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ANTIPROTOZOARIOS Dr. José Luis Domínguez Los seres humanos son huéspedes de muy diversos parásitos protozoos que se transmiten por insectos vectores en forma directa desde mamíferos que actúan como reservorios, o de una persona a otra. Los protozoos se multiplican en sus huéspedes, y el sistema inmunitario juega un papel decisivo al limitar y frenar las consecuencias patológicas de la infección. De este modo, las infecciones por protozoos oportunistas son notables en lactantes, en cancerosos, personas que reciben un órgano de trasplante o fármacos inmunosupresores, y en pacientes con SIDA. Características generales de algunas infecciones causadas por protozoos en seres humanos: ● Amebiasis: la Entamoeba Histolytica afecta a unos 480 millones de personas a nivel mundial, y de ese total, aproximadamente el 10% presenta la enfermedad clínicamente. La infección se trasmite exclusivamente por vía fecal-oral; el huésped es el hombre. La infección es frecuente en un medio de desaseo en los grupos socioeconómicos bajos e instituciones cerradas. En algunos pacientes, los parásitos invaden la mucosa intestinal y generan colitis leve o moderada (disentería amebiana); en otros, invaden tejidos extraintestinales, y en particular, el hígado, y en ellos generan abscesos y enfermedad sistémica. El por qué algunos individuos permanecen asintomáticos y otros desarrollan la enfermedad se explica actualmente por el descubrimiento de dos especies de amebas, prácticamente idénticas en sus características bioquímicas y genéticas. La amebiasis luminal es producida por E. Dispar y al parecer nunca es invasora. A diferencia de ello, la colitis y la enfermadad sistémica son producidas por cepas patógenas de E. Histolytica. Los compuestos para tratar la amebiasis se denominan en su conjunto amebicidas, y pueden ser luminales (furoato de diloxanida, yodoquinol y paromomicina), sistémicos (dihidroemetina, cloroquina) y mixtos (metronidazol). ● Giardiasis: es causada por el protozoo flagelado Giardia Lamblia y la infección intestinal por este parásito es la más frecuente en países desarrollados. Muchos pacientes son asintomáticos y en otros se manifiesta la enfermedad; a veces se produce esteatorrea y pérdida ponderal. La infección es consecuencia de la ingestión de quistes por contaminación fecal del agua o los alimentos. Los quistes ingeridos se transforman en trofozoítos móviles en duodeno y yeyuno, sitios donde puede producir o no enfermedad. Los medicamentos eficaces para combatir esta infección son metronidazol como primera elección y furazolidona, tinidazol o secnidazol como segunda. ● Tricomoniasis: enfermedad causada por el protozoo flagelado Trichomonas Vaginalis, que habita en las vías genitourinarias de los seres humanos (provoca vaginitis en las mujeres y uretritis en los hombres). La transmisión ocurre por contacto sexual y, a escala mundial, mas de 200 millones de personas se infectan cada año. Por lo regular, los casos confirmados se tratan adecuadamente con un ciclo de metronidazol. Se ha reportado resistencia de este protozoo al metronidazol. Otro fármaco que se emplea es el tinidazol. ● Toxoplasmosis: es la enfermedad causada por el protozoo intracelular obligado Toxoplasma Gondii. A pesar que los felinos y los gatos son los huéspedes naturales, se han identificado quistes tisulares (bradizoítos) en todas las especies de mamíferos. Al menos, la infección se transmite por cuatro vías: 1) ingestión de carne poco cocinada contaminada con quistes tisulares; 2) ingestión de vegetales u hortalizas contaminados con tierra que contiene oocistos infectantes; 3) contacto oral directo con heces de gatos que poseen oocistos excretados; y 4) infección congénita transmitida por gestantes con infección aguda. La enfermedad casi siempre es asintomática en