Fisiopatologa_inmunolgica

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Fisiopatología Inmunológica
Reacciones de Hipersensibilidad
Inmunodeficiencias primarias y secundarias
Autoinmunidad
Inmunología del trasplante
Depto. de Fisiopatología
Hospital de Clínicas
1. RECONOCIMIENTO
2. ELIMINACIÓN – funciones efectoras
3. REGULACIÓN de la respuesta / TOLERANCIA
4. MEMORIA (inmunidad adaptativa)
SISTEMA INMUNE
INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Células Natural killer
Fagocitos
Componentes
solubles
(complemento)
Linfocitos B y T
Anticuerpos
INSTRUCCIÓN
MECANISMOS EFECTORES
Días
ADAPTATIVAINNATA
Horas
- más eficiente
- memoria
INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Células Natural killer
Fagocitos
Componentes
solubles
(complemento)
Linfocitos B y T
Anticuerpos
INMUNIDAD
INNATA
Sistema del complemento y 
otros mediadores solubles
Barreras Epiteliales
Fagocitos
profesionales
Neutrófilos
Macrófagos
Células Natural killer
Células
dendríticas
Mastocitos
Células
- primera línea de defensa contra las
infecciones (altamente eficiente)
- presente en el organismo ANTES del
encuentro con el patógeno
- especificidad RESTRINGIDA
- discriminación PROPIO-NO PROPIO 
perfecta
MUCOSAS - (400 m2) – intercambio con el medio exterior
Uniones ocluyentes
Glicocálix
Mucus
Cilias
BARRERAS EPITELIALES CONTRA LA INFECCIÓN
EPITELIOS – barreras físicas entre el medio interno y el medio ambiente/ patógenos
- PREVENCIÓN de la INVASIÓN
PIEL (2 m2)
Epidermis - células muertas/ recambio
Dermis - pH ácido (ácido láctico y ácidos grasos de las 
secreciones sebáceas)
- barrera MICROBIOLÓGICA 
- flora normal - competencia por nicho y nutrientes
- producción de sustancias inhibidoras (ej. bacteriocinas)
– componentes anti-microbianos en secreciones 
- pH del jugo gástrico 
- lisozima
- DEFENSINAS - péptidos anti-microbianos 
- activos contra bacterias y hongos
Otros factores químicos y microbiológicos
- CITOQUINAS - mensajeros químicos
- comunicación con otros componentes de la 
inmunidad innata
Citoquinas y 
quimioquinas
CÉLULAS:
- reconocimiento, ingestión y destrucción de patógenos
MACRÓFAGOS Y NEUTRÓFILOS
Interacción NK-célula blanco 
Receptores inhibidores y activadores
SISTEMA DEL COMPLEMENTO:
- más de 20 proteínas plasmáticas y de membrana
- expresión constitutiva 
- distribuidas por todos los tejidos
- sintetizadas por las células hepáticas, macrófagos, fibroblastos, células epiteliales y endoteliales 
• La inflamación dirige el tránsito de las células y moléculas de las defensas innatas desde el 
lugar del daño hacia los ganglios linfáticos que drenan la zona.
• En los ganglios se encuentran los linfocitos T y B: respuesta adaptativa
• Los componentes de la respuesta innata van a instruir a los componentes de la inmunidad 
adaptativa para generar una respuesta adecuada para la eliminación del patógeno
Inicio de la inmunidad adaptativa:
Acumulación de líquido y células
La activación de los linfocitos T requiere el reconocimiento del Ag y 
de moléculas co-estimuladoras
La activación de los linfocitos T está influenciada por citoquinas producidas en la respuesta 
innata
Linfocito T
Moléculas coestimuladoras 
Antígeno
Receptor 
TCR
APC
citoquinas
LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS SON CLAVE PARA LA INSTRUCCIÓN DE LA 
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Infección
Comunicación/colaboración
INNATA-ADAPTATIVA
INSTRUCCIÓN
MECANISMOS EFECTORES
Horas
Inmunidad innata
Días
Inmunidad adaptativa
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Linfocitos
Células B: (inmunidad humoral)
El receptor para el antígeno son anticuerpos 
asociados a la membrana celular. 
Se diferencian en plasmocitos, especializados para 
la secreción de anticuerpos
Células T: (inmunidad mediada por células)
El receptor de superficie para el antígeno se 
denomina TCR
Dos principales tipos: 
Linfocitos T citotóxicos (LTC): co-receptor CD8
Linfocitos T cooperadores (LTH): co-receptor CD4 
Linfocito B
Linfocito T
Subpoblaciones de células T
Células T CD8+Células T CD4+
Células Th1 Células Th2
IL-2, IFNg,
TNFb
IL-4, IL-5
IL-6, IL-10
Células Tc1 Células Tc2
IL-2
IFNg
Citotóxicas
IL-2/4
IL-10
En el Sistema Inmune adaptativo existen tres tipos 
de moléculas que intervienen en el 
reconocimiento del antígeno
Plasmocito
Célula 
presentadora
Linfocito T
Receptor B 
(BCR) 
Anticuerpos
Receptor T 
(TCR)
Moléculas del 
Complejo Mayor de 
Compatibilidad 
(MHC)
Linfocito B
(1)
(3)
(2)
El receptor de los linfocitos B (BCR) o su forma secretada, los anticuerpos, reconocen 
cualquier tipo de estructura química
Reconocimiento del antígeno: BCR - Anticuerpos
Características de las Clases de Ig
Funciones de los Anticuerpos
Neutralización
Opsonización
Citotoxicidad celular
dependiente de 
anticuerpos (ADCC) 
Activación del 
complemento
El reconocimiento del receptor de los linfocitos T (TCR) está restringido a péptidos asociados a 
un tipo particular de receptores celulares propios, las moléculas del MHC
Reconocimiento del antígeno: TCR
Estructuras de los co-receptores CD4 y CD8
Presentan dominios tipo-inmunoglobulina
CD8 se une a MHC- clase I CD4 se une a MHC- clase II
 
