Miocardiopatía Dilatada

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Miocardiopatía dilatada. 
Su evolución a la insuficiencia cardíaca. 
Héctor L. Balbarrey 
 
La miocardiopatía dilatada (MCD) es un síndrome caracterizado por dilatación y alteración de la contractilidad 
del ventrículo izquierdo o de ambos ventrículos y constituye un importante problema por su elevada 
morbilidad y mortalidad [22-24]. 
Las causas más frecuentes de disfunción ventricular izquierda son la miocardiopatía dilatada idiopática y las 
secundarias, como la miocardiopatía viral, chagásica, genética, inmune, tóxica, familiar, inflamatoria, 
alcohólica, hipertensiva y especialmente la miocardiopat ía dilatada isquémica, que en conjunto constituyen 
las indicaciones m ás frecuentes de trasplante cardíaco [23]. 
La MCD representa un camino común en la respuesta del miocardio a varias condiciones patológicas 
diferentes. Esto ha llevado a la conclusión que existen caminos comunes en la dilatación e insuficiencia 
cardíaca. La injuria miocárdica local puede causar dilataci ón y adelgazamiento progresivo de la pared 
ventricular [1-20]. 
Aproximadamente en el 25 por ciento de los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática la alteración es 
familiar y genética. El primer ejemplo de MCD familiar donde se definieron las bases genéticas fue en la 
distrofia muscular progresiva tipo Duchenne. En esta y otras distrofias musculares relacionadas, el defecto 
molecular es en el complejo transmembrana laminina-dextroglican-distrofina, que conecta el esqueleto de la 
actina de las células musculares a las proteínas estructurales que son sintetizadas por fibroblastos, rodeados 
de miocitos [32]. 
La nueva clasificaci ón de miocardiopatías de la Sociedad y Federación Internacional de Cardiología de 1996 
[39], incorpora a la miocardiopatía dilatada isquémica como una verdadera entidad clínica. La primera 
descripción la hizo Burch [40] en 1970, acuñando ese término. A mediados de la década de 1970 varios 
cardiólogos y cardiocirujanos negaban su existencia, hasta que Johnson y Palacios, en 1982 [41], Richard 
Gorlin, en 1987 [42], y la nueva clasificación mencionada más arriba, trajeron por fin lo que sugería Reginald 
Hudson en 1970 [43]: poner orden a partir del caos. 
La historia natural de la miocardiopatía dilatada es, en cierto modo, la historia de la evolución natural de la 
insuficiencia cardíaca. 
La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico de múltiple etiología, multisistémico. 
La mayoría de las veces es producida por disfunción ventricular izquierda sistólica, pero puede presentarse 
con alteraciones del llenado diastólico con conservación de la funci ón sistólica o m ás comúnmente 
manifestarse con ambas disfunciones. 
La IC puede ser consecuencia de sobrecarga de presión, de volumen o de una enfermedad miocárdica 
intrínseca [22,34,46] . Puede variar en su presentación clínica, desde disfunción ventricular izquierda 
asintomática hasta IC cl ínicamente ostensible [35]. 
Pero este concepto no debe confundirse con la aplicación de la clasificaci ón funcional de la New York Heart 
Association, que a menudo se malinterpreta como grados de insuficiencia cardíaca [36,37]. 
La IC severa se caracteriza por alteraciones bioquímicas, hormonales, metabólicas y funcionales, 
especialmente de la periferia [2] . 
Mann y Young [34], insisten en el importante rol que juegan las citoquinas proinflamatorias en la IC severa, y 
de qué manera intervendr ían en la modulación de la estructura y función del corazón adulto en la salud y 
enfermedad [28-30, 34, 38]. 
Las citoquinas constituyen un grupo de moléculas proteicas de bajo peso molecular que son secretadas por 
células en respuesta a una variedad de estímulos inductores diferentes que influyen en el comportamiento 
biológico de las células blanco (target cells). Ejercen sus efectos por medio de la unión a receptores 
espec íficos en la superficie de la célula o directamente sobre la membrana celular. Si los receptores existen 
en las células reproductoras, estimulan la c élula de una manera autocrina. Las citoquinas se pueden unir a 
diferentes tipos de células, distintas de la célula productora, en cuyo caso la estimulación se produce de una 
manera paracrina [34]. 
En estudios experimentales se observó que con inyecciones de una citoquina proinflamatoria, el factor de 
necrosis tumoral alfa (TNFá) produjo hipotensión, acidosis metabólica, hemoconcentración y muerte en 
minutos, simulando la respuesta hemodinámica y cardíaca observada durante el shock s éptico inducido por 
endotoxinas [31]. Además, produce efecto inotrópico negativo en miocitos card íacos en felinos adultos, 
debido a las anormalidades inducidas por TNFá en la homeostasis del calcio [53]. 
