ANTICONVULSIVANTES (OK) doc

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ANTICONVULSIVANTES
El término epilepsia es una designación general para un grupo de trastornos del SNC que tienen en común la
repetición de episodios súbitos y transitorios (crisis) de fenómenos anormales de origen motor
(convulsiones), sensorial, autónomo, o psíquico. Las crisis casi siempre se relacionan con descargas
excesivas y anormales en determinadas regiones cerebrales que pueden ser registradas en un
electroencefalograma (EEG).
Un paso esencial en la evaluación y manejo de un paciente epiléptico es determinar el tipo de convulsión que
presenta, para así seleccionar la terapéutica apropiada y establecer el pronóstico de la enfermedad.
La principal característica que distingue las diferentes categorías de epilepsias es si estas son parciales o
generalizadas.
Las epilepsias parciales constituyen el 60% de las epilepsias en la práctica clínica, la actividad convulsiva
está restringida a áreas circunscritas de la corteza cerebral. Como regla, están típicamente asociadas a
anormalidades estructurales del cerebro (tumores, malformaciones, traumatismos y en una pequeña
proporción se deben a causas genéticas). Las epilepsias parciales incluyen:
● Epilepsia parcial simple: las manifestaciones dependen de la región de la corteza cerebral activada por la
crisis convulsiva. Presentan una duración de 20-60 segundos y tienen como rasgo distintivo la
conservación de la conciencia. El tratamiento clásico consta de carbamazepina (CBZ), valproato o
difenilhidantoína (DFH) y recientemente se han incorporado al arsenal terapéutico la gabapentina,
lamotrigina, tiagabina, levetiracetam, topiramato y zonisamida.
● Epilepsia parcial compleja: se caracteriza por pérdida del conocimiento que dura entre 30 segundos y 2
minutos con agitación leve (chasquear los labios o agitar una mano). El tratamiento clásico y el más
reciente son iguales que en el caso de las epilepsias parciales simples.
● Epilepsia parcial secundariamente generalizada: en este caso la convulsión parcial, simple o compleja,
evoluciona hasta una convulsión generalizada con pérdida del conocimiento y contracciones sostenidas
(tónicas) de los músculos de todo el cuerpo que se continua con períodos de contracción y relajación
(clónicas). Este cuadro dura entre 1-2 minutos y el tratamiento es idéntico al referido en los casos de las
epilepsias parciales simples y complejas.
Las epilepsias generalizadas constituyen el 40% restante de las epilepsias, involucran regiones difusas del
cerebro simultáneamente de forma bilateral y simétrica; resultan de anormalidades estructurales, celulares y
bioquímicas de origen genético. Las epilepsias generalizadas incluyen:
● Crisis de ausencia (pequeño mal): se caracteriza por un inicio repentino de pérdida del conocimiento
aunado a mirada fija e interrupción de las actividades que se estaban realizando; típicamente dura menos
de 30 segundos. El tratamiento clásico incluye la etosuximida y el valproato y recientemente se utiliza la
lamotrigina.
● Convulsión mioclónica: es una contracción muscular breve (1 segundo), de tipo shock eléctrico; puede
ser circunscrita a parte de una extremidad o generalizada a toda ella. El tratamiento se lleva a cabo con
valproato y actualmente también con lamotrigina y topiramato.
● Convulsión tónico-clónica (gran mal): tiene como distinción que no va precedida de una convulsión
parcial; se caracteriza por períodos alternantes de contracción y relajación. El tratamiento clásico es con
valproato, CBZ, DFH o fenobarbital y recientemente con lamotrigina o topiramato.
También existen tipos de epilepsias que no se incluyen en los dos grupos anteriores como las convulsiones
neonatales y los espasmos infantiles.
Clasificación de los antiepilépticos:
1) Hidantoínas (fenitoína, mefenitoína, etotoína).
2) Barbitúricos (fenobarbital, mefobarbital).
3) Desoxibarbitúricos (primidona).
4) Iminoestilbenos (carbamazepina, oxcarbazepina).
5) Succinimidas (etosuximida, metsuximida).
6) Acido valproico.
7) Oxazolindionas (trimetadiona, parametadiona).
8) Benzodiazepinas (clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam).
9) Otros (lamotrigina, gabapentina, vigabatrina, tiagabina, felbamato, topiramate, levetiracetan,
zonisamida).
Consideraciones generales de la terapéutica antiepiléptica:
El tratamiento de un paciente con un trastorno epiléptico es casi siempre multimodal, e incluye el tratamiento
de condiciones subyacentes que causan o contribuyen al desarrollo de las convulsiones, evitar los factores
precipitantes, la supresión de las convulsiones recurrentes a través de terapéutica profiláctica con medicación
antiepiléptica o cirugía, y la atención psicosocial del paciente.