Comparación: 
Inmunidad 
Innata 
Inmunidad 
Adaptativa 
 
“Línea de defensa” 
 
“primera” 
 
“segunda” 
 
Especificidad 
 
general 
 
alta 
Mejor respuesta 
ante re-exposición 
 
No 
 
Si 
Memoria 
inmunológica 
 
No 
 
Si 
 
Células 
Fagocitos 
Células NK 
Linfocitos 
(T y B) 
 
 
Hay células de la 
inmunidad innata que
influyen en la inmunidad
adaptativa
La inmunidad adaptativa
puede controlar el 
funcionamiento de la 
inmunidad innata
HIPERSENSIBILIDAD
Reacciones de Hipersensibilidad
Reacciones inmunológicas excesivas o
descontroladas que resultan de las
interacciones entre antígenos, y anticuerpos o
células linfoides sensibilizadas.
Reacciones de Hipersensibilidad.
Clasificación de Gell y Coombs (1963)
Hipersensibilidad Inmediata 
mediada por IgE
Hipersensibilidad citotóxica 
mediada por anticuerpos
Hipersensibilidad mediada por
complejos Inmunes
Hipersensibilidad mediada por
células T
Hipersensibilidad Inmediata 
mediada por IgE (Tipo I)
Es inducida por ciertos tipos de antígenos
referidos como alergenos, desencadenando una
respuesta humoral que resulta en la generación
de células plasmáticas secretoras de IgE.
Componentes de las Reacciones 
Tipo I
• Alergeno
• IgE
• Mastocitos y Basófilos
• Receptores Fc para IgE
Componentes de las Reacciones 
Tipo I
• Alergeno:
Antígenos capaces de 
estimular respuestas de 
hipersensibilidad en 
individuos alérgicos.
• Atopia:
Predisposición hereditaria de 
desarrollar reacciones de 
hipersensibilidad contra Ag 
ambientales comunes.
Hipersensibilidad Inmediata 
mediada por IgE (Tipo I)
Fase 1
Sensibilización
Exposición previa al Ag
Fase 2
Fase temprana
Liberación de mediadores
Fase 3
Fase tardía
Influjo de células 
inflamatorias
Hipersensibilidad Inmediata 
mediada por IgE (Tipo I)
Consecuencias de las Reacciones 
Tipo I
• Anafilaxia sistémica
• Anafilaxia localizada:
Rinitis alérgica 
Asma
Alergia Alimentaria 
Dermatitis atópica
ASMA BRONQUIAL
Algunos factores que desencadenan 
un episodio asmático
• Exposición al alergeno
• Infecciones respiratorias
• Ejercicio e hiperventilación
• Conservadores y aditivos
• Alimentos, fármacos, químicos
• Emociones
• Cambios climáticos / contaminantes
• Aspiración de sustancias irritantes
El asma es una enfermedad 
pulmonar que se presenta con:
• Inflamación crónica de la vías aéreas.
• Obstrucción de vías aéreas, que por lo general es
reversible ya sea de manera espontánea o en
respuesta al tratamiento.
• Hiperreactividad de las vías aéreas a una variedad
de estímulos.
Inflamación crónica en el asma
• La inflamación es característica prominente en la
vías aéreas del paciente asmático.
• El origen de la inflamación puede ser o no de
origen alérgico.
• La infiltración eosinófila es una característica que
define la inflamación asmática.Causas de obstrucción de las 
vías aéreas
• Hipersecreción de moco.
• Cambios crónicos de adaptación:
Hipertrofia y/o hiperplasia del músculo liso de
las vías aéreas.
Depósito de colágeno por abajo de la
membrana basal.
• Contracción del músculo liso de las vías aéreas
(broncoespasmo).
• Edema.
Mecanismos en el asma
Contracción del 
músculo liso
• Síntomas
inmediatos
• Sibilancias
episódico
Inflamación
Síntomas crónicos 
• Sibilancias
Hiperrespuesta
bronquial
Mastocito
Histamina, leucotrienos
Alergeno linfocito B
Producción IgE
Leucotrienos
IL-4
IL-5
linfocito T
Proteínas básicas
Eosinófilo
Producción de leucotrienos
A. ¿DONDE?
Eosinófilos
Neutrófilos
Mastocitos
Células mononucleares
Fagocitos
Macrófagos
Basófilos
B ¿POR QUE? después de un estímulo específico
IgE
Complejos de IgG
Endotoxinas
Estímulos fagocíticos
