ANTIPARKINSONIANOS (OK) doc

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ANTIPARKINSONIANOS
El parkinsonismo es un síndrome clínico que abarca cuatro aspectos cardinales:
bradicinesia, rigidez muscular, temblor en reposo y trastornos del equilibrio postural.
La causa más común de parkinsonismo es la Enfermedad de Parkinson idiopática. También
lo pueden provocar otros problemas neurodegenerativos relativamente infrecuentes, los
accidentes aplopéticos y algunos fármacos que bloquean receptores de dopamina
(antipsicóticos y antieméticos como la metoclopramida).
Desde el punto de vista patológico, la Enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la
pérdida progresiva y excesiva de neuronas dopaminérgicas de la parte compacta de la
sustancia negra (se pierde aproximadamente entre un 80-90% de estas neuronas), con
aparición de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy.
Sin tratamiento, la EP progresa en un plazo de 5-10 años hasta un estado acinético rígido en
el cual los pacientes son incapaces de valerse por sí mismos. La muerte suele sobrevenir
por complicaciones de la inmovilidad, entre ellas neumonía por aspiración o embolismo
pulmonar.
Fisiopatología de la Enfermedad de Parkinson:
La dopamina se produce en las neuronas dopaminérgicas de la zona compacta de la
sustancia negra. La tirosina penetra a las neuronas pasivamente y es transformada a L-dopa
por la tirosinhidroxilasa y luego se forma la dopamina por acción de la Dopadescarboxilasa
sobre la L-dopa. Después es transportada a vesículas de almacenamiento (proceso
bloqueado por la reserpina), y desde aquí se secreta al exterior por exocitosis cuando se
produce la despolarización neuronal. Una vez en el espacio sináptico, la dopamina actúa
sobre sus receptores (D1, D2, D3, D4, D5) y luego es eliminada de dicho espacio por dos
mecanismos: 1) recaptación neuronal (proceso bloqueado por la cocaína y los
antidepresivos tricíclicos) donde puede ser metabolizada por la MAO, y 2) captación
extraneuronal, donde se metaboliza por la COMT.
Los ganglios basales regulan el flujo de información desde la corteza cerebral hacia las
neuronas motoras de la médula espinal. El neostriado es la principal estructura
alimentadora de los ganglios basales, y recibe estimulación excitadora del glutamato desde
muchas zonas de la corteza cerebral. Algunas neuronas estriatales son interneuronas que
interconectan a las neuronas dentro del cuerpo estriado; emplean acetilcolina como
neurotransmisor.
La emisión de impulsos desde el cuerpo estriado se efectúa por dos vías distintas, que se
denominan directa e indirecta. Normalmente, la dopamina que se descarga en el cuerpo
estriado tiende a incrementar la actividad de la vía directa (mediada por receptores D1
excitadores) y a reducir la de la vía indirecta (mediada por receptores D2 inhibitorios).
El agotamiento de la dopamina que ocurre en la EP provoca el efecto contrario: predomina
la vía indirecta, con un incremento notable en la emisión de impulsos inhibitorios desde los
ganglios basales y reducción de la excitación de la corteza motora.
La disponibilidad de tratamiento farmacológico eficaz ha cambiado radicalmente el
pronóstico de la EP; en la mayor parte de los casos se puede conservar una buena movilidad
funcional durante muchos años, y la esperanza de vida de los pacientes tratados
adecuadamente se incrementa en grado sustancial.
Los fármacos empleados tienen como objetivo restaurar las concentraciones decrecientes de
dopamina o disminuir las concentraciones elevadas de acetilcolina.
Clasificación de los antiparkinsonianos:
1) Agentes con actividad prodopaminérgica:
⇒ Levodopa o levodopa más inhibidores de la descarboxilasa periférica (carbidopa o
benserazida).
⇒ Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina, pergolida, ropinirol y pramipexol.
⇒ Inhibidores de la MAO-B: selegilina.
⇒ Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, imipramina.
⇒ Amantadina.
⇒ Inhibidores de la COMT: tolcapone, entacapone.
2) Agentes con actividad anticolinérgica:
⇒ Antimuscarínicos: trihexifenidilo, benztropina.
⇒ Antihistamínicos con actividad anticolinérgica: difenhidramina, orfenadrina.
Levodopa:
Es el precursor metabólico de la dopamina y el medicamento más empleado en el
tratamiento de la EP. Sus efectos terapéuticos, lo mismo que los adversos, son resultado de
su descarboxilación hasta dopamina.
Farmacocinética:
Se absorbe con rapidez en el intestino delgado por medio de un sistema de transporte activo
de aminoácidos aromáticos. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas del fármaco
entre 0.5-2 horas después de la administración de una dosis oral. Presenta una vida media
plasmática breve (1-3 horas).
La velocidad y el grado de absorción de la levodopa dependen de la tasa de vaciamiento
gástrico, el Ph del jugo gástrico, el tiempo que queda expuesto el fármaco a la acción de las
enzimas degradadoras de las mucosas gástrica e intestinal (dopa-descarboxilasas
periféricas), y la competencia que pueda establecerse entre el fármaco y los aminoácidos
dietéticos por los sitios de absorción.
