ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES (OK) doc

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ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Generalidades acerca de la hemostasia:
La sangre debe permanecer fluida dentro de la vasculatura y además coagular con rapidez si entra en contacto
con superficies no endoteliales en sitios de lesión vascular.
Cuando aparecen trombos intravasculares se activa un sistema de fibrinólisis para restituir la fluidez; en
condiciones normales se establece un equilibrio, que impide, tanto la trombosis como la hemorragia, y
permite la fibrinólisis fisiológica. Cuando existe lesión vascular las plaquetas se adhieren a macromoléculas
de la región subendotelial del vaso lesionado; luego se agregan para formar el tapón hemostático primario.
Después estimulan localmente factores de la coagulación plasmáticos dando lugar a la generación de un
coagulo de fibrina que refuerza el agregado de plaquetas; cuando cicatriza la herida se desintegra el coagulo.
La trombosis es un proceso patológico en el cual un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso
sanguíneo arterial o venoso. La trombosis arterial provoca necrosis isquémica (por ejemplo IMA) y la venosa
edema e inflamación y en ocasiones embolia pulmonar como complicación.
La coagulación comprende una serie de reacciones de activación de cimógeno. En cada etapa, una proteína
precursora o cimógeno, se convierte en una proteasa activa mediante desdoblamiento de uno o más enlaces
peptídicos en la molécula precursora. La proteasa final por generar es la trombina. Se reconocen dos vías de
la coagulación: la intrínseca y la extrínseca.
La coagulación por la vía intrínseca se inicia in vitro cuando el factor XII, la precalicreína y el cininógeno de
alto peso molecular interactúan con caolín, vidrio u otra superficie para generar el factor XIIa (activado).
Después ocurre activación del factor XI hacia XIa y del IX hacia el IXa. Este último activa entonces al factor
X en una reacción apresurada por el factor VIIIa, fosfolípidos y calcio.
La coagulación se inicia in vivo mediante la vía extrínseca. En esta vía, el factor VII activa el factor X
cuando están presente el factor hístico o tromboplastina tisular, fosfolípidos y calcio. El factor hístico se
encuentra en la superficie de células que normalmente no están en contacto con el plasma (fibroblastos y
células musculares lisas), e inicia la coagulación cuando hay lesión vascular.
El factor VIIa también puede activar al IX en presencia del factor tisular lo que proporciona un punto de
cruce entre ambas vías. Independientemente de la vía, el producto final es el factor X activad; a partir de este
momento el proceso de la coagulación continúa en lo que se ha dado a llamar la vía final común. Esta se
inicia cuando el factor Xa actúa sobre la protrombina para formar trombina (esto ocurre en presencia de
factor Va, fosfolípidos y calcio). Luego, la trombina convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina, los
cuales al inicio forman un gel, pero luego el factor XIIIa actúa como un catalizador que permite el
entrecruzamiento de los monómeros de fibrina adyacentes para aumentar la fuerza del coagulo.
En situaciones normales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren activación plaquetaria ni
coagulación. La trombosis se evita a través de varios mecanismos reguladores que requieren un endotelio
vascular normal. Estos mecanismos incluyen la PGI o prostaciclina que inhibe la agregación y la secreción
plaquetarias, y la antitrombina que es una proteína plasmática que inhibe los factores de la coagulación de las
vías intrínseca y común.
Clasificación de los anticoagulantes:
1. Parenterales:
● Heparinas: incluye la heparina no fraccionada convencional y las heparinas de bajo peso molecular.
● Danaparoide y Lepirudina.
14247676. Orales: (véase adelante).
Heparina:
La heparina se encuentra normalmente en los gránulos secretores de las células cebadas (se desconoce
su función en este sitio). Cuando se libera de estas células, los macrófagos la ingieren y la destruyen
con rapidez (no se detecta en el plasma).
Mecanismo de acción de la heparina:
El efecto anticoagulante de la heparina
1) no fraccionada está mediado por un componente endógeno del plasma, denominado cofactor de heparina
(antitrombina III). Como se comentó anteriormente, la antitrombina inhibe los factores de la coagulación
de las vías intrínseca y común, fundamentalmente los factores XIIa, precalicreína, XIa, IXa, Xa, y a la
trombina.
