MELANOMA_INMUNOLOGIA (1)

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NÚMERO 6 / AÑO 1 / 2012
T R A T A M I E N T O S S O B R E M E L A N O M A
MELANOMA; 
INMUNOLOGÍA
Autor: R A Ú L B A R R E R A R O D R Í G U E Z
Artículo de revisión
Bibliografía comentada
www.permanyer.com
PUBLICACIONES PERMANYER
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T R A T A M I E N T O S S O B R E M E L A N O M A
www.permanyer.com
PUBLICACIONES PERMANYER
MELANOMA; INMUNOLOGÍA
AUTOR: Raúl Barrera Rodríguez
 Unidad de Investigación 
 Dpto. Bioquímica y Medicina Ambiental 
 Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) 
 México, D.F.
 raul_barrera@iner.gob.mx
• Artículo de revisión . . . . . . . . . . . . . . . 3
• Bibliografía comentada . . . . . . . . . . . . 13
NÚMERO 6 / AÑO 1 / 2012
© 2012 P. Permanyer
Mallorca, 310 - 08037 Barcelona, España
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MELANOMA 
E INMUNOLOGÍA: FACTOR 
DE NECROSIS TUMORAL
como TRAIL, TRAMP, Fas (FasL) y TNF-α, 
estos dos últimos secretados por las cé-
lulas del sistema inmunitario. Cuando 
estas moléculas se unen con sus recep-
tores (TRAIL-R, TRAMP-R, FasR y TNF-R, 
respectivamente), inducen una trimeriza-
ción y la unión de diferentes proteínas 
que forman un complejo de apoptosis 
(death-inducing signaling complex). Éste 
se disocia de sus receptores y se une a 
la molécula Fas, concretamente a un do-
minio de unión específico para la señal 
de apoptosis, el cual activa la vía en 
cascada de las caspasas (grupo de proteí-
nas del grupo de las cisteína-proteasas), 
acabando con la muerte celular.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
Los TNF son una superfamilia grande 
de proteínas que pertenecen al grupo de 
La apoptosis es un proceso esen-
cial en la homeostasis de los tejidos nor-
males y es inducida como respuesta a 
diferentes efectores biológicos, como al-
gunas hormonas y citocinas que son se-
cretadas por linfocitos activados macró-
fagos. La resistencia a la apoptosis es un 
proceso muy importante en el desarrollo 
de cualquier tipo de cáncer, pero parece 
que desempeña un papel más importan-
te en el desarrollo del melanoma, en que 
muchas vías antiapoptóticas producen se-
ñales positivas para la supervivencia ce-
lular. En consecuencia, la resistencia del 
melanoma a muchas terapias sucede en 
parte porque las células del melanoma 
salvaguardan su supervivencia a través de 
mecanismos que les permiten escapar 
de la apoptosis mediada por receptores.
Una de las citocinas más importantes 
es la familia del factor de necrosis tumo-
ral (TNF), que incluye algunos ligandos 
Raúl Barrera Rodríguez
Unidad de Investigación
Dpto. Bioquímica y Medicina Ambiental
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER)
México, D.F.
raul_barrera@iner.gob.mx
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las citocinas pleiotrópicas. Los TNF po-
seen un amplio espectro de efectos a 
nivel del sistema inmune, el desarrollo y 
la diferenciación celular. Por ello, inter-
vienen en procesos reparadores e infla-
matorios (Fig. 1).
Además, sus efectos pueden sola-
parse al inducir cada una la producción 
de otras a través de reacciones en cas-
cada. El control de la síntesis del TNF 
se realiza específicamente en cada teji-
do. Sin embargo, existe una gran varie-
dad de estímulos que la pueden inducir, 
como reaciones inflamatorias lipopolisa-
cáridos (LPS), estrés, entre otros.