La levodopa atraviesa la BHE por un proceso activo a través de un portador de aminoácidos
aromáticos. Una vez en el interior de las terminaciones presinápticas, la levodopa se
transforma en dopamina por acción de la dopa-descarboxilasa.
En la práctica, generalmente se utiliza la levodopa asociada a un inhibidor periférico de la
dopa-descarboxilasa como la carbidopa o la benserazida con el objetivo de incrementar la
fracción de levodopa administrada que queda sin metabolizarse en la periferia y disponible
para cruzar la BHE, y para disminuir la incidencia de efectos adversos, principalmente
náuseas y vómitos, que se originan de dicha descarboxilación periférica hasta dopamina.
La forma prescrita con mayor frecuencia de carbidopa/levodopa (sinemet) es la forma
25/100 (25mg de carbidopa y 100mg de levodopa). Los esquemas de dosificación de tres o
más tabletas al día brindan inhibición aceptable de la dopa-descarboxilasa periférica en la
gran mayoría de los pacientes.
Al principio del tratamiento se puede producir remisión del temblor, la rigidez y la
bradicinesia. Esto se plantea que es un reflejo de que el sistema nigroestriatal aún es capaz
de almacenar y descargar dopamina ya que los efectos beneficiosos de la levodopa exceden
el tiempo de vida medio del fármaco.
Con la continuidad del tratamiento aparece el fenómeno de “desgaste”: cada dosis mejora la
movilidad por períodos cortos (1-2 horas) pero al final del intervalo entre dosis aparece
rigidez y acinesia. Si se incrementa la dosis se desarrolla discinesia (movimientos
involuntarios excesivos y anormales).
En las etapas tardías de la enfermedad los pacientes pueden fluctuar con rapidez entre estar
inactivos (sin efectos beneficiosos en sus medicaciones) o estar activos (con discinesia
incapacitante); este fenómeno se denomina de “encendido y apagado”.
Estos trastornos mencionados parecen deberse a las fluctuaciones en las concentraciones
dopaminérgicas en plasma y cerebro (por la vida media corta) que conlleva un proceso de
adaptación complejo que involucra alteraciones en la expresión de receptores de dopamina,
en receptores de NMDA y en neuronas post-sinápticas estriatales. Actualmente se ha
desarrollado una preparación de liberación sostenida de levodopa/carbidopa para conservar
constante los valores plasmáticos de dopamina.
Preocupan dos aspectos relacionados con el tratamiento con levodopa en relación con la
evolución de la EP: 1) se ha sugerido que si la producción de radicales libres resultantes del
metabolismo de la dopamina contribuye a la muerte de las neuronas nigroestriatales, la
adición de levodopa podría en realidad acelerar la enfermedad, y 2) está claramente
establecido que las fluctuaciones de “encendido” y “apagado” y los fenómenos de
“desgaste”, que son efectos indeseables del tratamiento, se observan casi exclusivamente en
pacientes tratados con levodopa, pero no se sabe si al retrasar el tratamiento con este
fármaco se retrasará también la aparición de estos efectos.
Dada tales incertidumbres, la mayor parte de los médicos han adoptadoun criterio
pragmático, y emplean levodopa solo cuando los síntomas de EP producen trastornos
funcionales.
Efectos adversos de la levodopa:
● Fluctuaciones motoras (discinesias, fenómenos de desgaste y de encendido y apagado).
● Confusión y alucinaciones (más frecuentes en ancianos); en ocasiones reacciones
psicóticas agudas que responden a la clozapina o la quetiapina y no a otros
antipsicóticos porque empeoran el parkinsonismo.
● Efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos y anorexia (tienden a desaparecer con
el uso continuado o al tomar el medicamento con los alimentos).
● Efectos cardiovasculares como hipotensión ortostática e inducción de arritmias en
pacientes con coronariopatías debido a la descarga periférica de dopamina.
● La interrupción brusca del tratamiento puede desencadenar la aparición de un síndrome
neuroléptico maligno.
● Otras: leucopenia, anemia hemolítica autoinmune, mioclonías durante el sueño.
Precauciones a tener en cuenta con el uso de levodopa:
⇒ Pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica.
⇒ Pacientes con enfermedades cardiovasculares (arritmias, enfermedad coronaria).
⇒ Ulcera péptica activa.
⇒ Enfermedades endocrinas descompensadas (puede agravar una diabetes mellitus).
⇒ Presencia de afecciones hepáticas o renales.
⇒ Embarazo y lactancia.
⇒ Pacientes con melanoma (puede acelerar su curso, aunque no está confirmado).
Interacciones de la levodopa:
1) Disminuyen el efecto de la levodopa:
♦ Piridoxina: es un cofactor de la descarboxilasa periférica y aumenta la actividad de esta.
♦ Fenotizinas y reserpina: provocan agotamiento de la dopamina.