La heparina actúa como un catalizador al aumentar en 100 veces la tasa de reacción entre la trombina y la
antitrombina III (la heparina se une a la antitrombina III e induce un cambio conformacional en ella, que
hace que el sitio activo esté más accesible a la trombina). Una vez que se unen la antitrombina y la
trombina, se libera la molécula de heparina.
Las heparinas de bajo peso molecular (véase adelante), no actúan por este mecanismo de inhibición de la
trombina por la antitrombina porque presentan una longitud menor que la requerida para catalizar esta
reacción; sin embargo, producen su efecto anticoagulante por medio de la inhibición del factor Xa por la
antitrombina al inducir un cambio de conformación en esta última.
La actividad anticoagulante de la heparina se pierde cuando se elimina la electronegatividad de su
molécula.
Otros efectos de la heparina:
Cuando se administran dosis elevadas, interfiere con la agregación plaquetaria (prolonga el tiempo de
sangramiento).
Depura el plasma hiperlipémico al liberar una lipoproteinlipasa de las paredes vasculares que hidroliza
los triglicéridos hacia ácidos grasos libres.
Suprime la liberación de aldosterona al formar un complejo con la angiotensina, observándose pérdida de
sodio, cloro y agua, con ligera retención de potasio.
Ligera acción antiinflamatoria al neutralizar la plasmina y calicreínas activadas durante el proceso
inflamatorio.
Farmacocinética de la heparina:
No se absorbe por la vía oral; por tanto, se administra por la vía parenteral en forma de inyección IV lenta
o continua, intermitente o por medio de inyección subcutánea profunda (por esta vía se retrasa la
absorción y disminuye la biodisponibilidad; esto no ocurre con las heparinas de bajo PM). No atraviesa la
barrera placentaria ni se excreta por la leche materna.
La vida media depende de la dosis: por la vía IV la inyección de 100U/kg tiene una vida media de 1 hora,
400U/kg de 2.5 horas y de 800U/kg de 5 horas. La vida media está acortada en pacientes con embolia
pulmonar y está prolongada en los que presentan cirrosis hepática o nefropatía en etapa terminal. Las
heparinas de bajo PM presentan vidas medias más prolongadas.
Administración y vigilancia:
El tratamiento con dosis completas de heparina suele administrarse por vía IV lenta y continua. Se inicia
con una inyección rápida de 5000U, seguida de 1200-1600U/hora, liberadas por una bomba de
administración. El tratamiento se vigila por el tiempo de tromboplastina activado (aPTT). Un tiempo de
coagulación de 1.8-2.5 veces el valor medio normal de aPTT es terapéutico. El riesgo de recurrencia de
tromboembolia es mayor en personas que no alcanzan este nivel de anticoagulación en el transcurso de
las primeras 24 horas.
Se puede utilizar la vía subcutánea para el tratamiento a largo plazo de pacientes en quienes está
contraindicado el uso de warfarina (por ejemplo durante el embarazo). Se plantea que una dosis total
diaria de 35000U dividida en aplicaciones cada 8-12 horas es suficiente para lograr el efecto deseado.
El tratamiento con dosis bajas se utiliza a veces con fines profilácticos para la prevención de la trombosis
venosa profunda y del tromboembolismo en pacientes susceptibles luego de intervención quirúrgica. Se
sugieren 5000U cada 8-12 horas.
Toxicidad y reacciones adversas de la heparina:
Sangramientos a cualquier nivel (a veces ocurre hemorragia mortal). Están relacionadas con dosis
elevadas, prolongación excesiva del aPTT, intervención quirúrgica reciente, traumatismo, úlcera péptica y
disfunción plaquetaria.
Trombocitopenia inmunológica que aparece entre 7-14 días después de iniciado el tratamiento(es
reversible y ocurre en un 3% de los pacientes). Incrementa el riesgo de tromboembolismo y es indicación
para suspender el medicamento. Ocurre con menor frecuencia con las heparinas de BP molecular.