El TNF ejerce su función mediante 
la unión a receptores específicos presen-
tes en todas las células del organismo 
(con la excepción de los eritrocitos y los 
linfocitos T no estimulados). En cada 
célula existen entre 100-1,000 sitios de 
unión para TNF. Sin embargo, la unión 
del TNF al receptor no es condición su-
ficiente para provocar la lisis celular. Las 
células resistentes al efecto citotóxico 
del TNF pueden unirse e internalizar la 
señal aunque ésta carezca de efecto ci-
totóxico. Los ligandos del TNF se expre-
san en todas las células del sistema in-
munitario incluyendo los linfocitos B y T, 
células natural killer (NK), monocitos y 
células dendríticas. La mayoría de li-
gandos se unen a un solo receptor, pero 
algunos se pueden unir a más de uno. 
Por ejemplo, TRAIL se une a más de 
cinco receptores (DR4, DR5, DCR1, 
DCR2 y OPG). En la actualidad se des-
conoce por qué existe más de un recep-
tor para un mismo ligando (Fig. 2).
Se ha observado que los receptores 
comparten un dominio rico en cisteína 
en la región aminoterminal denominado 
CRD, que definen su especificidad al 
ligando1, y un segundo dominio de 60-
70 aminoácidos denominado dominio 
TNF-α
EDA-A1
EDA-A2
CD40L
TRAIL
FASL
Proliferación
TN
F-α
TN
F-β
G
R
IL BAFF APRIL TWEAK
RANKL
CD27
CD40L
OX40L
LT-β
Adaptos
is
TN
F-
α
TN
F-
β
C
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40
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30
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4-
1B
B
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TR
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KLIG
HT
VEGI
EDA-A1
EDA-A2
Morfogénsis TNF
Figura 1. Actividad de varios 
miembros de la superfamilia 
TNF en inflamación, 
proliferación celular, 
apoptosis y morfogénesis. 
Todos los miembros de la 
superfamilia TNF exhiben 
actividad proinflamatoria, en 
parte a través de la 
activación del factor de 
transcripción NF-κB; OX40L, 
CD40L, CD27L, ABRIL y BAFF 
exhiben actividad proliferativa 
en parte a través de la 
activación de varias cinasas 
activadas por mitógeno, 
mientras que el TNF-α, TNF-β, FasL y TRAIL controlan la apoptosis; y EDA-A1, A2 de EDA, 
TNF-α, FasL y TRAIL regulan la morfogénesis.
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TROY
EDAR
XEDAR
GITR
BAFFR
BAR3
TWEKA-R
FAN14
BCMA
LT-βR
DcR3DcR3
DR3 DR4DR5
DcR1
DcR2
TAC1
HVEM
FAS
Cd95
APO1
TRAIL
APO2L
LT-α LT-α/β LIGHT
BAFF
BLYS
APRIL
GITRL
TNFSF18
CD27L
CD30L
CD152
TNFSF8
4-1BBL
CD135L
NGF
?
EDA-A1
EDA-A2
OX40L
CD134L
CD40L
CD154
TRANCE
RANKL
OPGL
TWEAKTNF-αTL1A
FASL
Cd95L
APO1L
TNFSF6
RECEPTORES
LIGANDOS
OPG
TR1
DR6 TNFR1
TNFR2
RANK
OPG
CD40 CD27
CD30
4-1BB
OX40
NG
Figura 2. Superfamilia de TNF. Interacción entre ligandos y receptores de membrana plasmática.
para la apoptosis (death domain [DD]). 
Este dominio DD es esencial para la 
inducción de la apoptosis2. Entre estos 
receptores se incluyen TNF-R1, Fas, 
DR3, DR4, DR5 y DR6. Las señales a 
través de Fas (CD95), TRAIL-R1 y 
TRAIL-R2 (DR5) han sido ampliamente 
caracterizadas3 y se ha observado que 
su efecto induce una rápida señal proa-
poptótica mediante la mediación del 
dominio DD, la proteína FADD yla for-
mación del llamado complejo de induc-
ción apoptótica (DISC). FADD, a través 
de su dominio efector (DED), media la 
activación de la procaspasa 8, la cual 
induce la vía y ejecución de todo el 
proceso. En humanos, FasL (ligando de 
Fas o apolipoproteína 1 [Apo-1]) es sin-
tetizada por linfocitos activados y ma-
crógafos, mientras que TRAIL se expre-
sa en diversas células.