Se debe individualizar el tratamiento teniendo en cuenta el tipo de epilepsia que presenta el paciente y las
diferencias en cuanto a eficacia y toxicidad de los medicamentos a utilizar.
El tratamiento debe iniciarse en los pacientes con convulsiones recurrentes de causa desconocida, o en
aquellos con una causa conocida, pero que no puede revertirse. En la mayor parte de los casos, la
medicación debe iniciarse con un solo fármaco.
La dosis inicial debe ser la mínima eficaz y debe ser introducida lentamente para minimizar los efectos
adversos. Los incrementos se harán gradualmente hasta la dosis máxima eficaz.
Si el paciente no se controla, debe efectuarse sustitución por otro medicamento. Es necesario introducir el
nuevo fármaco lentamente (para evitar el desencadenamiento de status epiléptico), manteniendo el anterior;
luego este se va retirando poco a poco en el curso de varias semanas. La dosis del medicamento introducido
se optimiza acorde a la respuesta y a la aparición de efectos adversos. En los pacientes refractarios a la
terapéutica con un solo medicamento es necesario una terapéutica combinada; aunque no existen guías de
tratamiento en este caso, se aconseja combinar primero los fármacos de primera línea indicados en cada tipo
particular de epilepsia antes de introducir los medicamentos más recientes.
No existen pautas de referencia para la interrupción de la terapéutica con fármacos anticonvulsivos. Se han
realizado algunos estudios prospectivos que midieron la tasa global de recaídas en pacientes que estaban
libres de convulsiones por un período mayor de 2 años. Los resultados fluctúan entre 33-36% de recaídas.
Los factores relacionados con un incremento del riesgo de recurrencia incluyen: antecedentes familiares
positivos de epilepsia, lentitud progresiva del EEG antes de suprimir la terapéutica, inicio de la epilepsia
después de los 12 años de edad, convulsiones febriles atípicas y presencia de epilepsia mioclónica juvenil.
Si se decide suspender la terapia anticonvulsivante, esta interrupción debe hacerse de manera gradual,
durante un período de meses (se incrementa el riesgo de status epiléptico al detener de forma repentina el
tratamiento).
Mecanismos generales de acción de los antiepilépticos:
1) Intensificación de la inactivación de los canales de sodio (se bloquea la descarga repetitiva mantenida de
alta frecuencia al prolongarse el período refractario). Los medicamentos que actúan a través de este
mecanismo son: carbamazepina, fenitoína, ácido valproico, lamotrigina.
2) Incremento de la transmisión sináptica inhibitoria mediada por el ácido gamma amino butírico (GABA).
Puede ser por:
⇒ Reducción de la excitabilidad neuronal y elevación del umbral convulsivo: incluye los agonistas de
receptor GABAa (benzodiazepinas y barbitúricos) que potencian el flujo de cloruro a través de este
receptor hacia el interior de la neurona, la cual se hiperpolariza. Cuando los agonistas del receptor
GABAa se suministran a altas dosis, como en el tratamiento del status epiléptico, son capaces de inhibir
también la actividad de alta frecuencia de los potenciales de acción repetitivos.
⇒ Inhibición irreversible de la GABA transaminasa (enzima que inactiva al GABA en el interior de la
neurona): incluye la vigabatrina o gamma vinil gaba, medicamento, que a través de este mecanismo,
provoca un aumento de la concentración intraneuronalde GABA disponible para la descarga sináptica.
⇒ Promoción de la descarga sináptica de GABA (no se ha dilucidado el mecanismo intrínseco): incluye la
gabapentina, medicamento que provoca un incremento en la concentración de GABA en el espacio
sináptico.
3) Bloqueo de los canales de calcio tipo T (se reduce el paso de corriente): por estos canales pasa la
corriente se umbral bajo que provoca descargas de las neuronas talámicas, las cuales han sido señaladas
como causantes de las crisis de ausencia. Incluye etosuximida, ácido valproico y trimetadiona.
4) Disminución del efecto excitador del glutamato: la lamotrigina disminuye la liberación de este
neurotransmisor excitatorio al bloquear canales de sodio; el topiramato bloquea receptores AMPA
(además de canales de sodio y de intensificar las corrientes de cloruro a través del receptor de GABA); el
felbamato bloquea receptores NMDA de glutamato aunque recientemente ha sido retirado del mercado
por provocar una alta incidencia de anemia aplásica.