sujetos inmunocompetentes. La toxoplasmosis congénita suele asumir la forma de una oculopatía (coriorretinitis) que surge incluso 15-20 años después del contacto o exposición prenatal. Los pacientes inmunodeficientes son más propensos a desarrollar encefalitis toxoplásmica por la reactivación de quistes tisulares inactivos en el cerebro. El tratamiento primario de la toxoplasmosis comprende la combinación de los antifolatos pirimetamina-sulfadoxina durante períodos prolongados. ● Neumocistosis: esta entidad patológica, denominada también Neumonía por Pneumocystis Carinii, es la infección más común originada por microorganismos oportunistas que pueden causar la muerte en pacientes inmunodeprimidos y, en particular, aquellos infectados con VIH. Inicialmente, la enfermedad se presenta como un cuadro respiratorio inespecífico caracterizado por fiebre, falta de aire y tos no productiva. Los compuestos preferidos para tratar esta enfermedad son el trimetoprim-sulfametoxazol y el isetionato de pentamidina. Se han utilizado preparados inhalados de pentamidina como agentes profilácticos. La atovacuona se ha introducido recientemente para tratar la neumonía por P. Carinii en los pacientes que no toleran el tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol. ● Tripanosomiasis: la tripanosomiasis africana es transmitida por las moscas tsetsé y es causada por subespecies de Trypanosoma brucei. El parásito se puede detectar en la sangre, linfa y líquido cefalorraquídeo. Existen dos formas de la denominada “enfermedad del sueño”. La causada por T. brucei rhodesiense produce una forma progresiva y a menudo letal de la enfermedad, que se caracteriza por ataque temprano del SNC e insuficiencia cardíaca terminal. El T. brucei gambiense causa un cuadro caracterizado por ataque ulterior del SNC y un curso más duradero. Los medicamentos disponibles (suramina, pentamidina y melarsoprol) son tóxicos; deben administrarse por vía parenteral por tiempo prolongado y casi nunca producen buenos resultados. La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es causada por el T. cruzi y afecta a más de 24 millones de personas desde el sur de California hasta Argentina. En esta zona, la enfermedad crónica es una causa importante de cardiomiopatía, megaesófago, megacolon y muerte (el parásito provoca la destrucción progresiva de células del miocardio y de neuronas del plexo mientérico). El nifurtimox y el benznidazol suprimen la parasitemia y mejoran la fase aguda de la enfermedad, pero estos medicamentos tóxicos poseen poca utilidad en la enfermedad crónica. ● Leishmaniasis: esta enfermedad aparece en todos los continentes y afecta a más de 10 millones de personas. Los animales son los reservorios del microorganismo y la infección se transmite a los seres humanos a través de la picadura de las denominadas moscas de arena hembras. La aparición de enfermedad localizada o sistémica depende de la especie o subespecie del parásito infectante, de la distribución de los macrófagos infectados y sobre todo de la reacción inmunitaria del huésped. En orden creciente de afección general e intensidad clínica, la leishmaniasis de seres humanos se clasifica en las formas cutánea, mucocutánea, cutánea difusa y visceral (kala azar). Las formas cutáneas pueden desaparecer de manera espontánea. ● Criptosporidiosis: es una infección gastrointestinal causada por especies del género Cryptosporidium. La enfermedad se transmite por la ingestión de agua contaminada con los parásitos. En casi todos los pacientes, la enfermedad desaparece de manera espontánea; sin embargo, en los pacientes con SIDA, la intensidad y la abundancia de la diarrea secretora obliga a la hospitalización y al uso de medidas de sostén para evitar desequilibrio hidroelectrolítico y deshidratación. No existe un compuesto eficaz para el tratamiento de esta