Por otro lado, los mecanismos mo-
leculares que incluyen el TNF-R son me-
nos conocidos4. Aunque tanto TNF-R1 
como TNF-R2 inducen la señalización, 
parece que TNF-R1 es el responsable de 
la apoptosis en la mayoría de casos5. Se 
cree que la unión con el receptor activa 
la molécula TRADD, seguida de la acti-
vación del dominio DD Ser/Thr cinasa 
RIP 12 (Figs. 3 y 4). Esta señalización 
acabará con la activación de la expresión 
de factor nuclear NF-κB y JNK6. La ac-
tivación del TNF-R1 también induce 
apoptosis vía TRADD a través de FADD y 
la activación de la caspasa 8 (Fig. 4).
Otro subgrupo de TNF-R funciona 
como señuelo, ya que presenta una de-
leción en el dominio DD. Este subgru-
po incluye DC-R1 (TRAIL-3) y DC-R2 
(TRAIL-R4), moléculas que se encuentran 
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Degradación del ADN cromosómico
Cascada
de proteasas ICE
Cascada
de proteasas ICE
Proteólisis
de sustratos de DD
(PARP, Lamins, Actina...)
RIP
cinasa
TRADD
Caspasa 8
Caspasa 8 FADD/MORT1
FADD/MORT1 DD
TRAD
TNF-R1
TNF
Ligando Fas (FasL)
Fas
Apoptosis
NF-κB
activación
Activación de 
genes de 
supervivencia
Degradación del ADN cromosómico
A B
DD
Figura 3. Modelos de 
señalización de la apoptosis 
celular mediante factores 
apoptóticos5. A: apoptosis 
inducida por Fas cuando se 
une a su ligando FasL, 
induciendo de esta forma la 
trimerización del receptor que 
recluta las caspasas 8 (Flice/
Mach) por medio del 
adaptador FADD/MORT1. 
B: apoptosis inducida por 
TNF. Éste se une a su 
receptor TNF-R1 y esta 
trimerización recluta a TRADD 
por medio de la interacción 
de los dominios DD. De esta forma también se recluta a FADD/MORT1 para acabar 
activando la caspasa.
en la superficie celular y que son proteí-
nas de secreción. En este caso se activa 
FLIP o cIAP, que inhiben la activación 
de la caspasa 8 o también Bcl-xL, el cual 
atenúa el citocromo C, inhibiendo de 
esta forma la apoptosis6,7.
EL FACTOR DE NECROSIS 
TUMORAL Y EL SISTEMA 
INMUNITARIO: 
LOS LINFOCITOS T Y B
El sistema inmunitario está regulado 
por la proliferación celular y diferencia-
ción, pero también por la apoptosis ce-
lular. Una señal incorrecta de apoptosis 
celular puede llevar a una hiperprolifera-
ción de las células. Por otro lado, una 
amplificación de la señal de muerte ce-
lular puede provocar la destrucción de 
diversos tejidos. Los ligandos de la familia 
TNF orquestan la respuesta del sistema 
inmunitario a diferentes niveles. El fac-
tor TNF-α entre ellos, desempeña un pa-
pel crucial en la morfogénesis de los 
órganos linfoides secundarios. Además, 
también contribuye a la función de las 
células citotóxicas en el reconocimiento 
y destrucción de células infectadas por 
virus. TNF induce la proliferación de lin-
focitos T, modula la expresión del recep-
tor de células T, aumenta la actividad de 
las células NK y regula la función de 
células B. Además, tiene efectos en neu-
trófilos, eosinófilos, monocitos/macrófagos 
y el crecimiento de fibroblastos (Fig. 5).
