A) celular, así como una diferencia en la expresión de genes involucrados en una elevada respuesta inmune inflamatoria.” Sin embargo, los nanotubos funcionalizados no muestran efectos tóxicos, los no funcionalizados tienen un mayor efecto cito toxico debido a que contienen residuos metálicos insolubles, como fluoruros e hidrocarburos aromáticos. (23)
Los nanotubos de grafeno causan enfermedades cardiopulmonares al producir granulomas (apéndice A), en una reacción inflamatoria y fibrosa (ver anexo 15) . Originan inflamación, daño celular, granulomas multifocales, cuando su vía es por inhalación; no se ha encontrado toxicidad en la piel. (23) 
El oxido de grafeno no causa ningún efecto de apoptosis o necrosis (ver apéndice A) ni daña la integridad de la membrana celular (según Instituto de nano química y nano biología de Shanghaí, China). (27)
Se ha demostrado que el oxido de grafeno puede sin embargo, inducir a estrés oxidativo inclusive en bajas concentraciones (ver anexo 14). Estos efectos son proporcionales a la dosis de grafeno administrada e inversamente proporcional al tamaño de las partículas de grafeno que se utilicen. (27)
También se ha logrado mostrar que el oxido de grafeno puede contribuir a un aumento de la perdida de viabilidad celular. Sin embargo esto solo ocurre con el oxido de grafeno de menor tamaño (alrededor de 160nm de longitud), puesto que grafeno de mayor tamaño no disminuye la viabilidad a menos del 80%, además parece que el tiempo de exposición es influyente.(27)
Modificación física y química
El grafenoorigina inflamación y fibrosis (ver apéndice A) en la membrana celular.Este daño celular se puede evitar al modificar los nanotubos de manera que aumente su solubilidad en fluidos biológicos, pues al disolverse en este medio acuoso se pierden las propiedades toxicológicas propias este material. Esto es puesto a que los elementos insolubles en agua tienden a causar daños en los tejidos de los seres vivos(ver anexo 13) (27)
Cuando sus partículas forman aglomerados o agregados pueden variar su toxicidad al crear estructuras de mayor tamaño relativo.Los nanotubos afectan: el tracto respiratorio, sistema cardiovascular, y otros órganos y tejidos como el riñón, cerebro, hígado, tejido blando y sistema óseo. (27)
Estudios en células humanas
El grafeno ha sido estudiado in vitro en diferentes células humanas, siendo uno de estos tipos los eritrocitos. Los ensayos han demostrado que el grafeno oxidado, tiene efectos hemolíticos que son proporcionales a su nivel de oxidación y modificación e inversamente proporcionales al tamaño de sus cristales en solución (28)
Mostraron poca actividad hemolítica las laminas de grafeno, logrando un efecto bastante ligero a las concentraciones más altas (cerca de los 200umg por litro). Además se descubrió que si se trataba el óxido de grafeno con el compuesto quitosán, se suprimía la actividad hemolítica de este compuesto (28)
Además, se realizaron estudios en fibroblastos humanos. Se detecto que el grafeno tanto en su forma oxidada cómo en su forma laminar muestran una toxicidad muy baja pues afectan la actividad mitocondrial y presentan efectos no dependientes de la dosis, siendo el grafeno elemental el de mayor efecto. (28)
Otros estudios realizados en neuronas humanas han demostrado que el grafeno puede causar daño mitocondrial permanente en menos de 24 horas a concentraciones de 10umg por mililitro de solución. Siendo estos efectos dependientes de la dosis y de la forma del grafeno administrado (29)
Se ha encontrado que el grafeno multicapa con diámetro mayor a 15 micrómetros no puede ser fagocitado por monocitos humanos, lo que inhibe la fagocitosis. Si las concentraciones exceden los 5 microgramos por centímetro cúbico es incluso posible que se pierda la viabilidad de los macrófagos por daño a la integridad de sus membranas. (29)
Estudios in vivo
Se han realizado pocos estudios in vivo sobre la toxicidad del oxido de grafeno, siendo todos en poblaciones de ratas por inyección intravenosa e intratraqueal. De estos experimentos se descubrió que el oxido de grafeno en concentraciones bajas y medias (0.1mg y 0.25 mg) no reportaron toxicidad aparente, mientras que las dosis altas (0.4 mg) mostraron toxicidad crónica, pues aproximadamente 4 de cada 9 ratones murieron. (29)
Se logró demostrar también que el grafeno tiene un tiempo medio de circulación alto, y cuando se utilizan dosis altas de grafeno, las ratas acumularon este material en los riñones, pulmones, hígado y bazo, siendo imposible su diálisis natural. Siendo los efectos obtenidos (como edema pulmonar e inflamación) aumentando en intensidad con el tiempo, llegando a su máximo en un periodo promedio de 14 días. (29)
Bactericidas
El grafeno parece tener propiedades bactericidas asociadas a la desestabilización de paredes celulares . Se encontró que las bacterias Gramm negativas como la E. Coli, son más resistente a estos efectos sobre supared celular debido a que tienen una membrana que la recubre, en comparación de las Gramm positivas como la Straohylococous Aureas, que tiene ausencia de ella. (30)
Inclusive se ha demostrado que el grafeno en su forma oxidada, es capaz de inhibir el crecimiento bacteriano, sin inhibir el crecimiento de células humanas del epitelio alveolar y logrando un efecto leve en los fibroblastos humanos. (30)
Conclusiones
1. El grafeno es un nuevo material descubierto en el año 2004 por dos físicos rusos, pretende sustituir a materiales actuales como el aluminio, látex, litio entre otros. Sus usos abarcan desde la tecnología, física, ingeniería y por supuesto medicina. A pesar de que se conoce desde el siglo pasado, no fue hasta hace poco que se logro sintetizar y estudiar más a fondo.