♦ Anticolinérgicos: enlentecen el vaciamiento gástrico.
♦ Difenilhidantoína.
♦ Antidepresivos: bloquean la recaptación de la dopamina.
2) Aumentan el efecto de la levodopa:
♦ IMAO inespecíficos (fenelzina, tranilcipromina): provoca crisis de HTA e hipertermia
(se deben suspender al menos 14 días antes de iniciar tratamiento con L-dopa.
♦ Agonistas simpaticomiméticos.
Preparados y dosificación:
Levodopa: tabletas de 100, 250 y 500mg. Dosis inicial de 0.5-1g/día repartida en 3 dosis.
Dosis de mantenimiento: 3-8g/día.
Lo más usual es la utilización de preparados combinados:
Levodopa/carbidopa (sinemet): tabletas de 100/25mg, 100/10mg, 250/25mg (generalmente
tres tabletas diarias). El preparado de acción sostenida tiene 200 mg de levodopa y 50 mg
de carbidopa; se administra dos veces al día.
Levodopa/benserazida (madopar): tabletas de 50/12.5mg, 100/25mg, 200/50mg
(generalmente tres tabletas al día). Dosis máxima de 800/200mg.
Agonistas dopaminérgicos:
Son derivados del cornezuelo de centeno. Incluyen la bromocriptina, la pergolida y,
recientemente, el ropinirol y el pramipexol.
Estos cuatro fármacos se absorben bien por vía oral y tienen acciones terapéuticas similares
(alivian los síntomas clínicos).
Ventajas sobre la levodopa:
● Su actividad no requiere conversión enzimática ni depende de la capacidad funcional de
las neuronas del cuerpo estriado.
● Son más selectivos de los diferentes subtipos de receptores dopaminérgicos en el
cerebro.
● La duración de su acción es más prolongada (no aparece el fenómeno de “encendido y
apagado”).
Bromocriptina: es un agonista D2 potente y antagonista parcial D1. Es menos potente que
la pergolida.
Pergolida: es un agonista D1 y D2.
Las acciones farmacológicas y los efectos adversos de ambos medicamentos son
semejantes a los de la levodopa. Pueden provocar también fibrosis pleuropulmonar y
retroperitoneal, mialgias y vasospasmo digital.
Se utilizan en combinación con levodopa/carbidopa en la EP avanzada con fluctuaciones
del estado motor relacionado con la dosis.
Dosificación:
Bromocriptina: Inicial de 1.25mg 2v/día (dosis varía entre 2.5-40mg/día).
Pergolida: Inicial de 0.05 mg/día (la dosis varía entre0.75-5mg/día).
La titulación ascendente de la dosis debe realizarse con lentitud.
Con respecto a los fármacos de reciente introducción (ropinirol y pramipexol) son mejor
tolerados y se alcanzan dosis útiles en alrededor de una semana. Se utilizan cada vez más
como tratamiento inicial de la enfermedad que como coadyuvantes del tratamiento con la
L-dopa.
La dosis inicial de ropinirol es de 0.25 mg 3v/día hasta una dosis diaria de 1.5-24 mg.
En el caso del pramipexol la dosis inicial es de 0.125 mg 3v/día hasta una dosis total diaria
de 1.5-4.5 mg.
Inibidores selectivos de la MAO-B:
La isoenzima MAO-B es la forma predominante en el cuerpo estriado, y la encargada del
metabolismo oxidativo de la dopamina a ese nivel.
La selegilina en dosis bajas a moderadas (10mg/día o menos), es un inhibidor potente y
selectivo de la MAO-B. A diferencia de los inhibidores inespecíficos de la MAO (fenelzina
e isocarboxazida), la selegilina no bloquea el metabolismo periférico de las catecolaminas;
por tanto, se puede tomar con seguridad junto a levodopa, y no produce la potenciación
letal de la acción de las catecolaminas que se observa cuando los pacientes que toman
IMAO inespecíficos ingieren aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, como la
tiramina que se encuentra en algunos quesos y en el vino.
Se deben evitar dosis superiores a 10mg/día (se pierde la selectividad por la MAO-B).
En general, la selegilina es bien tolerada por los pacientes que presentan EP temprana o
leve (en la EP avanzada puede intensificar los efectos motores y cognoscitivos adversos del
tratamiento con levodopa).
No se debe administrar con meperidina porque se produce estupor, rigidez, agitación e
hipertermia (no está clara la base de esta interacción) ni junto a los antidepresivos
tricíclicos o inhibidores específicos de la recaptación de serotonina.
Antagonistas de los receptores muscarínicos:
Se utilizan el trihexifenidilo (2-4mg/3v/día), el mesilato de benztropina (1-4mg/2v/día) y la
difenhidramina (25-50mg/3v/día).
Presentan acción antiparkinsoniana moderada, son útiles en el tratamiento de la EP
temprana o como coadyuvantes de la terapéutica dopaminérgica.
Los efectos adversos más importantes son la sedación y la confusión mental. También
provocan estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa. Se deben usar con cuidado en
pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.