La interacción de Fas/FasL regula 
el sistema inmunitario en diferentes pun-
tos. Los linfocitos T activados expresan 
este receptor y su ligando en superficie 
y son sensibles a la señal apoptótica de 
Fas, convirtiéndose éstos en células sui-
cidas o fratricidas (pueden eliminarse las 
unas a las otras). También se encuentra 
implicado en la eliminación clonal de 
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CD95 DR4 DR5 DR6 DR3
TRADD
MEKK1
IRAK1
JNK
Proliferación
p42/44/MAPK p38MAPK
Apoptosis
Activación
caspasa 3
Caspasa 8
FADD
RAS
RIP
SOS
GRB2
RAF
AP1
MKK7
MKK3
NF-κB
IKK
TRAF-2
TRAF-6
OtrosTNF-R1 TNF-R2
CD95L TRAIL TRAIL TNF TNFVEGI
Figura 4. Vías de señalización 
celular de los principales 
miembros de la superfamilia 
TNF y sus respuestas 
celulares9.
Figura 5. Efectos pleiotrópicos 
asociados con la superfamilia 
del TNF.
TNF
Expresión de moléculas
de adhesión endoteliar
Activación
de macrófagos
IL-6, IL-1 e IL-12
Quimocinas
Leucotrienos
Migración
celular
Activación de células
del estroma y células T
Incrementa
la fagocitósis
Reabsorción ósea
Incrementa
la presentación
de antígeno
Inhibición
de la función
de células T 
timocitos autorreactivos. Estudios en rato-
nes que presentaban FasL mutante indican 
que ésta es incapaz de transducir la señal 
de apoptosis en linfocitos activados8.
Las células T que expresan FasL 
pueden matar también a linfocitos B que 
expresan Fas; de este modo la respuesta 
inflamatoria no destruye el tejido.
TRAIL también desempeña un papel 
importante en la regulación del sistema 
inmunitario regulando la función de los 
linfocitos mediante la inhibición de la pro-
gresión del ciclo celular de los linfocitos 
T. Ratones que presentan esta proteína 
alterada son incapaces de inducir la apop-
tosis celular de linfocitos T activados9.
MUTACIONES EN FACTOR 
DE NECROSIS TUMORAL 
Y MELANOMA
La transducción de la señal celular 
y, consecuentemente, la transcripción de 
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sus efectores son una de las claves para la 
contribución del desarrollo y progresión 
del melanoma. Se han descrito mutacio-
nes en humanos tanto en el ligando como 
en el receptor. Estas mutaciones son en 
TNF-R1, Fas/FasL, Rank y CD40L. Las 
tres principales cascadas afectadas en el 
melanoma humano incluyen Ras, B-Raf 
y P-TEN (Fig. 6), los cuales presentan 
mutaciones en melanomas avanzados.
Las células de melanoma son, en 
general, resistentes a la acción de TNF. 
En células de melanoma obtenidas por 
biopsia se han observado formas activas 
de TNF-R1 y TNF-R2, lo que indica que, 
seguramente, la resistencia a TNF viene 
determinada por otras moléculas. Entre 
ellas, se ha propuesto el factor de trans-
cripción NF-κB, que atenúa la apoptosis 
inducida por TNF-R1, ofreciendo de esta 
manera un efecto antiapoptótico (Fig. 7). 
Sin embargo, se ha observado que éste 
factor también puede inducir la trans-
cripción de TNF-R1, TRAIL-R1 y TRAIL-
R2m y Fas, teniendo de esta forma un 
efecto proapoptótico. La supresión de la 
actividad de NF-κB en melanomas activa 
la vía apoptótica de FasL10. Alternativa-
mente, la apoptosis inducida por TRAIL 
es suprimida por NF-κB en líneas celu-
lares tumorales, incluyendo también los 
melanomas11. Además, la inhibición de 
NF-κB incrementa la toxicidad de TRAIL 
y TNF en melanomas malignos resisten-
tes a estos ligandos.