Fármacos individuales:
Difenilhidantoína (fenitoína): es un agente primario en el tratamiento de todos los tipos de epilepsia,
excepto las crisis de ausencia.
Efectos farmacológicos:
● Ejerce actividad antiepiléptica sin causar depresión general del SNC (las dosis tóxicas provocan
excitación).
● Limita el desarrollo de la actividad máxima de las crisis y reduce la propagación de estas desde el foco
activo (no eleva el umbral convulsivo).
Mecanismo de acción:
● Intensifica la inactivación de los canales de sodio sensibles a voltaje (reduce los flujos de reposo al sodio
así como la corriente de sodio que fluye durante los potenciales de acción), prolongando el período
refractario. Estabiliza las membranas excitables de diversas células, incluyendo neuronas y miocitos
cardíacos.
● A concentraciones más elevadas que las requeridas para el tratamiento retarda la activación de las
corrientes de potasio hacia el exterior durante el potencial de acción neuronal, lo cual conduce a
prolongar aún más el período refractario; además potencia la actividad gabaérgica.
Propiedades farmacocinéticas:
● Presenta limitada solubilidad en agua y una cinética de eliminación no lineal, es decir, su vida media se
incrementa a medida que se aumenta la dosificación.
● Por la vía oral su absorción es lenta y variable.
● Se une en forma extensa a las proteínas plasmáticas (hasta un 90%).
● Es metabolizado por el sistema enzimático P450 del hígado.
● Es excretado inicialmente por la bilis y luego por la orina.
Toxicidad:
Los efectos tóxicos dependen de la vía de administración, la duración del tratamiento, y la dosificación. Las
concentraciones plasmáticas terapéuticas están entre 10 y 15 ug/ml; por encima de 20 ug/ml se incrementa el
riesgo de aparición de reacciones adversas.
● Vía de administración:
⇒ Cuando se administra por la vía IV a una velocidad excesiva para el tratamiento de urgencia de del status
epiléptico puede provocar arritmias cardíacas, con hipotensión o sin ella, y depresión del SNC
(especialmente en pacientes añosos y con cardiopatía).
⇒ La sobredosis por la vía oral causa signos atribuibles a efectos sobre el cerebelo y el sistema vestibular;
se puede producir atrofia cerebelosa.
● Duración del tratamiento:
⇒ Crónico: se producen efectos cerebeloso-vestibulares y del SNC (como alteración de la conducta y mayor
frecuencia de convulsiones); molestias gastrointestinales, hiperplasia gingival, hirsutismo, anemia
megaloblástica, reacción de hipersensibilidad sobre la piel (erupciones morbiliformes, incluso síndrome
de Stevens-Johnson y desarrollo de LES); sobre el hígado (necrosis hepática mortal); y sobre la médula
ósea (aplasia medular). También puede provocar aumento de las transaminasas hepáticas (no obliga a la
suspensión del fármaco), hiperglucemia y glucosuria por inhibición de la secreción de insulina e
hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos cuyas madres recibieron el fármaco durante el embarazo
(se trata con vitamina K).
● Dosificación: La toxicidad sobre el SNC y el periférico es el efecto más regular de la sobredosis de
fenitoína. Los más comunes son nistagmo, ataxia, diplopia y vértigos. También se observa visión borrosa,
midriasis, oftalmoplejía y reflejos tendinosos hiperactivos.
Interacciones medicamentosas de la difenilhidantoína:
● Incrementan la concentración de fenitoína en el plasma reduciendo su metabolismo: cloramfenicol,
dicumarol, cimetidina, isoniazida, disulfiram, eritromicina y valproato.
● La carbamazepina, el fenobarbital y la primidona inducen el metabolismo de la fenitoína y reducen las
concentraciones plasmáticas de este.
● La fenitoína induce el metabolismo de los corticoesteroides y de los anticonceptivos orales disminuyendo
la efectividad de estos.
Usos terapéuticos de la difenilhidantoína:
● Epilepsia (excepto las crisis de ausencia).
● Arritmias cardíacas.
● Neuralgia del trigémino.
Preparados y dosificación:
Se presenta en forma de fenitoína sódica, cápsulas de 30 y 100mg y en solución de 50mg/ml para uso
parenteral. También existen presentaciones en forma de tabletas de 50mg y en suspensiones orales.
A medida que se aumenta la dosificación, se incrementa la vida media plasmática y el tiempo requerido para
alcanzar el estado estable.
La dosis diaria inicial para adultos es de 5-6mg/kg (300mg/día). Luego se ajusta la dosis vigilando la
concentración plasmática (esta debe ser aproximadamente de 10ug/ml; por encima de 20ug/ml aparecen los
efectos tóxicos del medicamento).