2. El grafeno es el material más resistente desde el punto de vista mecánico, ya que a comparación con el acero tiene unas 100 veces más resistencia Dentro de sus propiedades eléctricas los electrones se mueven con una velocidad mayor en comparación con los metales, ya que interactúa con campos electrostáticos, brindándole conductividad térmica y eléctrica. Además puede ser oxidado y funcionalizado en diversos grados, ya sea en una monocapa o multicapa, en forma plana o tubular.
3. El grafeno por sus propiedades destacadas ha sido estudiado para sus aplicaciones en la medicina. Dichas investigación han demostrado que al ser funcionalizado puede ser capaz de transportar fármacos, contribuir para la secuenciación de ADN, utilizarse como biosensores y con la capacidad para rastrear el entorno celular para la formación de tejido. 
4. De la toxicidad del grafeno podemos concluir que este material puede hacer daño a la salud cuando está sin funcionalizar debido a los residuos de la producción de este. Aunque ya oxidado y funcionalizado tienen efectos de estrés oxidativo y la pérdida de viabilidad con inversa proporcionalidad a su longitud esto a grandes cantidades.
Recomendaciones
1. Tener el cuidado necesario en la inclusión del grafeno en nuevastécnicas y tecnologías, pues aunque es un material prometedor, aún está en fase experimental, por lo cual su uso es limitado y requiere de pruebas que comprueben la viabilidad que tiene el grafeno para sustituir los materiales actuales.
2. Estudiar los cambios químicos y físicos que pueden sufrir las diferentes formadas del grafeno en su uso in vivo, y la manera en la que su interacción con procesos fisiológicos puede afectar su rendimiento, y su impacto en el organismo huésped.
3. Investigar y lograr reconocer los daños que puede producir el grafeno en los seres vivos, para dar aplicaciones más confiables y eficaces. También es conveniente investigar cómo el grafeno puede afectar ecosistemas y cómo se acumula a través de su concentración en las cadenas alimentarias.
4. Tener cuidado al manipular y utilizar el grafeno, tanto en el laboratorio, como en las personas. Esto debido a que este material puede presentar un fuerte efecto cancerígeno si logra entrar en un huésped cuando no está funcionalizado.
5. Se recomienda el estudio de la aplicación del grafeno en el proceso de desalinización del agua para áreas afectadas por escasez de la misma. Sin embargo, es importante también investigar si existen subproductos, y si hay, que tan tóxicos son y de qué manera desecharlos para evitar dañar el ambiente y con ello la salud humana.
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Apéndices
Apéndice A
Bosquejo
Aplicaciones de los nanotubos de grafeno en el campo Biomédico
1. Portada
2. Resumen
3. Índice
4. Introducción 
5. Definición del grafeno
6. Caracterización del grafeno y evolución histórica
6.1 Descripción Histórica
 6.1.1 Descubrimiento.
 6.1.2 Estudios realizados en ratas y tejidos humanos.
 6.2 Características del grafeno
 6.2.1Obtención del grafeno
 6.2.2Características químicas.
 6.2.3 Características Físicas.
 6.2.3.1Como material resistente y liviano.
 6.2.3.2Características Electrónicas.