Estudios en perros mostraron que la inyección única de TNFá produce anormalidades en las funciones 
sistólica y diastólica dentro de las 24 horas de la infusi ón [55]. 
También se sugirió que existen mecanismos que a través de los receptores celulares pueden activar 
acciones inhibidoras de las citoquinas proinflamatorias, siempre que la producción y cantidad de éstas no 
saturen los receptores y superen aquellas acciones inhibitorias [34]. 
Kevin J. Tracey [44], con gran sentido del humor, define a la IC proponiendo: "el corazón encantado con el 
amor florece, pero destruido por la inflamación, se dilata y falla". En su comentario sobre el trabajo de Habib y 
col [45], se refiere a la miocardiopat ía dilatada y la importancia de las bases moleculares, a través de las 
acciones de la citoquinas proinflamatorias como el TNFá y la acción de la sintetasa inducible del óxido nítrico 
como responsables del desarrollo de la depresión de la contractilidad miocárdica y la producción de 
tromboembolismo en la ICC terminal, respectivamente. Aquella definici ón lleva a reflexionar sobre la 
importancia de la inflamaci ón, no solamente como respuesta a virus u otros agentes pat ógenos [22,38], sino 
como responsable de la etiopatogenia de la ICC en general, destacando la trascendencia de las bases 
moleculares y transcripci ón genética en su desarrollo, mantenimiento y deterioro final [1-20,48-58]. 
Este interrogante comenzó a resolverse, en parte, con la lectura de los excelentes trabajos de Arnold M. Katz 
[22,46] en los que refiere que la miocardiopatía de sobrecarga en IC puede evaluarse desde tres puntos de 
vista: 
1. La fisiología de órganos manifestada clínicamente por la incapacidad del corazón de bombear 
suficiente cantidad de sangre provocando disminución del volumen minuto cardíaco y aumento de la 
presión venosa. 
2. La bioquímica celular que nos ha hecho comprender los ciclos del calcio responsables del 
acoplamiento excitación-contracción y de la relajación, y de qué manera su anormalidades pueden 
aumentar las dificultades del corazón insuficiente. 
3. La expresión de los genes estudiados a través de la biología celular y molecular que nos ha ilustrado 
sobre los factores de crecimiento y sus alteraciones en la hipertrofia del coraz ón sobrecargado, que en 
conjunto desempeñarían un destacado papel en la producci ón de ICC y el deterioro progresivo de 
estos pacientes. 
Como sugiere Katz en esos trabajos, los factores de crecimiento que están presentes en la vida fetal 
estimulan la s íntesis de proteínas y la proliferación de los miocitos cardíacos. En cambio, en los miocitos 
diferenciados terminalmente en el corazón del adulto, el ciclo celular, es decir la divisi ón celular, est á 
bloqueado, por lo cual la respuesta a nuevos estímulos de crecimiento no puede culminar con una división 
celular normal. Parece ser que la activaci ón de los factores de crecimiento, en esas circunstancias, induce 
una respuesta anormal en los miocitos cardíacos diferenciados termnalmente, que comienzan a expresar 
isoformas de proteínas fetales, y algunos miocitos llegan raramente a dividirse, si en realidad lo hacen. 
Sin embargo, trabajos recientes de Olivetti y col [59] sobre miocardios hipertrofiados del anciano, concluyen 
que la hiperplasia nuclear de los miocitos,y posiblemente la hiperplasia celular, parecen ser los mecanismos 
de crecimiento predominantes en el miocardio añoso sobrecargado. 
La proliferación de los núcleos de los miocitos y la acumulación de tejido conectivo son los mayores 
determinantes del remodelamiento ventricular en el coraz ón hipertrofiado del anciano. 
En el comentario editorial que hacen de este trabajo Pfeffer y Pfeffer [47], llaman la atención sobre la 
posibilidad de que los miocitos adultos se dividan, pero sin desafiar el concepto de aumento de los 
sarcómeros y la consiguiente hipertrofia de los miocitos. Sugieren que hay que tener la mente abierta en esta 
aproximación al estudio de los miocitos añosos bajo condiciones patológicas. Según este comentario, la 
reversión de los miocitos bajo estr és crónico a la expresión fenotípica de isoenzimas fetales está bien 
establecida [48]. 
Probablemente bajo condiciones extremas de carga y avanzada edad, puede que se restablezca la 
capacidad neonatal de los miocitos para la división mitótica. 