Los incrementos en la dosis se realizan con intervalos de 1 semana cuando la dosificación es baja, y cada 2
semanas cuando se excede de 300mg al día.
Se puede administrar una sola vez al día o fraccionada para aminorar los efectos gastrointestinales (esto
último es recomendado en niños, la dosis de fenitoína en estos es de 4-8mg/kg/día).
La administración IV en adultos no debe exceder los 50mg/minuto y debe ser seguida de la inyección de
solución salina fisiológica con el objetivo de reducir la irritación venosa local que provoca la fenitoína
debido a su alcalinidad.
No se debe administrar por la vía IM (absorción errática y daño tisular).
Fenobarbital: a diferencia de otros barbitúricos ejerce actividad anticonvulsivante a dosis inferiores a las
requeridas para producir hipnosis.
Mecanismos de acción:
Es un agonista de los receptores GABAa (incrementa la inhibición neuronal mediada por el GABA en el
SNC). También se plantea que reduce los efectos excitatorios mediados por el glutamato en el SNC. Eleva el
umbral convulsivo y también limita la propagación de las crisis.
Farmacocinética:
● Absorción oral completa, pero algo lenta.
● Se fija a las proteínas plasmáticas en un 40-60%.
● Tiene una vida media de hasta 100 horas en los adultos y más prolongada en neonatos.
● Es metabolizado por el sistema microsomal hepático del cual es un importante inductor. Se excreta por
vía renal un 25%.
Toxicidad:
● Sedación (es el efecto adverso más frecuente; se desarrolla tolerancia al mismo).
● Nistagmo y ataxia (con dosis excesivas).
● Irritabilidad e hiperactividad en los niños y confusión y agitación en los ancianos.
● Reacciones de hipersensibilidad (exantemas escarlatiniforme y morbiliforme).
● Hipoprotrombinemia con hemorragias en recién nacidos cuyas madres ingirieron fenobarbital durante el
embarazo (se trata con vitamina K).
● El tratamiento por períodos prolongados puede provocar anemia megaloblástica (se trata con ácido
fólico) y osteomalacia (se trata con vitamina D).
Dosificación: las concentraciones plasmáticas deben estar entre 10 y 30 ug/ml.
Adultos: 1-5mg/kg (60-250 mg/día). Niños: 3-6mg/kg (fraccionada dos veces al día).
Primidona: Es efectiva para todos los tipos de epilepsia, excepto las crisis de ausencia. Su efecto
anticonvulsivo depende de sus metabolitos activos, fundamentalmente el fenobarbital.
Mecanismo de acción:
Similar al fenobarbital.
Toxicidad:
● Sedación, vértigos, mareos, náuseas, vómitos, ataxia, diplopia, nistagmo (son las más comunes).
● Erupciones maculopapularesy morbiliformes, leucopenia, trombocitopenia, LES, linfadenopatías.
● Reacciones psicóticas agudas (más frecuente en pacientes con crisis parciales complejas).
● Hemorragias en recién nacidos, anemia megaloblástica y osteomalacia.
Preparados y dosificación:
Tabletas de 50 y 250mg. Suspensión oral de 250mg/ml
Adultos: dosis de 750-1500mg en forma fraccionada.
Niños menores de 8 años: 10-25mg/kg/día.
La terapia debe ser iniciada con dosis bajas (100-125mg/día), e incrementarla luego en forma gradual.
Cuando se utiliza junto a la fenitoína se usan dosis más bajas.
Carbamazepina: Es un agente primario para todos los tipos de epilepsia, excepto las crisis de ausencia.
Mecanismo de acción:
Similar a la difenilhidantoína (no estabiliza la célula cardíaca).
Posee efecto antidepresivo (incrementa la descarga de las neuronas noradrenérgicas y antagoniza los
receptores de adenosina).
Farmacocinética:
Se absorbe lentamente y de forma irregular por la vía oral, las concentraciones máximas se alcanzan entre
4-8 horas y se distribuye con rapidez, se fija a las proteínas plasmáticas en un 75%, es metabolizado en el
hígado (inductor del citocromo P450), se excreta por los riñones.
Efectos tóxicos: las concentraciones plasmáticas deben ser entre 6-12 ug/ml
● Intoxicación aguda: estupor y coma, irritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria.
● Tratamiento prolongado: somnolencia, vértigos, ataxia, visión borrosa. También náuseas, vómitos,
toxicidad hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad
(dermatitis, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatías, esplenomegalia).
● Hiponatremia dilucional (más frecuente en ancianos con cardiopatía).