En el caso específico de melano-
mas, se han descrito también cambios 
tanto en la expresión como la actividad 
de Fas (Fig. 8). En la mayoría de tumores, 
Fas presenta una baja expresión a nivel 
de la superficie celular8. En este contex-
to, se ha observado que los melanomas 
malignos humanos que no expresan Fas 
tienen un pronóstico grave12. Cabe des-
tacar que mientras la vía apoptótica de 
Fas se encuentra activa en melanomas 
iniciales y en fase intermedia, ésta se 
encuentra afectada en melanomas me-
tastásicos de fases avanzadas13-15. En un 
7% de los melanomas metastásicos, se 
han descrito mutaciones en el dominio 
DD de Fas16, hecho que conlleva la for-
mación de una proteína anormal que no 
se puede asociar con FADD y la procas-
pasa 8.
También se han descrito otras alte-
raciones en Fas en melanomas, pero 
siempre relacionadas con su baja expre-
sión y transcripción. De este modo, se ha 
visto que se pueden producir cambios en 
el promotor de Fas, como sería el caso 
de un silenciamiento o una hipermetila-
ción. En este último caso, seha descrito 
que la metilación se produce en asocia-
ción con el oncogén Ras17. Como la re-
gulación de la transcripción de Fas de-
pende de NF-κB, p53 y otros factores, 
como Stat-1 y Stat-3, la presencia de 
alteraciones en éstos también puede 
afectar a la función de Fas. Finalmente, 
también se ha observado una baja expre-
sión de Fas en la superficie celular de 
algunos tumores como consecuencia de 
una sobreexpresión de la fosfatasa 1 
(Fap-1)18.
Los melanomas malignos que ex-
presan niveles elevados de FasL pueden 
suprimir la respuesta inmune durante la 
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progresión tumoral. Varios estudios com-
parativos de la expresión de Fas y FasL 
revelan una baja regulación de la expre-
sión de Fas y una sobrerregulación de 
FasL a lo largo de la progresión del me-
lanoma. Es interesante destacar que, a 
la vez, también se ha descubierto la exis-
tencia de regulación inversa a la anterior 
en líneas celulares derivadas de melano-
ma19,20. La existencia de cambios en el 
equilibrio entre el receptor y el ligando 
(Fas/FasL), cuando los dos se expresan, 
pueden causar una eficiente sensibiliza-
ción de las células del melanoma a la 
apoptosis. Por ejemplo, se ha comproba-
do que la sobreexpresión de Fas exógeno 
en células de melanoma con un alto ni-
vel de FasL endógeno induce la apopto-
MitógenosFactores de crecimiento
JNKp38
MKK4/7
Rac1/2/3
MEKK1
MEK1/2
PTEN
AKT/PKB
cIAP
FLIP
Bclx-L
c-FOX; Stat1/3;
CREB; Elk-1
NF-κB
PI3K
PDK1/2
ERK1/2
c-JunATF2
TRAF-2
Ras
B-RAF
MLK ASK1
MKK3/6
FAP1
ATF2
Caspasas
Caspasas
Apoptopsis
Apoptopsis
Melanoma avanzado
Fas-R
TNF-R1
TRAIL-R
Melanoma precoz
 NF-κB
 TRAF-2
 ERK/p38
Figura 6. Señalización 
alterada por mutaciones en 
el melanoma y las principales 
cascadas de reacciones 
afectadas22.
Figura 7. Factores de 
transcripción implicados en la 
atenuación de la señalización 
de apoptosis en el 
melanoma22. Como se puede 
observar, NF-κB afecta a la 
señalización de TNF.
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sis21. En este contexto, la expresión de 
FasL exógeno en células tumorales que 
expresan el receptor Fas endógeno se ha 
propuesto como un posible tratamiento 
anticancerígeno.