7. Aplicaciones biomédicas del grafeno:
 7.1 Electrónica
 7.2 Biomédicos
 7.2.1 como biosensores. 
 7.2.2 Secuenciación de ADN
 7.2.3 como fármacos.
 7.2.4Generación de tejidos.
8. Riesgos tóxicos de grafeno en seres vivos
 8.1Toxicidad
 8.2 Modificación física y química
 8.3 Estudios en células humanas
 8.4 Bactericidas
9. Conclusiones 
10. Recomendaciones
11. Referencias
12. Apéndices
13. Anexos
Apéndice B
Glosario General de la Monografía
· Alotrópicas: cuando un elemento químico tienen la capacidad de presentar en un estado físico dos o más formas diferentes.
· Antígeno: molécula desconocida que produce una respuesta del sistema autoinmune, enviando linfocitos como respuesta para combato contra promotores patológicos.
· Apoptosis celular: También llamada muerte celular programada, es un proceso celular ordenado en el cual la célula, se autodestruye
· Átomo: Partícula más pequeña de un elemento químico. 
· Bactericida:Es toda sustancia de origen natural o química capaz de destruir o inhibir cualquier bacteria.
· Cuasi: significa “casi”.
· Epóxidos: un átomo  de  oxígeno   unido  a  dos  átomos  de carbono, unidos entre sí mediante un solo enlace covalente.
· Exfoliación: División de una cosa en láminas o escamas.
· Fibrosis:Es un enfermedad predominante de la raza blanca que se caracteriza por la presencia y formación de tejidos fibrosos, lo cual desencadena un aumento en la producción y reposición de la matriz extracelular.
· Granulomas: Los granulomas son formaciones que se presentan durante actividades inflamatorias constituidasespecialmente por macrófagos. Representativo de un agente causal insoluble.
· Hibridación: Producción artificial de seres híbridos.
· Hidrófobo: Sustancias repelidas por el agua que no se pueden mezclar con ella.
· Idoneidad: Reunión de condiciones necesarias para desempeñar una función.
· In vitro: Observación de material biológico en condiciones artificiales para su estudio, como cultivos en laboratorios.
· Inmuno-inflamatorio:Son las inmunidades encargadas de proteger de forma selectiva a todos los productos generados durante su activación en el sistema inflamatorio
· Mioblastos: células promotoras de origen embrionario, de linaje miogenica provenientes del mesodermo que migran hacia distintas regiones de un organismo vivo, diferenciando a los miocitos.
· Necrosis: Es la muerte celular patológica de tejido corporal, lo cual ocurre cuando no está llegando suficiente sangre a un tejido por cualquier sustancia.
· Oligonucleótidos: polímeros cortos de ácido nucleicos, usados en investigaciones en pruebas genéticas. Son segmentos de pocos nucleótidos utilizados por hibridaciones de ADN o ARN.
· Polímeros: Compuesto químico de elevada masa molecular obtenido por la polimerización.
· Prótesis: Sustituir un órgano o parte de él por una pieza artificial.
· Tisular: adjetivo referente hacia todo lo que son tejidos en organismos vivos, adjetivo utilizado en la jerga de la medicina y por comunidad científica (Ej. Daño tisular). 
· Toxicidad: Se denomina toxicidad a la capacidad que posee una sustancia para provocar o desencadenar un efecto a la salud
Anexos
Anexos capitulo 1
Anexo 1: Estructura del fullereno. (33)
Anexo 2: Estructura en forma de pañal del grafeno.(3)
Anexos capitulo 2
Anexo 3: Investigaciones históricas del carbono. (1)
Anexo 4: Espuma creada por ITM.(8)
Anexo 5: Obtención del grafeno por CVD. (35)
Anexo 6: Propiedades eléctricas del grafeno (1)
Anexos capitulo 3
Anexo7: Propiedades generales de los nanotubos de carbono(31)
Anexo 8: Estructura eléctrica del grafeno (32)
Anexo 9: estructura de de nanotubos de carbono de pared sencilla y pared compuesta.(21)
Anexo 10: Experimentos realizados con ratones para la aplicación de nanotubos de carbono en organismos. (23)
Anexo 11 Complejo entre ADN y nanotubos de carbono.(21)
Anexo 12: Métodos de cómo funcionalizar de nanotubos de carbono con interésbiológico.(31)
Anexos capitulo 4
Anexo 13: Principales factores relacionados con la toxicidad intrínseca del nanomaterial
Anexo 14: Óxido de grafeno
Anexo 15: La deposición prevista de las partículas, total y por regiones, relacionada con el tamaño de partícula
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