Todas las cel. de la economía, 
excepto los eritrocitos. 
Vías de producción de los 
leucotrienos
cisteinil leucotrienos
Broncoespasmo
Edema
Moco
5-LOCO
LTB4
Quimiotaxis
de neutrófilos
ACIDO ARAQUIDONICO
PG, TX
5 HPETE
LTE4
LTD4
LTA4
LTC4
INMUNODEFICIENCIAS
Inmunodeficiencias
Las inmunodeficiencias derivan de la falta o del
fallo de las funciones inmunológicas normales.
ID Primarias y Secundarias
Las ID primarias se deben a defectos intrínsecos en
las células del sistema inmune y son por regla general
de origen genético.
Las ID secundarias derivan de factores extrínsecos
como fármacos, radiaciones, desnutrición y
malnutrición, infecciones, deficiencias debidas a
etapas fisiológicas, etc.
http://www.fleshandbones.com/imagebank/figure.cfm?ISBN=0723431892&chapter=18&figure=M31892-18-f02.jpg
Inmunodeficiencias Primarias 
• Inmunodeficiencias Combinadas
• Inmunodeficiencias predominantemente de 
Anticuerpos
• Deficiencias de Complemento
• Deficiencias de función fagocítica
• Etc.
Inmunodeficiencias Secundarias
• Desnutrición o malnutrición
• Desórdenes linfoproliferativos
• Agentes físicos y químicos, como rayos X,
fármacos citotóxicos y otros
• Infecciones virales como VIH
• Edad (niños, ancianos)
Infección por VIH
El VIH infecta células T CD4+ y conduce a su
destrucción con la pérdida concomitante de la
inmunidad mediada por células, lo que conduce al
desarrollo de infecciones oportunistas graves y
muerte.
VIH: Lentivirus de la familia 
Retroviridae
•RNA 
GENÓMICO DE 
8500 
NUCLEÓTIDOS
•PROTEINA DE 
CUBIERTA EXTERNA 
GP120
TRANSCRIPTASA 
INVERSA
PROTEÍNA P24 
DEL CORE
MEMBRANA 
LIPÍDICA
Ciclo Vital del VIH
•Rápida replicación
•10 billones de viriones 
diarios
•Alta tasa de mutación
•1 sustitución del 
genoma por ciclo
•Recombinación
•7-30 recombinaciones 
por ciclo
VIH : Diagnóstico
AUTOINMUNIDAD
Autoinmunidad
• La enfermedad autoinmune se presenta cuando
aparece una respuesta específica contra
antígenos propios.
• La autoinmunidad es la ruptura de la tolerancia.
 Tolerancia central
 Linfocitos inmaduros autoreactivos que reconocen
antígenos propios experimentan selección negativa
(deleción clonal)
 Tolerancia periférica
 Linfocitos T maduros autoreactivos que escapan a la
tolerancia central y reconocen antígenos propios en
tejidos periféricos deben ser inactivados (anergia),
muertos (deleción) o regulados (suprimidos)
Mecanismos de tolerancia
Mecanismos de autoinmunidad
• El fenómeno de autoinmunidad se produce
por múltiples factores, entre los cuales
destacan:
»Anormalidades en los linfocitos
»Factores genéticos
»Papel de la infecciones
»Factores hormonales
»Otros mecanismos 
Anormalidades en los linfocitos 
• Pueden ocurrir en los linfocitos B, T o en
ambos. La pérdida de la autotolerancia puede
ser consecuencia de:
– Selección o regulación anómalas de los
linfocitos autorreactivos.
–Alteración en la presentación de
autoantígenos al sistema inmunitario.
Factores Genéticos
Las enfermedades autoinmunes pueden presentarse en
familias:
- familiares de pacientes con tiroiditis de Hashimoto o
anemia perniciosa tienen niveles elevados de
autoanticuerpos anti-tiroides o anti-mucosa gástrica
- en ambos grupos se pueden presentar niveles
anormales de autoanticuerpos hacia otros órganos
Papel de las infecciones 
• Las lesiones de la autoinmunidad no se deben
al agente infeccioso (virus o bacterias)
propiamente dicho, sino que son el resultado
de las respuestas inmunitarias del hospedero
que pueden haber sido desencadenadas o
alteradas en su regulación por el
microorganismo.
Factores hormonales
• La mayoría de las enfermedades autoinmunes ocurre en