Aumento de las trasaminasas hepáticas.
Osteoporosis con fracturas vertebrales espontáneas (más frecuente luego de tratamientos prolongados de
3-6 meses).
Hiperpotasemia (se inhibe síntesis de aldosterona por las suprarrenales).
Otras: alopecía y diarreas (se producen por interferencia con el metabolismo de los mucopolisacáridos).
Interacciones de la heparina:
Se produce antagonismo bi-direccional cuando se asocia heparina con aminoglucósidos, eritromicina,
cefaloridina y polimixina B.
Antagonismo entre heparina y fenotiazinas (estas últimas están cargadas electropositivamente).
Los anticonceptivos orales disminuyen los niveles plasmáticos de la antitrombina III.
Los salicilatos incrementan el efecto anticoagulante de la heparina (inhiben la liberación del factor IV que
presenta efecto inhibitorio sobre la heparina).
Antagonista de la heparina:
La hemorragia leve ocasionada por este fármaco por lo general puede controlarse sin administración de
antagonistas. En caso de producirse una hemorragia severa que ponga en peligro la vida, es posible
revertirla con el uso de sulfato de protamina.
La protamina antagoniza de forma química a la heparina porque está cargada electropositivamente. Este
antagonista también interactúa con plaquetas, fibrinógeno, y otras proteínas plasmáticas, y puede ejercer
un efecto anticoagulante por sí misma. Por tanto, se debe administrar el volumen mínimo necesario para
neutralizar la heparina presente en el plasma. Este volumen es de alrededor de 1mg de protamina por
cada 100 unidades de heparina que persisten en el enfermo (se administra por vía IV lenta, hasta 50mg en
10 minutos).
Indicaciones de la heparina:
Tratamiento y prevención de trombosis venosas y embolismo pulmonar (en especial durante la fase aguda
de su evolución).
Profilaxis de pacientes que serán sometidos a cirugías de tórax, abdomen u ortopedia (la duración del
tratamiento es proporcional al tiempo de inmovilización del paciente).
También se utiliza en los sistemas de circulación extracorpórea y en la coagulación intravascular
diseminada (en esta última utilizar dosis bajas, aproximadamente 300U/kg/día hasta que se recuperen los
valores normales de las plaquetas y el fibrinógeno).
2) Tratamiento inicial de pacientes con angina inestable e IMA.
● Es el anticoagulante más seguro durante el embarazo (se debe suspender 24 horas antes del parto).
Contraindicaciones de la heparina:
Formales:
No utilizar por la vía IM (se producen hematomas y hemorragias).
Enfermedades hemorrágicas (púrpuras, hemofilias y otras hemopatías).
Post-operatorio del SNC.
Pacientes hipertensos con diastólica mayor de 120mm de Hg.
Edad límite de uso: 65-70 años.
Relativas:
Afecciones susceptibles de sangrar como úlcera gastroduodenal, rectocolitis hemorrágica, hemorroides y
arteriopatía diabética.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR:
Se obtienen de la despolimerización química de la heparina no fraccionada convencional.
Se utilizan fundamentalmente en la profilaxis del tromboembolismo venoso durante o después de la
cirugía. Incluyen:
Certoparín.
Dalteparín.
Enoxaparín.
Nadroparín.
Tinzaparín (utilizado también en el tratamiento del tromboembolismo pulmonar).
Ventajas de estas heparinas sobre la heparina convencional:
Se absorben mejor por vía subcutánea.
Se unen en menor grado a las proteínas plasmáticas y a otras proteínas de la pared endotelial.
Poseen una vida media más prolongada (se pueden utilizar una sola vez al día en una dosis ajustada para
el peso y sin necesidad de vigilancia de laboratorio). El tratamiento de pacientes con tromboembolia
venosa aguda se puede realizar de manera ambulatoria.
Presentan una menor incidencia de neutropenia y de hemorragia y osteopenia.
Anticoagulantes orales alternativos:
Danaparoide:
⇒ Favorece la inhibición del factor Xa por la antitrombina.