Preparados y dosificación:
Tabletas de 100 y 200mg. Suspensión oral de 20mg/ml.
El tratamiento contra la epilepsia se inicia usualmente con una dosis de 200mg/2v/día para reducir los efectos
secundarios. Luego se incrementa gradualmente hasta 600-1200mg/día en adultos y 20-30mg/kg en niños. Se
recomienda administrar la dosis en tres o cuatro fracciones al día para reducir las fluctuaciones de las
concentraciones plasmáticas (es necesario vigilar la función hepática y hematológica).
En el tratamiento de la neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo la dosis es de 200mg/día y se incrementa
de ser necesario.
Actualmente se está utilizando en algunos pacientes con enfermedad bipolar.
Interacciones medicamentosas:
● El fenobarbital, la fenitoína y el ácido valproico aumentan el metabolismo de la carbamazepina.
● La carbamazepina disminuye el efecto del haloperidol.
● El dextropropoxifeno y la eritromicina disminuyen su metabolismo.
Etosuximida: es un agente primario para el tratamiento de las crisis de ausencia.
Mecanismo de acción:
Reduce el paso de corriente a través de los canales de calcio tipo T situados en el tálamo.
Farmacocinética:
Se absorbe completamente por la vía oral, se alcanzan cifras plasmáticas máximas luego de 3 horas), no se
fija en grado importante a las proteínas plasmáticas. Es metabolizado en el hígado y se excreta por vía renal.
El tiempo de vida media es de 40-50 horas en adultos y de 30 horas en niños.
Toxicidad:
● Molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos y anorexia).
● Efectos en el SNC (somnolencia, letargia, euforia, mareos, cefalea e hipo). También se han descritos
síntomas tipo parkinsoniano y fotofobia.
● En pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas se han descrito alteraciones de la conducta
(inquietud, agitación, ansiedad, agresividad e incapacidad para concentrarse).
● Reacciones de hipersensibilidad (síndrome de Stevens-Johnson, LES, eosinofilia, leucopenia y anemia
aplásica).
Preparados y dosificación:
Cápsulas de 250mg y jarabe de 250mg/5ml.
Niños de 3-6 años de edad: dosis inicial de 250mg/día.
Adultos y niños mayores de 6 años: dosis inicial de 500mg/día.
La dosis se incrementa en 250mg por semana hasta que se controlen las crisis o aparezcan efectos tóxicos. La
dosis generalmente se fracciona dos veces al día; no se debe exceder de 1500mg/día en adultos y de 1000
mg/día en niños.
La dosis de sostén recomendada es de 20mg/kg/día.
Acido valproico (valproato de sodio):
Mecanismos de acción:
● Inactiva los canales de sodio (prolonga el período refractario). Esto explica su utilidad en el tratamiento
de las epilepsias parciales y generalizadas.
● Reduce el paso de corriente a través de los canales de calcio tipo T. Esto explica su utilidad en el
tratamiento de las crisis de ausencia.
● Se plantea que también puede incrementar la transmisión sináptica mediada por el GABA al inhibir a la
GABA transaminasa.
Farmacocinética:
● Se absorbe con rapidez y por completo luego de administración oral.
● Vd: 0.2 L/kg de peso.
● Se fija a las proteínas plasmáticas en un 90% (se reduce conforme se incrementa la dosis).
● Se conjuga con ácido glucurónico en el hígado.
● Vida media de unas 15 horas (se reduce si se toman otros antiepilépticos).
Toxicidad:
● Síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos); son transitorios. Provoca aumento del apetito.
● Efectos sobre el SNC: sedación, ataxia y temblor (ocurren con poca frecuencia y responden a
disminución de la dosis).
● Efectos sobre el hígado: aumenta los valores en plasma de las transaminasas. Puede provocar una
hepatitis fulminante (es rara). Las lesiones hepáticas se relacionan con la administración simultánea de
otro anticonvulsivante.
● Pancreatitis aguda e hiperamonemia.
Interacciones:
● El valproato inhibe el metabolismo de la DFH, lamotrigina, clonazepam y fenobarbital.
● Valproato y clonazepam: su uso simultáneo se ha relacionado con el desarrollo de crisis de ausencia (es
raro).
Dosificación:
La dosis inicial suele ser de 15mg/kg, que se incrementa a intervalos semanales de 5-10mg/kg de peso al día,
hasta alcanzar una dosis de 60mg/kg/día. Se debe dar en dosis fraccionadas cuando la dosificación excede de
250mg al día.
Aplicaciones terapéuticas:
● Crisis de ausencia.