mujeres. En el LES la frecuencia de la enfermedad en
mujeres con respecto a los hombres es 10:1.
• El papel de las hormonas sexuales se puede relacionar
con que:
– Los estrógenos estimulan la producción de IgG que puede
formar complejos inmunes.
– Los andrógenos tienen cierto efecto inmunosupresor ya que
favorecen el desarrollo de linfocitos T reguladores.
Otros factores
• Existen auto-antígenos que normalmente no son
visibles para el sistema inmune por lo tanto no han
inducido tolerancia.
• En situaciones donde hay alteraciones en los tejidos
(por ejemplo inflamación) se pueden exponer estos
auto-antígenos y generar anticuerpos con el
consecuente daño tisular.
• Algunas personas con inmunodeficiencias tienen
mayor riesgo de desarrollar enfermedades
autoinmunes. Por ej. en la hipogammaglobulinemia.
Dependiendo si la respuesta está dirigida principalmente a:
Antígenos localizados en un tejido específico (ÓRGANO-ESPECÍFICAS).
Antígenos sistémicos (NO ÓRGANO-ESPECÍFICAS).
INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE
Rechazo de trasplantes
Se produce cuando el sistema inmune del receptor
detecta en el injerto moléculas extrañas
(diferencias genéticas).
Las principales dianas del rechazo son las moléculas
de histocompatibilidad extrañas al receptor.
El rechazo destruye el injerto.
Dianas y efectores del rechazo
1. Azucares no propios
Anticuerpos naturales
2. Moléculas de histocompatibilidad alogénicas
Linfocitos T alorreactivos
3. Proteínas antigénicas con secuencias extrañas
Linfocitos T
4. Carencia de moléculas de histocompatibilidad
propias
Células NK
Tipos de trasplante
• No generan rechazo
– Autogénico o autólogo a uno mismo (trasplantes de piel)
– Isogénico entre individuos genéticamente idénticos (gemelos)
• Genera rechazo y requiere inmunosupresión
– Alogénico o heterólogo entre individuos distintos de una
misma especie
• Con relación consanguínea alelos en común
• Sin relación consanguínea
– Xenogénico entre individuos de especies distintas
Proceso de rechazo
1. Fase aferente: El material antigénico del injerto es recogido por
células dendríticas y transportado por los vasos linfáticos
aferentes.
2. Fase central: Los linfocitos T y B se activan en los ganglios
linfáticos en respuesta al material antigénico.
3. Fase eferente: Los anticuerpos producidos y los linfocitos T
activados vuelven a la circulación e infiltran y destruyen el
órgano.
Mecanismos de rechazo
1. Anticuerpos preexistentes. Frente a:
– Azucares no propios.
– Antígenos de recuerdo que inmunizaron previamente
2. Presentación por vía directa por APC del donante.
Alorreconocimiento de moléculas de histocompatibilidad
extrañas.
3. Presentación por vía indirecta por APC del receptor.
Reconocimiento de antígenos del donante presentados por DC
propias en moléculas de histocompatibilidad propias.
Tipos de rechazo
(Cinética)
• Rechazo hiperagudo. En menos de 24 horas.
• Rechazo agudo. En los primeros tres meses.
• Rechazo crónico. Rechazo tardío posterior a 
tres meses.
R. crónico
1 90
Enfermedad injerto contra huésped
(Graft Versus Host Disease)
• En pacientes transplantados inmuno-deprimidos
los linfocitos del donante reconocen moléculas de
histocompatibilidad del huésped extrañas y atacan
sus tejidos.
Prevención: eliminando los linfocitos T del injerto
Efectos benéficos de la GVHD: GVL
• Los pacientes con leucemias sometidosa TMO
heteróloga que sufren GVHD tienen menor
frecuencia de recidivas
• La enfermedad GVHD tiene un efecto
antileucémico: Graft Versus Leukemia (GVL)
• Linfocitos T del donante se usan como terapia
contra las leucemias recidivantes