⇒ Aprobado para la profilaxis de la trombosis venosa profunda.
⇒ Se utiliza también en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.
⇒ La dosis profiláctica recomendada es de 750 U dos veces al día por vía s/c. Para lograr anticoagulación
completa se utiliza una dosis más alta por vía IV.
⇒ En pacientes con IRC se requiere vigilancia con valoraciones contra factor Xa.
Lepirudina:
⇒ Es un derivado recombinante de la hirudina, un inhibidor directo de la trombina.
⇒ Se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina.
⇒ Se administra por vía IV en una dosis ajustada para mantener el aPTT a 1.5-2.5 el valor medio normal.
⇒ Debe utilizarse con precaución en pacientes con IRC.
ANTICOAGULANTES ORALES:
Los anticoagulantes orales son análogos estructurales de la vitamina K.
⇒ Incluyen la warfarina, dicumarol, fenprocumón, acenocumarol, anisindiona y fenindiona; el más
utilizado es el primero.
La vitamina K es una vitamina liposoluble imprescindible para la síntesis hepática de los factores de la
coagulación II, VII, IX y X. Es aportada por la dieta o sintetizada por los microorganismos de la flora
intestinal, siendo las sales biliares necesarias para su correcta absorción (si ocurre una destrucción
excesiva de la flora microbiana normal por uso indiscriminado de antibióticos, o existe una disfunción
biliar, se producirá una disminución en la síntesis de los factores de la coagulación).
Para que la vitamina K sea útil para la síntesis de los factores de la coagulación, es decir pueda actuar
como cofactor, es necesario que sea transformada desde su forma oxidada hasta su forma reducida. Esto
se logra a través de una enzima llamada epóxido reductasa que interviene en la carboxilación de los
factores antes mencionados; esta enzima es precisamente el blanco de acción de los anticoagulantes
orales. Estos últimos no presentan efecto sobre los factores carboxilados.
Cuando se instaura el tratamiento existe un período de latencia antes de que se manifiesten los efectos
debido principalmente al ritmo de agotamiento de los factores de la coagulación ya formados. Por
ejemplo, este tiempo es de 6 horas para el factor VII, de 24 horas para el factor IX, de 36 horas para el X
y 50 horas para el factor II. Otras circunstancias que pueden influir en este período de latencia son las
cantidades preexistentes de vitamina K y la disponibilidad de sitios de unión en las proteínas plasmáticas
(estos medicamentos se unen extensamente a estas proteínas).
De la misma forma, al cesar el tratamiento la actividad anticoagulante persiste algún tiempo, que será
proporcional al ritmo de síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K.
Farmacocinética:
Se absorben completamente por la vía oral. No se utilizan por la vía parenteral.
Se unen en gran proporción a las proteínas plasmáticas (99%).
Atraviesan la membrana placentaria y se excretan por la leche materna (pueden causar
hipoprotrombinemia en el feto).
Se metabolizan en el hígado y se excretan por vía renal.
Interacciones medicamentosas:
Las principales interacciones que suelen citarse como agravantes del riesgo de hemorragia en los
pacientes que toman anticoagulantes orales son el decremento del metabolismo y el desplazamiento desde
sitios de unión en las proteínas plasmáticas, causados por fenilbutazona, metronidazol, disulfiram,
alopurinol, cimetidina, amiodarona o ingestión aguda de etanol.
Se puede disminuir el efecto de los anticoagulantes por absorción reducida cuando se administra
colestiramina; en el síndrome nefrótico existe hipoproteinemia y en este caso la vida media de estos
fármacos disminuye; algunos medicamentos aumentan la tasa metabólica de los anticoagulantes orales
por inducción enzimática como son los barbitúricos, la rifampicina, difenilhidantoína o el consumo
crónico de alcohol. También disminuye el efecto de estos fármacos cuando se ingieren grandes cantidades
de alimentos o complementos con alto contenido de vitamina K o durante el embarazodonde aumenta la
concentración de factores de la coagulación.