● Convulsiones parciales y generalizadas.
Trimetadiona:
● Es eficaz para tratar las crisis de ausencia (se prefieren la etosuximida y el ácido valproico).
● Su mecanismo de acción es semejante a la etosuximida.
● Se absorbe con rapidez en el tubo digestivo. No se fija en grado importante a las proteínas plasmáticas.
Su metabolismo da como resultado un compuesto activo que se excreta sin cambios en la orina con una
vida media de 6-13 días. Durante el tratamiento a largo plazo el metabolito se acumula y es el principal
factor de los efectos anticonvulsivos.
● Los efectos adversos más frecuentes son sedación y hemeralopía (visión borrosa bajo una luz brillante o
efecto de resplandor). La somnolencia tiende a disminuir con el tratamiento. Otros efectos menos
frecuentes, pero más graves, son dermatitis exfoliativa, discrasias sanguíneas, hepatitis y nefrosis.
También puede provocar neutropenia, pancitopenia fulminante y anemia aplásica.
● Se emplea en sujetos con crisis de ausencia que no se controlan de manera adecuada con otros
compuestos. A causa de su toxicidad grave, la terapéutica con este fármaco requiere supervisión médica
constante, sobre todo durante el primer año de tratamiento.
● La dosis diaria habitual es de 900-2400mg en el adulto y de 20-40mg/kg (300-900mg) en el niño.
Benzodiazepinas:
El clonazepam y el clorazepato están indicados para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de
convulsiones. El diazepam y el lorazepam se utilizan en el status epiléptico.
Mecanismo de acción:
Intensifican la transmisión inhibitoria mediada por el GABA (son agonistas del receptor GABAa). A
concentraciones altas intensifican la inactivación de los canales de sodio.
Farmacocinética:
Se absorben bien por la vía oral. Se fijan en grado extenso a las proteínas plasmáticas. Se metabolizan en el
hígado.
Toxicidad:
● El tratamiento a largo plazo puede producir somnolencia, letargo, incoordinación motora y ataxia.
● En niños se puede producir agresividad, irritabilidad, hiperactividad y dificultad para concentrarse.
● En ocasiones se exacerban las convulsiones y puededesencadenarse status epiléptico si se interrumpe
bruscamente el tratamiento.
● Por vía IV pueden provocar depresión respiratoria y cardiovascular, en especial si con anterioridad se
administró algún otro anticonvulsivante o depresor central.
Dosificación:
● Clonazepam: es de utilidad para tratar las crisis de ausencia, lo mismo que las convulsiones mioclónicas
en los niños (generalmente se desarrolla tolerancia a los efectos anticonvulsivos luego de 6 meses de
tratamiento). La dosis en adultos debe ser no mayor de 1.5mg/día, y de 0.01-0.03mg/kg/día en los niños.
Los efectos adversos dependientes de la dosis se reducen si se administra la dosis total fraccionada 2-3
veces al día. La dosis se puede incrementar cada tres días en cantidades de 0.25-0.5mg al día en niños y
de 0.5-1mg al día en adultos. La dosis máxima recomendada en adultos es de 20mg/día y de 0.2mg/kg de
peso al día en niños.
● Diazepam: es el medicamento preferido para tratar el status epiléptico aunque su acción relativamente
breve constituye una desventaja (por esto se asocia a la DFH). En esta situación se administra por vía IV
a una velocidad no mayor de 5mg/minuto. La dosis usual para adultos es de 5-10mg, según se requiera;
puede repetirse a intervalos de 10-15 minutos, hasta alcanzar una dosis máxima de 30mg. Si es necesario,
este régimen se puede repetir en un plazo de 2-4 horas, pero no deben darse más de 100mg en 24 horas.
● Clorazepato: resulta eficaz para tratar las convulsiones parciales. La dosis máxima inicial en adultos es de
22.5mg/día, dividida en tres partes iguales. En niños la dosis es de 15mg/día, dividido en dos partes
iguales. La dosis máxima recomendada en adultos es de 90mg/día, y para los niños de 60mg/día. No se
recomienda su uso en niños menores de 9 años de edad.
Otros fármacos anticonvulsivantes:
Gabapentina:
● Está aprobado su uso, asociado a otros anticonvulsivantes, para tratar las crisis parciales y
secundariamente generalizadas de difícil control en los adultos.
● Su mecanismo de acción exacto es desconocido (se plantea que promueve la descarga de GABA y que
también inactiva los canales de sodio dependientes de voltaje).
● Presenta una vida media de 5-7 horas, no se liga a proteínas, no se metaboliza ni tiene interacciones
medicamentosas importantes.