afección (se está estudiando la aplicación de paromomicina). Medicamentos empleados para combatir infecciones causadas por protozoos: Metronidazol: es un nitroimidazol. Efectos antiparasitarios y antimicrobianos: Este fármaco es activo contra: ⇒ T. Vaginalis. ⇒ E. Histolytica. ⇒ Trofozoítos de G. Lamblia. ⇒ Todos los cocos anaerobios y bacilos gramnegativos anaerobios, incluidas especies de Bacteroidesy bacilos grampositivos esporulados anaerobios. Los bacilos grampositivos no esporulados a menudo son resistentes al igual que las bacterias anaerobias facultativas y las aerobias. El metronidazol es clínicamente eficaz en la tricomoniasis, amebiasis y giardiasis, y en diversas infecciones por bacterias anaerobias obligadas como especies de Bacteroides, Clostridium y Helicobacter. Mecanismo de acción: Se considera un profármaco porque requiere de la activación metabólica por parte de los microorganismos sensibles. Los anaerobios tienen componentes de su transporte de electrones (ferredoxinas) que donan electrones al metronidazol; esto conduce a la formación de un radical nitro muy reactivo que daña el DNA. En condiciones aerobias el oxígeno compite con el metronidazol para aceptar electrones y disminuye la eficacia de este. De manera general se plantea que el metronidazol inhibe la síntesis de DNA en T. vaginalis y especies de clostidium; en este último también degrada el DNA existente. Además, el metronidazol reducido genera la pérdida de la estructura helicoidal del DNA, así como la ruptura de los cordones y la disminución de la función de dicho ácido. Estas acciones son congruentes con los efectos antimicrobianos y mutágenos del metronidazol y con su capacidad de potenciar las acciones de la radiación en células tumorales hipóxicas. Farmacocinética: ⇒ Una vez ingerido, se absorbe de manera completa y rápida. Aproximadamente después de una hora de ingerir una dosis única de 500mg se obtienen concentraciones plasmáticas de 10ug/ml (las concentraciones efectivas medias del medicamento son de 8ug/ml o menos en el caso de los protozoos y bacterias sensibles). Las dosis repetidas cada 6-8 horas ocasionan moderada acumulación del fármaco. ⇒ La vida media del metronidazol en plasma es de unas ocho horas y su volumen de distribución es aproximadamente el del agua corporal total. Un 10% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. ⇒ Penetra adecuadamente en secreciones vaginales, líquido seminal, saliva y leche materna. Se alcanzan concentraciones terapéuticas en el LCR. ⇒ Es metabolizado fundamentalmente en el hígado, dando lugar a la generación de dos metabolitos que también poseen actividad contra trichomonas. ⇒ El metronidazol se excreta por vía renal (en ocasiones se tiñe la orina de color pardo rojizo por la presencia de pigmentos no identificados derivados del fármaco). ⇒ Fenobarbital, prednisona, rifampicina y etanol inducen el metabolismo oxidativo del metronidazol. La cimetidina inhibe el metabolismo del compuesto en el hígado. Aplicaciones terapéuticas del metronidazol: ● Infecciones de vías genitales causadas por T. vaginalis en mujeres y hombres: el régimen terapéutico preferido consiste en administrar 2g en una sola dosis oral, tanto en varones como en hembras. Los pacientes que no toleran los 2g de una sola vez deben recibir una dosis de 250mg cada 8 horas por siete días. Cuando se necesiten ciclos repetidos o dosis más altas del fármaco en infecciones no curadas o recurrentes (pueden ser producto de la infección crónica de las glándulas cervicouterinas o de las glándulas de Skene y de Bartholin o por reinfección del compañero sexual), es necesario dejar transcurrir un intervalo de 3-4 semanas entre uno y otro ciclo terapéutico y, además, se deben efectuar cuantificaciones leucocíticas antes, durante y después de cada uno de los ciclos terapéuticos. Se ha reportado