Se plantea que cualquier sustancia o padecimiento es peligroso si altera: 1) la captación o el metabolismo
del anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la síntesis, función o depuración de cualquier factor o célula
comprendido en la hemostasia o la fibrinólisis, y 3) la integridad de cualquier superficie epitelial.
La deficiencia de vitamina K puede depender de dieta inadecuada (por ejemplo pacientes recién operados
que reciben líquidos por la vía parenteral) en especial cuando está aunada a la eliminación de la flora
intestinal por el uso indiscriminado de antibióticos.
Ejemplos de anticoagulantes orales:
Warfarina: es uno de los más utilizados. Generalmente la dosis es de 5-10mg los primeros dos a cuatro
días; luego de 2-10mg según el INR (la misma dosis se puede dar por vía IV; no por vía IM).
Dicumarol: casi no se utiliza. Se absorbe con lentitud y de manera errática, provoca más efectos adversos
gastrointestinales. Dosis de 25-200mg/día.
Fenprocumón: presenta una vida media prolongada (5 días), su efecto dura de 7-14 días). Dosis de
0.75-6mg/día.
Acenocumarol: presenta vida media breve (10-24 horas), su efecto dura aproximadamente 2 días. Dosis
de 1-8mg/día.
Biscumoacetato de etilo: casi no se utiliza porque es difícil alcanzar un efecto anticoagulante estable
debido a su vida media breve (2-3 horas).
Aninsidiona y Fenindiona: causan más reacciones adversas.
Efectos adversos de los anticoagulantes orales:
Hemorragias a cualquier nivel (más frecuentes son la gingivorragia y la hematuria).
La incidencia disminuye cuando se alcanza un INR entre 2-3 el valor medio normal. Si el paciente presenta
un INR mayor de 3 y menor de 5 se suspende la warfarina y se reinicia a una dosis más baja cuando el INR
cae nuevamente dentro del límite terapéutico. Con un INR mayor de 5 se debe administrar vitamina K por vía
oral; cuando el INR es mayor de 20 es necesario transfusión de plasma fresco 10-20 ml/kg más 10 mg de
vitamina K por vía IV.
Poseen efecto teratogénico y pueden causar abortos.
Necrosis cutánea y gangrena venosa de las extremidades, especialmente en pacientes que desarrollaron
trombocitopenia inducida por la heparina.
Pigmentación azul, a veces dolorosa, en las superficies plantares y los dedos de los pies.
Raros: alopecía, urticaria, dermatitis, fiebre, náuseas, vómitos, cólicos abdominales, anorexia y otros.
Indicaciones de los anticoagulantes orales:
Se utilizan para evitar la progresión de trombosis venosa profunda o TEP (o la recurrencia de estos) luego de
un período inicial de tratamiento con heparina.
Se indican en el tratamiento prolongado de pacientes con antecedentes de IMA, procesos trombóticos
venosos, pacientes inmovilizados por períodos prolongados, pacientes con prótesis vasculares y cardíacas.
Vigilancia del tratamiento:
⇒ Descartar deficiencias congénitas de factores de la coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o
renal y anormalidades vasculares.
⇒ Se suspende la heparina cuando el INR es de 2-3 el valoe medio normal durante dos días consecutivos (el
INR se debe vigilar frecuentemente al inicio, luego semanal y después mensual).
⇒ El INR de 2-3 equivale a un TP de 1.5-2.5.
Contraindicaciones de los anticoagulantes orales:
Embarazo y lactancia.
Recién nacidos (presentan un déficit fisiológico de vitamina K).
Relativas: HTA severa, alcoholismo, tuberculosis activa.
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS:
Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en los sitios de lesión vascular; también participan
en reacciones que culminan en aterosclerosis y trombosis patológica. De esta forma, se han utilizado
antagonistas de la función plaquetaria con el fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural de la
vasculopatía aterosclerótica.
Las enfermedades ateroscleróticas de vasos coronarios y cerebrales originan ataques cardíacos y de
apoplejía al inducir fenómenos tromboembólicos en sitios de estenosis por placa y perforación. Estos
procesos trombóticos son dependientes de las plaquetas y son mediados por la trombina, pero en gran
parte no responden a los anticoagulantes.