● La dosis inicial es de 300 mg al día en tres subdosis; la de mantenimiento es de 900-1800mg/día repartido
en tres tomas.
● El efecto adverso más frecuente es la somnolencia. Otros, menos relevantes, son diplopía, temblor, fatiga,
mareos, disartria y aumento de peso.
Lamotrigina:
● Se ha demostrado su eficacia en crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños.
Es eficaz particularmente en crisis de ausencia, síndrome de Lennox-Gastaut (se caracteriza por
múltiples tipos de crisis convulsivas, retraso mental y resistencia a los anticonvulsivos) y otras crisis
generalizadas sintomáticas. Ensayos clínicos han demostrado que la lamotrigina es tan eficaz como la
carbamazepina y la fenitoína, como único tratamiento en crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas
de diagnóstico reciente. Actualmente también se utiliza en crisis de ausencia y mioclónicas.
● Actúa reduciendo la liberación de glutamato a través de un efecto inhibidor de los canales de sodio
sensibles al voltaje. A concentraciones más altas actúa sobre los canales de calcio, estabilizando las
membranas neuronales.
● Presenta una absorción rápida y completa por la vía oral, se une en un 60% a las proteínas plasmáticas,
se metaboliza por glucuronidación y el tiempo de vida media es de 24 horas.
● La interacción más importante es con carbamazepina (inhibe el metabolismo del epóxido de
carbamazepina, responsable de los efectos adversos). El más frecuente de estos es el rash cutáneo; otros
incluyen: mareos, diplopía, somnolencia, cefalea, ataxia, irritabilidad y aumento de la frecuencia de
crisis.
● La dosis de mantenimiento en los pacientes que toman fármacos inductores enzimáticos
(carbamazepina, fenobarbital, primidona, difenilhidantoína) es de 300-500mg/día, repartida en dos
dosis. La dosis inicial es de 50mg/día durante 2 semanas, luego se incrementa a 100mg/día por otras 2
semanas y después se hacen incrementos de 100mg por semana hasta alcanzar la dosis de
mantenimiento.
● La dosis en los pacientes que toman valproato debe ser inicialmente de 25mg cada 3 días por dos
semanas y se va aumentando gradualmente hasta alcanzar una dosis de sostén de 100-150mg/día
dividida en dos tomas.
Vigabatrina (gamma vinil gaba):
● Indicada como tratamiento añadido de ciertas formas de epilepsia que no se controlan satisfactoriamente
con otros antiepilépticos como: epilepsias parciales del adulto y del niño, los espasmos infantiles, y en el
síndrome de West.
● Es un análogo estructural del GABA e inhibidor selectivo e irreversible de la GABA transaminasa
(aumenta los niveles cerebrales del GABA).
● Presenta una absorción casi completa por la vía oral, tiene un Vd grande y su eliminación es
principalmente renal. Su tiempo de vida media es de 4-5 horas. La excreción es más lenta en ancianos.
No se liga a proteínas ni induce enzimas hepáticas.
● Los efectos adversos más frecuentes son: somnolencia, fatiga, irritabilidad, mareos, ataxia, depresión,
insomnio, aumento de peso y reacciones psicóticas en pacientes susceptibles. Recientemente se ha
descrito retracción del campo visual.
● La dosis en adultos es de 2-4g/día. En niños se recomienda una dosis inicial de 40mg/kg/día y de
mantenimiento de 80-100mg/kg/día. En el síndrome de West la dosis es de 100mg/kg/día o mayor.
Felbamato:
● Está indicado como monoterapia y tratamiento asociado de las crisis parciales con o sin generalización
secundaria en adultos, y en niños con sídrome de Lennox-Gastaut.
● Actúa por un doble mecanismo, afectando tanto a mecanismos excitadores (glutamato) como inhibidores
(GABA).
● Se absorbe en un 90% por la vía oral, se liga a proteínas en un 30%, se metaboliza en el hígado y se
excreta por la vía renal. Presenta un tiempo de vida media de 20 horas; se reduce a 13 horas cuando se
administra carbamazepina o fenitoína.
● Los efectos adversos más frecuentes son diplopía, insomnio, mareos, visión borrosa, cefalea y ataxia.
Después de su comercialización se han registrado más de 20 casos de anemia aplásica y 8 casos de fallo
hepático. Por esto, su uso está restringido al tratamiento de aquellos pacientes donde el beneficio supere
el riesgo de anemia aplásica. Ya no se utiliza.
Tiagabina:
● Está en uso como medicación añadida en pacientes con crisis parciales.
● Inhibe la recaptación neuronal de GABA, aumentando su concentración extracelular.