resistencia al metronidazol por parte de T. vaginalis, en estos casos se recomienda repetir la dosis de 2g, la aplicación de un gel del medicamento al 0.75% o la utilización de un óvulo vaginal de 500-1000mg que incrementa la concentración local del fármaco ofrece beneficios en casos refractarios. ● Amebiasis: el metronidazol es un amebicida luminal y sistémico eficaz; se ha convertido en el medicamento más indicado para tratar todas las formas sintomáticas de la enfermedad. Se recomienda una dosis de 250mg/8h durante 7-10 días. La dosis en niños es de 35-50mg/kg/día en tres fracciones por 10 días. Se debe continuar tratamiento con un amebicida luminal. ● Giardiasis: se utiliza en dosis de 250mg tres veces al día durante 7 días en adultos. En niños se utiliza una dosis de 15mg/kg/día tres veces al día durante 7 días. En adultos también ha resultado eficaz una dosis diaria única de 2g durante tres días. ● Infecciones graves por bacterias anaerobias (bacteroides, clostridium, peptococos, peptoestreptococos, helicobacter, y otras) y en combinación con otros antibióticos para combatir infecciones mixtas por aerobios y anaerobios: en estas condiciones el medicamento se administra por vía IV. El tratamiento recomendado para tratar infecciones por anaerobios consiste en una dosis inicial de 15mg/kg seguida, 6 horas después, por otra de sostén de 7.5mg/kg/6h durante 7-10 días. ● Profilaxis de infecciones abdominales y pélvicas postquirúrgicas. ● Tratamiento de la endocarditis por B. fragilis. ● Tratamiento de úlceras pépticas infectadas con H. pylori. ● Tratamiento de la colitis pseudomembranosa en vez de la vancomicina. Reacciones adversas del metronidazol: ⇒ Frecuentes: cefalea, náuseas, xerostomia y sabor metálico en la boca. A veces surgen vómitos, diarreas y molestias gastrointestinales. ⇒ Durante el tratamiento se puede observar lengua saburral, glositis y estomatitis acompañadas de una intensificación repentina de moniliasis. ⇒ Efectos neurotóxicos (obligan a interrumpir el tratamiento): incluyen mareos y vómitos, en infrecuentes ocasiones se desarrolla encefalopatía, convulsiones, incoordinación, ataxia, y parestesias en miembros inferiores. ⇒ Ocasionalmente se ha presentado urticaria, hiperemia facial, prurito, cistitis y sensación de presión pélvica. ⇒ Neutropenia temporal (desaparece al suspender el tratamiento). Contraindicaciones: ⇒ Pacientes con enfermedad activa del SNC debido a la toxicidad del fármaco sobre este. ⇒ Se debe disminuir la dosis en pacientes con hepatopatía obstructiva grave, cirrosis alcohólica y disfunción renal profunda. ⇒ No ingerir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con metronidazol (se puede desarrollar una reacción “tipo disulfiram” con aparición de hiperemia facial, cefalea, vómitos y molestias gastrointestinales). ⇒ No se recomienda su uso en el primer trimestre del embarazo. Secnidazol: Indicado en el tratamiento de la amebiasis, giardiasis y tricomoniasis. Presenta las mismas contraindicaciones, reacciones adversas e interacciones que el metronidazol. La dosis generalmente es de 2g en una dosis única que se debe repetir una semana después. En niños la dosis es de 30mg/kg en dos subdosis. En caso de amebiasis extraintestinal se utiliza una dosis en adultos de 1.5g una vez al día o en dos subdosis por 5 días, y en niños 30mg/kg/día en dos subdosis por 5 días. Tinidazol: Presenta las mismas contraindicaciones, reacciones adversas e interacciones que el metronidazol. En la giardiasis se utiliza en dosis única por vía oral de 2g en pacientes adultos. En niños la dosis es de 50-75mg/kg de una sola vez. En el tratamiento de la amebiasis de pacientes adultos se emplea una dosis única de 2g diarios durante 3 días o se puede utilizar 500mg/12h durante 5 días. En caso de absceso hepático amebiano se administran 1.5-2g/día durante 3-6 días (se