Es un desafío para los investigadores obtener mayor informaci ón de la biolog ía fundamental, para conocer en 
profundidad la iniciación y sobre todo la transición del crecimiento celular compensado a la disfunción y 
agrandamiento de las c ámaras porque, como lo sugieren estos autores, una vez que estas condiciones están 
presentes para producir la división de los miocitos adultos, estos fallan. 
Como dice Katz en los trabajos citados, cuando existe sobrecargahemodinámica, a través de las acciones de 
estímulos como estiramiento y déficit de energía, se inicia una respuesta genética inmediata que reactiva la 
estimulación de factores de crecimiento. Los fibroblastos cardiacos, por otro lado, son capaces de dividirse 
en el corazón adulto y en respuesta a los factores de crecimiento se estimula la proliferaci ón y su resultado 
es la fibrosis. 
La síntesis de proteínas está acelerada en los miocitos diferenciados terminalmente, lo que permite el 
aumento del número de sarcómeros en el corazón adulto. Sin embargo, éstos no son normales, por la 
reaparición de productos de genes fetales músculo específicos y porque estos miocitos no tienen la 
capacidad de volver a entrar en el ciclo celular para dividirse como en el feto, porque est án bloqueados. 
Esto constituye la respuesta de crecimiento no natural en contraposici ón al crecimiento natural de los 
miocitos embrionarios. 
La respuesta del corazón sobrecargado en forma aguda, a trav és de la hipertrofia, es beneficiosa a corto 
plazo, pero cuando la sobrecarga persiste, la respuesta a los factores de crecimiento parecen causar daño a 
largo plazo. 
Esto se pone de manifiesto por muerte celular miocárdica acelerada. Esta p érdida de miocitos en el corazón 
insuficiente puede ponerse de manifiesto por necrosis (muerte celular accidental) o por apoptosis (muerte 
celular programada) que está asociada a la activaci ón de genes celulares específicos, s íntesis proteica y 
gasto de energía [23, 24]. 
Dos cuestiones permanecen sin resolver: 
a) ¿Qué factores fisiopatológicos inherentes a la falla cardíaca disparan la apoptosis en los miocitos? y, 
b) ¿Cuán importante es la apoptosis miocárdica en la progresión de la disfunción ventricular izquierda y la 
transición a la insuficiencia cardíaca manifiesta?. 
Insuficiencia cardíaca congestiva y apoptosis 
La insuficiencia cardíaca (IC) se produce cuando una anormalidad de la función cardíaca hace que el 
coraz ón no bombee la suficiente cantidad de sangre para atender las necesidades tisulares del organismo y 
deba elevar las presiones de llenado. 
Es dificultoso establecer una definición de IC, lo cual puede deberse a que es una suma de alteraciones 
anatómicas, funcionales y biológicas que interact úan de manera compleja y en diferentes períodos de tiempo. 
No obstante podríamos establecer que la IC es un s índrome clínico de múltiple etiología, multisistémico, que 
puede ser la consecuencia de una sobrecarga de presi ón, de volumen o de una enfermedad miocárdica 
intrínseca [22]. La ICC severa se caracteriza por alteraciones bioquímicas, hormonales, metab ólicas y 
funcionales que culminan en la muerte del paciente en un plazo variable que no supera los 5 años en el 50% 
de los casos, o se produce antes del año en los pacientes con clase funcional NYHA III-IV [20,22-24]. 
La falla cardíaca puede ser el resultado de un evento inicial que consiste en una lesi ón del músculo cardíaco 
con pérdida de miocitos funcionales y, consecuentemente, imposibilidad de miocardio de generar la fuerza de 
contracción necesaria para lograr un volumen minuto adecuado que atienda las necesidades del organismo 
[10,22,23] . 
Entonces se ponen en marcha mecanismos compensadores que activan precozmente el sistema nervioso 
simpático y los sistemas que producen retención de sal y agua como renina-angiotensina-aldosterona, en un 
intento por preservar el volumen minuto cardíaco. También se activan moléculas vasodilatadoras, como los 
péptidos natriuréticos, las prostaglandinas y el óxido nítrico [23]. 
Si los mecanismos compensadores son eficaces, el paciente permanece asintomático por un período variable 
de tiempo. Pero en otros casos, sin explicaci ón aparente, la disfunción ventricular izquierda progresa, el 
paciente desarrolla insuficiencia cardíaca y se produce una posterior activación de los sistemas 
neurohormonales y de las citoquinas. Esta activación es de tal magnitud que puede provocar, por sí misma, 
lesión de las células blanco (target cells) [2,25]. 