También se han detectado cambios 
en la expresión de TRAIL en células de 
melanoma, las cuales presentaban una 
elevada expresión del receptor en mem-
brana, lo que las hace más sensibles a la 
apoptosis mediada por TRAIL22. Además, 
algunas células de melanoma muestran 
una baja expresión de TRAIL debido, pre-
sumiblemente, a una deleción en el cromo-
soma 8p22-21. De todos modos, se ha 
descrito también que la pérdida de expre-
sión también puede deberse a un meca-
nismo de silenciamiento epigenético23.
Finalmente, el receptor TNF-R1 tam-
bién se encuentra alterado en células de 
melanoma. Mientras algunos melanomas 
que se encuentran en fases iniciales pa-
recen utilizar la vía TNF, melanomas en 
fases tardías parece que no la utilizan. 
Existen varios factores de transcripción 
que regulan la expresión de TNF-α, simi-
lar a FasL. En este caso se ha visto que 
el factor Atf2 confiere al melanoma de 
fases tardías una señal antiapoptótica. 
En cambio se ha visto que la expresión 
de TRAF2 (TNF-R-associated factors) es 
muy elevada en algunos tumores, entre 
los que destacan los melanomas24. 
TRAF2 activa una señal antiapoptótica 
vía NF-κB y, por lo tanto, en este caso 
la actividad de TNF se vería reducida.
CONCLUSIÓN
Los ligandos y receptores de la su-
perfamilia del TNF tienen un papel fun-
damental en la organización y la función 
FasL
FasL
JNK
Citocromo C
Mitocondria
c-FLIP
Procaspasa 8
Caspasa 8
c-IAP Caspasas
efectoras
c-Jun
FADD
FAS-R
Stat-3
c-Jun }+
Ras/Raf
IKK
IκB
NF-κBFAP-1
Tr
áf
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de
 F
as
Tr
an
sc
ri
pc
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n 
de
 F
as
Rac1
PI3K
Figura 8. Señalización 
alterada de Fas alterada en 
melanoma. Esta señal se 
encuentra alterada en 
estadios tardíos de melanoma 
en múltiples niveles. Éstos 
incluyen mutaciones en el 
gen Fas, desregulación de 
Fas por silenciamiento del 
promotor, inhibición del 
tráfico de Fas hacia la 
superficie, inhibición de las 
caspasas por activación de 
NF-κB10.
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del sistema inmunológico. Aquí, resumi-
mos nuestra comprensión actual de cam-
bios que alteran la regulación de los re-
ceptores de apoptosis durante el 
desarrollo de melanoma.
El futuro de estas investigaciones 
está orientado hacia el desarrollo de nue-
vas terapias para los pacientes con me-
lanoma metastásico, ya que hasta el día 
de hoy la mayoría de las terapias tradi-
cionales han mostrado poco impacto en 
los resultados clínicos.
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RECEPTORES MORTALES 
Y RESISTENCIA DEL MELANOMA 
A LA APOPTOSIS
DEATH RECEPTORS 
AND MELANOMA RESISTANCE 
TO APOPTOSIS
Ivanov V, Bhoumik A, Ronai Z
Oncogene. 2003;2:3152-61
el cáncer que aumenta más rápidamen-
te, pues su incidencia se duplica cada 
10 años. En estadios tempranos el trata-
miento es quirúrgico, pero en estadios 
tardíos rara vez es curable con tratamien-
to estándar. Existen reportes de que las 
respuestas al tratamiento de quimiotera-
pia llega a ser efectiva sólo en cerca de 
20% de los pacientes1. 
Debido a la baja efectividad de los 
tratamientos clásicos utilizados contra el 
melanoma maligno, se ha desarrollado 
una gran investigación en torno a otras 
modalidades de tratamiento donde se in-
cluye la inmunoterapia.