requiere continuar el tratamiento con un amebicida luminal). En los niños, la dosis para tratar la amebiasis es de 50-60mg/kg/día durante 3-5 días. En la trichomoniasis se usa una dosis única de 1-2g/12h en el mismo día (la pareja sexual debe recibir la misma dosis). En la vaginosis bacteriana la dosis es de 1-2g/12h por 5-6 días. Infecciones por bacterias anaerobias: 2g/día por vía oral seguido de 0.5-1g/12h durante 5-6 días. Profilaxis de infecciones abdominales o pélvicas luego de cirugía: 2g por vía oral 12horas antes de la intervención quirúrgica. Erradicación del H. pylori: 500mg dos veces al día en asociación con otros antibióticos durante 7 días. Furoato de diloxanida: Es un amebicida luminal. Se desconoce su mecanismode acción. Administrado solo, este medicamento es eficaz para tratar personas asintomáticas que excretan quistes (la paromomicina, un aminoglucósido, también es eficaz en estos casos a una dosis de 25-35mg/kg/día en tres fracciones y administrado junto con los alimentos durante 7 días). En casos de amebiasis extraintestinal la diloxanida es ineficaz (en este caso, si se administra, debe ser en combinación con un amebicida sistémico o mixto). La dosis oral recomendada es de 500mg/3v/día durante 10 días. Si es necesario, la duración del tratamiento puede extenderse por 20 días. La dosis en niños es de 20mg/kg/día en tres fracciones durante 10 días. Este medicamento es bien tolerado, las reacciones adversas más frecuentes son flatulencia, vómitos, prurito y urticaria. Quinacrina: Es un compuesto muy eficaz contra G. Lamblia, produce la curación hasta del 90% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes incluyen: cefalea, mareos, vómitos, coloración amarilla de la piel y de la orina. Ocasionalmente se presenta psicosis tóxica transitoria (duración aproximada de 2-4 semanas), toxicidad ocular, convulsiones (dosis elevadas), y raramente se pueden desarrollar discrasias sanguíneas, hepatotoxicidad y dermatitis exfoliativa. Está contraindicada en pacientes que reciben tratamiento antipalúdico con primaquina, en embarazadas, pacientes con antecedentes de psicosis y daño hepático severo. No se deben ingerir bebidas alcohólicas durante el tratamiento. La dosis oral es de 100mg/8h durante 5-7 días. Se puede repetir el tratamiento después de una semana. La dosis en niños es de 7mg/kg/día en tres subdosis durante 5 días. Dosis máxima: 300mg/día. Emetina: Es un amebicida sistémico. Se aconseja su utilización cuando el metronidazol sea ineficaz o esté contraindicado. Se presenta en bulbos de 20mg y se indica en el tratamiento de la amebiasis severa invasiva y en la forma extraintestinal de la enfermedad. Se contraindica en pacientes con ICC, enfermedades hepáticas, renales, neuromusculares y en el embarazo. En niños se debe utilizar solo en casos de disentería amebiana o extraintestinal que no responda a otros amebicidas. Las reacciones adversas más frecuentes son rigidez, debilidad e inflamación muscular en el sitio de inyección (también puede provocar absceso y necrosis en el lugar de la aplicación). Se presenta diarrea, náuseas, vómitos, mareos y cefalea. Ocasionalmente se produce dolor muscular, rigidez del cuello y las extremidades, urticaria y, raramente, trastornos sensoriales, disnea, taquicardia, prolongación del intervalo Q-T, insuficiencia cardíaca y muerte. La dosis usual en adultos y niños es de1mg/kg/día (máximo 60mg) por vía IM profunda en una o dos subdosis durante 5 días. En pacientes ancianos, debilitados o desnutridos se debe aplicar la mitad de la dosis señalada. AMEBIASIS PRIMERA ELECCION SEGUNDA ELECCION Infección intestinal leve Diloxanida Paromomicina Disentería amebiana Metronidazol y diloxanida Diloxanida o paromomicina Sistémica (abscesos) Metronidazol y diloxanida Diloxanida o cloroquina
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