Los antiagregantes plaquetarios más utilizados incluyen la aspirina, la ticlopidina, y en fecha más reciente
el clopidogrel. El dipiridamol no ha demostrado efecto antiplaquetario efectivo; por tanto, actualmente
solo se recomienda en la profilaxis primaria de tromboembolia en pacientes con prótesis valvulares
cardíacas en combinación con warfarina.
Aspirina:
En las plaquetas, el principal producto de la COX es el TXA2, que es un inductor de la agregación
plaquetaria y potente vasoconstrictor. La aspirina impide la formación de TX a través de la inhibición
irreversible de la COX plaquetaria. Dado que las plaquetas no sintetizan proteínas nuevas, el efecto de la
aspirina en la COX plaquetaria persiste durante toda la vida de la plaqueta (7-10 días). De este modo, las
dosis repetitivas de aspirina producen un efecto acumulativo en la función plaquetaria. Cuando se toman
160mg diarios de ASA se logra inactivación completa de la COX (esta dosis es mucho menor que la
necesaria para producir los otros efectos farmacológicos de la aspirina). De todas maneras el rango
terapéutico de la aspirina utilizada como antiagregante plaquetario oscila entre 160-325mg/día (las dosis
mayores no mejoran la eficacia e incluso pueden reducirla, debido a la inhibición de la síntesis de
prostaciclína (PGI), lo cual se evita al utilizar dosis bajas).
Ticlopidina:
Este fármaco inhibe la función plaquetaria al inducir un estado de tipo tromboasténico. En condiciones de
lesión vascular, el fibrinógeno se une a las plaquetas por medio de un receptor que es una glicoproteína
denominada IIb/IIIa para así formar el tapón de plaquetas y favorecer la retracción del coagulo. La
ticlopidina antagoniza a este receptor y de esta forma inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del
coagulo. El efecto máximo se observa luego de varios días de tratamiento.
En la actualidad, la ticlopidina se utiliza para prevenir trombosis en casos de enfermedad vascular
cerebral y arteriopatía coronaria. Sus efectos adversos principales son hemorragias, náuseas y diarreas.
En una pequeña proporción de pacientes se ha producido neutropenia grave.
El fármaco se recomienda cuando existe intolerancia a la aspirina.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Tromboembolia venosa (profunda y pulmonar): se utiliza la heparina durante 5-10 días. La warfarina se
suma los 4-5 días últimos del tratamiento con la heparina (como esta última no afecta el tiempo de
protrombina se puede vigilar el tratamiento con el anticoagulante oral y suspender la heparina cuando se
alcance un tiempo de protrombina terapéutico). A veces se combina la terapéutica desde el inicio. Estos
medicamentos, en especial la heparina en dosis bajas, se utiliza como agente profiláctico en pacientes de
alto riesgo de desarrollar fenómenos tromboembólicos.
Infarto de miocardio: en ausencia de tratamiento trombolítico, los pacientes con IMA agudo deben recibir
ASA (160-325mg/día) y heparina en dosis bajas (7500U por vía subcutánea cada 12 horas), para la
profilaxis de la trombosis venosa profunda.
Angina inestable: en su fase aguda se trata con heparina en dosis completas (actualmente se considera
que se debe añadir ASA a dosis bajas al tratamiento con la heparina y luego continuar con warfarina).
Angioplastia coronaria transluminal percutánea: se utiliza la heparina en dosis completas durante las
primeras 24 horas. La aspirina se indica un día antes de la operación y se continúa por tiempo indefinido.
Fibrilación auricular: los pacientes con riesgo bajo de desarrollar tromboembolia se tratan con aspirina.
Los pacientes con riesgo alto de desarrollar esta complicación se tratan con warfarina siempre y cuando
no presenten contraindicación al tratamiento anticoagulante.
Prótesis valvulares cardíacas: se recomienda el tratamiento con warfarina.
Profilaxis de la enfermedad cerebrovascular: se recomiendala aspirina en dosis bajas.
Prevención primaria y secundaria de tromboembolia arterial: se recomienda la aspirina.