La inmunoterapia contra cáncer uti-
liza varias modalidades: células efectoras 
(citotóxicas o productoras de anticuerpos), 
mediadores solubles (citocinas, quimioci-
nas) y terapia contra moléculas blanco.
El melanoma maligno es el tumor 
más letal de los tumores de piel por su 
gran capacidad de producir metástasis y 
por su alta resistencia a quimioterapia. 
El melanoma es un tumor derivado de la 
proliferación de melanocitos atípicos con 
o sin la capacidad de producir pigmento. 
Representa del 3-5% de todos los cán-
ceres de la piel y es la causa del 75% de 
muertes por cáncer de piel. En México 
ocurren alrededor de 1,000 casos anua-
les, y de entre todas las neoplasias ma-
lignas el melanoma maligno se considera 
Comentario:
Raúl Barrera Rodríguez
Unidad de Investigación
Dpto. Bioquímica y Medicina Ambiental
Instituto Nacional de Enfermedades Respirato-
rias (INER)
México, D.F.
raul_barrera@iner.gob.mx
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EL FACTOR DE NECROSIS 
TUMORA 
EN LA INMUNOTERAPIA 
CONTRA EL MELANOMA
El factor de necrosis tumoral (TNF) 
es un grupo de unas 20 proteínas de tipo 
cinasa que estimulan la apoptosis celular 
vía caspasas. El sistema de activación es 
inducido por dos vías. La primera es me-
diante la unión de receptores transmem-
brana que poseen un dominio para la 
apoptosis denominada death domain (DD), 
entre los cuales destacaba TNF-R1, Fas, 
TRAMP, receptor 1 y 2 de TRAIL. En la 
segunda vía actúa una caspasa especí-
fica que requiere proteínas mitocondria-
les (Fig. 1).
Los melanomas pueden adquirir 
una ventaja selectiva si las células son 
incapaces de seguir la apoptosis o muer-
te celular programada. Las células que 
forman el melanoma presentan una ca-
pacidad para escapar a los estímulos 
apoptóticos. Se ha observado que la 
transducción de señal y la transcripción 
de efectores son la clave para el desarro-
llo y progresión del melanoma. Este dato 
se ha descrito a partir de cambios en la 
cascada de reacciones de Ras y B-Raf. 
En melanomas humanos se ha descrito 
un elevado número de mutaciones en 
estas vías (20% en la proteína Ras y un 
60% en la B-Raf2,3). En ambos casos se 
han relacionado con algunas de las reac-
ciones en cascada proapoptóticas y, por 
lo tanto, pueden modificar dicha vía.
También se ha observado la exis-
tencia de diversas alteraciones en células 
tumorales, tanto en lo concerniente a la 
expresión de los receptores como a la de 
los ligandos de TNF. Además, si nos cen-
tramos en células de melanoma, se ha po-
dido observar la existencia de cambios en 
la expresión de estas proteínas, provocan-
do la inhibición en algunos casos del es-
tímulo apoptótico y, por lo tanto, activan-
do la supervivencia celular. Estos cambios 
o mutaciones se pueden producir a nivel 
DDDDDD
TNF-α/FasL/LT-α
TNF-R1/Fas/TRAMP
BIP
CASPASA 8
TRAF-2 RIP
CASPASA 9 IKKα, β, γ
IKKγ
IKKα
NF-κB
CASPASA 8-10
PRO-
CASPASA 8
TR
AD
D
TR
AD
D
FA
D
D
CASPASA 3
NIK
APOPTOSIS
fragmentación de DNA
Citocromo C
APAF-1
BAX
Mito
co
ndria
Figura 1. Vías de señalización 
activadas por TNF. Activación 
de TNF-R1 conduce al 
reclutamiento de proteínas 
intracelulares adaptador 
(TRADD, FADD, TRAF2 y RIP) 
que activan múltiples vías de 
transducción de señal.