Estamos en presencia de distintos modelos: el cardiorrenal, el hemodinámico, el neurohormonal y el 
relacionado con la biología molecular y gen ética de reciente desarrollo que hacen más compleja la definición 
de IC [27]. 
La pérdida de miocitos cardíacos es un importante mecanismo en el desarrollo y progresión de la IC pero su 
explicación es poco clara. Esta pérdida de miocitos puede ser la consecuencia de la muerte celular acelerada 
producida por necrosis o apoptosis [22,23]. 
Muy recientemente han surgido evidencias que sugieren que la apoptosis o MCP sería responsable, al 
menos en parte, de la progresi ón de la IC y de la p érdida constante de la masa y función ventricular 
izquierdas [2,12,15,27] . 
El mecanismo fundamental que explica la naturaleza progresiva de la disfunci ón miocárdica ha sido 
denominado remodelamiento [25]. Este proceso consiste en complejos eventos moleculares y celulares que 
llevan a importantes cambios en la estructura, funci ón y fenotipo del miocardio. Estas alteraciones incluyen 
hipertrofia y apoptosis de los miocitos cardíacos, regresión a un fenotipo molecular caracterizado por 
proteínas expresadas por genes fetales y alteraciones en la cantidad y en la composici ón de la matriz 
axtracelular. 
Estas alteraciones podrían ser provocadas por factores como el estrés mecánico, la angiotensina y la 
noradrenalina. Es importante destacar que los agentes terapéuticos que alivian el estrés de la pared 
miocárdica o bloquean las acciones de la angiotensina o de la noradrenalina (tales como vasodilatadores, 
IECA y bloqueantes betaadrenérgicos) pueden retardar la progresión de la disfunción mioc árdica y, lo que 
quizás sea más importante, aliviar los síntomas y disminuir la morbilidad y la mortalidad en la IC [23,25,27]. 
En los últimos años se ha demostrado que existen otros factores que pueden contribuir al remodelamiento 
miocárdico,como las endotelinas, las citoquinas inflamatorias, el óxido nítrico y las especies reactivas del 
oxígeno [25] (Cuadro 1). 
Mann propone una descripción de los distintos factores que pueden intervenir en la remodelación del 
ventrículo izquierdo [27]. Estas evidencias provienen de diferentes observaciones que incluyen estudios in 
vitro de cultivos de miocitos cardíacos, modelos de lesión cardíaca en animales de experimentación y 
muestras de tejidos cardíacos obtenidos de pacientes con IC severa. 
Estas últimas son menos numerosas. Recientes estudios realizadosen muestras de tejido cardíaco de 
corazones explantados de pacientes con insuficiencia cardíaca terminal han confirmado la presencia de 
apoptosis en los cardiomiocitos de los corazones insificientes [12]. 
Es posible que la apoptosis pueda ser inducida por los mismos agentes que producen necrosis; el tipo de 
muerte celular dependería de la severidad de la agresión más que de la calidad de la misma [2,12,25-30]. 
Hay evidencias que sugieren que el aumento de la concentración del calcio citosólico, la formación de 
radicales libres del oxígeno, la exposición a la hipoxia, el exceso en los niveles de angiotensina II o de 
noradrenalina, puede, cada uno de ellos, disparar el mecanismo de la apoptosis [27]. 
¿Cómo identificamos el proceso de apoptosis? 
1. Las alteraciones precoces son detectadas solamente mediante microscopía electrónica: hay aumento del 
contenido hídrico intracelular con tumefacci ón del retículo endoplásmico y de las mitocondrias. Al cabo de un 
tiempo, las mitocondrias presentan densidades amorfas en la matriz, mientras la cromatina nuclear se 
aglomera en la periferia (marginación cromática) y algunas zonas del sarcolema aparecen discontinuas. Las 
etapas posteriores pueden ser observadas con microscopía óptica: el citoplasma se torna más acidófilo, la 
célula se retrae y el núcleo sufre picnosis, terminando por eliminarse (cariorrexis). Queda as í conformado el 
cuerpo apoptótico (Figura 1) [3] . 
 
Cuadro 1 
2. En adición a los rasgos morfológicos, un marcador bioquímico de la apoptosis es la formaci ón de un patrón 
característico y distintivo del ADN genómico, el cual puede ser visualizado en una electroforesis en geles de 
agarosa, teñidos con bromuro de etidio (sustancia fluorescente que se intercala entre las bases de adenina-
timina de las moléculas de ADN) remedando peldaños de una escalera (laddering), dado que la ruptura 
nucleosomal que antecede a la fragmentación nuclear resulta en m últiples fragmentos de aproximadamente 
180-200 pares de bases que se agrupan durante la electroforesis del gel. Esto contrasta con el patrón difuso 
que se observa en los geles de agarosa con la manifestación del ADN degradado presente en la necrosis 
(Figura 2). 