● La dosis inicial en adultos es de 4mg/día, aumentando 4-8mg cada semana hasta observar respuesta o
hasta alcanzar los 56mg/día. En adolescentes la dosis máxima es de 32mg/día.
Fármacos utilizados en las epilepsias
Tipo de convulsión Fármacos clásicos Fármacos recientes
Convulsiones parciales
Parciales simples CBZ, DFH, fenobarbital,
primidona, valproato.
Gabapentina,
Lamotrigina
Parciales complejas Igual Igual
Parciales secundariamente
generalizadas
Igual Igual
Convulsiones generalizadas
Crisis de ausencia Clonazepam, etosuximida,
valproato
Lamotrigina
Convulsión mioclónica Valproato
Convulsión tónico-clónica CBZ, DFH, fenobarbital,
primidona, valproato
La carbamazepina (CBZ) y la difenilhidantoína (DFH) son los agentes preferidos para tratar las crisis
parciales y tónico-clónicas.
La etosuximida y el valproato se prefieren en las crisis de ausencia.
El valproato es de elección cuando coexisten crisis de ausencia y crisis tónico-clónicas.
Status epiléptico y urgencias convulsivas:
El status epiléptico es una urgencia neurológica; su mortalidad varía entre 3 y 35%. En esta situación el
tratamiento se debe iniciar por la vía parenteral (IV). En caso de no poder utilizar esta vía, se utilizará la vía
rectal para administrar diazepam o paraldehído. Es imprescindible y de importancia capital garantizar una
asistencia ventilatoriay circulatoria adecuadas.
Se puede utilizar cualquiera de los siguientes regímenes:
1) Benzodiazepinas: son potentes y eficaces en la terapéutica inicial del status epiléptico. Las más utilizadas
son el diazepam y el lorazepam.
⇒ Diazepam: (0.2mg/kg en adultos). Entra pronto en el cerebro y detiene rápidamente las convulsiones,
pero se distribuye muy rápido en los tejidos grasos, con disminución resultante de sus concentraciones
cerebrales y séricas, de modo que las convulsiones suelen recurrir. Por tanto, debe administrarse un
fármaco de acción más prolongada, como DFH (15-20mg/kg en adultos), para suprimir las convulsiones
recurrentes.
⇒ El lorazepam (dosis de 0.1mg/kg) constituye otra opción. Presenta acción más duradera.
2) Difenilhidantoína: 15-20mg/kg por vía IV.
3) Fenobarbital: 20mg/kg por vía IV.
El diazepam y el fenobarbital se utilizan en otras urgencias convulsivas, independientemente de su etiología.
Convulsiones febriles:
De todos los niños que presentan una convulsión relacionada con la fiebre, solo el 2-3% desarrolla epilepsia
en los años posteriores. Los factores que predisponen a la epilepsia en estos casos son: trastorno neurológico
preexistente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril
complicada (duración de más de 15 minutos, ocurre de un solo lado, o que precede a una segunda crisis
convulsiva el mismo día).
No se recomienda el tratamiento profiláctico a largo plazo en los niños que hallan presentado una convulsión
febril. En los niños con alto riesgo de desarrollar convulsiones febriles y epilepsia, el diazepam, administrado
por la vía rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir las convulsiones recurrentes y evitar los
efectos adversos del tratamiento crónico.
Tratamiento anticonvulsivo y embarazo:
● Las madres epilépticas presentan una tasa mayor de niños nacidos muertos y de mortalidad infantil con
relación a las que no lo son.
● Los hijos de mujeres que recibieron medicamentos anticonvulsivos durante los primeros meses del
embarazo presentan mayor incidencia de defectos al nacer. Este riesgo disminuye en las madres que no
recibieron medicación antiepiléptica durante el embarazo y aumenta mucho más en las que recibieron
regímenes combinados.
● El antiepiléptico más teratógeno es la trimetadiona.
● El valproato se relaciona con desarrollo de espina bífida y defectos del tubo neural.
● La CBZ y la DFH de relacionan con el desarrollo de defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas y
retraso del desarrollo.
● Recomendaciones:
⇒ Disminuir la medicación antiepiléptica progresivamente hasta interrumpirla.
⇒ Si lo anterior no se puede lograr se debe emplear una sola medicación a dosis bajas para limitar el riesgo
de convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Se aconseja repartir la dosis varias veces al día para
moderar las concentraciones plasmáticas máximas.
⇒ Se debe evitar el uso de trimetadiona y ácido valproico.
⇒ Es necesario corregir la deficiencia de ácido fólico, si existe.