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del genoma, en factores de transcripción 
y postranslacionales, en las propias cina-
sas o en sus efectores o receptores.
Dos de las proteínas más importan-
tes son Fas y su ligando FasL y TNF-α, 
que son sintetizados por linfocitos activa-
dos y macrófagos. TRAIL es otra proteína 
expresada en diferentes tipos celulares, 
aunque de distribución limitada. El fac-
tor TNF se relaciona con la progresión 
del melanoma por diferentes vías. Por un 
lado, el factor nuclear NF-κB puede in-
ducir una vía no apoptótica atenuando el 
factor TNF-α; de esta forma las células 
evitarían la muerte celular, pero, por otro 
lado, este factor puede inducir la trans-
cripción del receptor TNF y su ligando 
TNF-α, mediando de esta forma la apop-
tosis. La supresión del factor de trans-
cripción NF-κB activa la vía de apoptosis 
mediante FasL y TNF en melanomas. Al-
ternativamente, el mismo factor suprime 
la apoptosis vía TRAIL en líneas celulares 
tumorales, incluyendo los melanomas.
También se han visto cambios en 
la actividad de Fas/FasL en melanomas; 
estos cambios suelen suponer una expre-
sión diferente del receptor y ligando en 
superficie, mutaciones en el dominio 
apoptótico (DD), silenciamiento del pro-
motor o su hipermetilación. Por otro lado, 
también se han descrito alteraciones en 
los factores c-Jun y Stat3, que pueden 
suprimir la transcripción de Fas. De he-
cho, se han descrito reactivaciones en 
melanomas que no expresaban Fas, in-
hibiendo estos dos otros factores. La 
metilación de Fas también se produce 
vía el oncogén RAS.
El factor TNF también manifiesta 
cambios de expresión similares a Fas/
FasL, donde diversos factores de trans-
cripción o proteína como TRAF2 modu-
lan su actividad y activan la vía antia-
poptótica. En diversas líneas celulares 
tumorales, entre las que se incluyen me-
lanomas, se han visto alteraciones en la 
expresión de TNF moduladas por facto-
res de transcripción.
CONCLUSIÓN
A casi 30 años de su descubrimien-
to (1984), el creciente número de publi-
caciones sobre superfamilia de factor de 
necrosis tumoral (TNF) constituye un 
área muy activa de investigación y abre 
muchas posibilidades para su uso en el 
tratamiento del melanoma. Así, por ejem-
plo, se ha mostrado que dosis altas de 
TNF-α en perfusión de miembro aislado 
muestra tasas altas de respuesta comple-
ta y control local en pacientes con me-
lanoma avanzado y en quienes otras te-
rapias han fracasado. Resultados clínicos 
alentadores han sido también reporta-
dos con el empleo de los anticuerpos mo-
noclonal BMS-663513 (coestimulador de 
4-1BB) y CP-870.893 (agonista de CD40), 
solos o combinados con terapias conven-
cionales. Sin embargo, las investigaciones 
están apenas comenzando y probable-
mente continúen por varios años más, ya 
que se requiere una mayor comprensión 
de las distintas vías de señalización por 
las que actúan los diferentes ligandos y 
cómo interrumpir éstas en beneficio de 
mejorar un tratamiento.
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Adicionalmente, el futuro en el di-
seño y desarrollo de fármacos contra el 
cáncer a partir del TNF dependerá fuer-
temente de la tendencia reciente hacia 
la medicina moleculary, en particular, a 
través de la caracterización del perfil ge-
nético de cada paciente. Debemos estar 
conscientes de que existe todo un campo 
nuevo de investigación dedicado a la bio-
logía molecular del cáncer. Esa investi-
gación tiene el potencial de impactar la 
manera de tratar a los pacientes con me-
lanoma, enfocando la importancia pro-
nóstica de moléculas particulares que 
expresa un tumor, y a partir de esto basar 
las decisiones clínicas de tratamiento 
para un agente determinado.
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