3. La marcación de los extremos cortados de ADN genómico por dUTP marcado por la acción de la enzima 
desoxinucleotidil-transferasa terminal [método conocido como TUNEL, por sus siglas en inglés: Terminal 
deoxynucleotidyl transferasa (TdT)- mediated dUTP nick end -labeling). La enzima transferasa terminal es 
utilizada para agregar dUTP que se encuentra conjugado con una molécula de detección (tal como biotina, 
digoxigenina o fluoresceína) al extremo 3' -terminal de un ADN de simple hebra, fracturado por el proceso de 
apoptosis. El ADN fragmentado se detecta exponiendo la marca con un anticuerpo anti-biotina o anti-
digoxigenina o por exposici ón fluorescente de la fluoresce ína. Este método permite la detección específica e 
inequívoca de células cuyo ADN nuclear se encuentra segmentado por el proceso de apoptosis (Figura 3) 
[20]. 
 
Figura 1. Secciones de miocardio ventricular de 
pacientes alcoh ólicos. Corte oblicuo. La flecha 
señala una fibra mioc árdica adelgazada, con franco 
aumento de acidofilia citoplasmática y picnosis 
nuclear. (H/E, 200x). (Tomado de Ref. 20). 
 
Figura 2. Electroforesis de un gel de 
agarosa (1% P/V) mostrando el 
escalonamiento de DNA en células 
apoptóticas. Calle 1: marcadores de 
peso molecular. Calle 2: DNA de la l ínea 
celular HL-60, no tratadas. Calle 3: 
células tratadas con un activador de la 
apoptosis por 2 hs. Calle 4: c élulas 
tratadas con un activador de la apoptosis 
por 4 hs (ver texto por detalles). 
Como el tiempo de duración del fen ómeno es corto, la identificación y cuantificación de células en apoptosis 
es dificultoso. 
A su vez los dos mecanismos de muerte celular, la apoptosis y la necrosis, poseen etapas comunes. En 
consecuencia, una distinci ón estricta entre muerte celular por apoptosis o por necrosis entra en un plano 
difuso, de límites no bien definidos. Por ejemplo, ante una injuria en un tejido debida a fen ómenos de 
isquemia/reperfusión, t óxicos químicos o infecciones virales, la apoptosis y la necrosis a menudo coexisten. 
Esto ha llevado a controversias tales como si la aparente apoptosis de la toxicidad aguda por químicos y la 
injuria por reperfusión son realmente un proceso de necrosis. Y probablemente de la misma manera podría 
argumentarse que la aparente necrosis de una infección viral aguda es realmente una apoptosis. Estas 
controversias entre científicos son generalmente resueltas de una de las maneras siguientes: 1) ninguno está 
en lo cierto; 2) todos tienen razón. Para dirimir esta situación John Lemasters ha introducido el concepto de 
necrapoptosis: "proceso que comienza con una señal común de muerte celular o un estrés tóxico, pero que 
culmina o bien en una lisis celular (muerte celular necrótica) o en una resorción programada (apoptosis), 
dependiendo de ciertos factores modificadores" [21]. Procesos puros de apoptosis o de necrosis representan 
extremos de la respuesta necrapoptótica, pero la respuesta m ás típica de tejidos y células a determinadas 
injurias (estrés) u otras señales de muerte es una mezcla de eventos asociados con la muerte celular 
apoptótica o necrótica (Figura 4). 
Si los factores que conducen a la apoptosis en los miocitos cardíacos pudieran ser identificados y se 
conocieran en profundidad los mecanismos moleculares y genéticos que se hallan involucrados, estaríamos 
en condiciones de prevenir o retardar la disfunci ón ventricular izquierda y su posterior transición a la 
insuficiencia cardíaca terminal [12]. 
 
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Figura 3: Interrelación de los conceptos de 
apoptosis/necrapoptosis/necrosis. En respuesta a estímulos 
diversos (ver texto por detalles) la c élula responde con alguno 
de los procesos de muerte. Ante un estímulo prolongado y 
continuo, la respuesta apopt ótica puede transformarse en 
necrosis. 
 
Figura 4: Secciones de miocardio ventricular. 
Muestra de un paciente fallecido con MDA e ICC, 
tratada conTUNEL. Se señala el núcleo con 
fluorescencia de una célula en apoptosis (200 x). 
(Tomado de Ref. 20). 
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Actualización: 28-Ago-2003 
 
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