Cap 7 SC Flores

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SC 7.1. La composición celular compleja del esbozo renal y la 
regulación del balance proliferación/sobrevida/muerte celular 
programada. Factores de crecimiento y proteínas 
proapoptóticas y antiapoptóticas. V. Flores, R. Rey 
El desarrollo normal de cualquier esbozo requiere un equilibrio entre 
la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis. En 
general las células del esbozo cumplen esos comportamientos 
celulares con una dinámica que caracteriza a toda la población. La 
sincronización en la dinámica de comportamientos celulares que 
caracteriza a cada esbozo en particular es fácil explicar en los casos 
en los que las células del esbozo tienen un origen embrionario 
común. Sin embargo, en la constitución de los esbozos de la mayoría 
de los órganos, las células no poseen un origen embrionario común. 
En muchos casos provienen de varias poblaciones celulares que, en 
alguna etapa del desarrollo previo, se segregaron y determinaron 
diferentemente. Por ejemplo, durante la gastrulación se segregan y 
determinan diferentemente las tres capas germinativas, cada una de 
ellas posee dinámicas de proliferación, procesos morfogenéticos y de 
apoptosis diferentes. Sin embargo, muchos esbozos se forman más 
tarde como consecuencia de la integración de subpoblaciones 
celulares provenientes de diferentes capas germinativas, y los CCD 
mencionados se sincronizan una vez constituido el esbozo. 
El ejemplo del riñón es muy notable en este aspecto debido a que en 
la formación del esbozo renal participan al menos 4 categorías o 
subpoblaciones celulares diferentes, cada una con sus respectivas 
programaciones: a) células del brote ureteral. Estas células tienen su 
origen en el mesodermo intermedio. Las células de la región 
mesonéfrica del cordón nefrógeno tempranamente originan el 
conducto mesonéfrico y éste, a su vez, origina el brote 
ureteral; b) células de la regiónmetanéfrica del cordón nefrógeno. 
Estas células se determinan en sentido metanéfrico como 
consecuencia de interacciones locales, probablemente con la cloaca 
y tienen la capacidad de originar, entre otras cosas, 
nefrones; c) células de niveles caudales del mesodermo 
paraxil que se interacalan con células del metanefros; al parecer 
carecen de la capacidad para formar nefrones; d) células de la cresta 
neural que también integran el mesénquima del metanefros. De no 
ser por el uso de marcadores específicos y del uso de mapas de 
destinos modernos sería muy difícil distinguir estos tres últimos tipos 
celulares. Sin embargo, parecen exhibir tasas de proliferación y 
apoptosis similares, lo que sugiere que ambos CCD se regulan 
interactivamente. 
Las células que integran el mesénquima metanéfrico tienen al 
principio una tasa de proliferación. Luego, durante la morfogénesis y 
la histogénesis renal aparecen diferencias regionales significativas 
que también se regulan interactivamente (SC 7.5. El brote ureteral 
promueve la formación de las células troncales del blastema 
metanefrogénico). 
No todas las células del mesénquima metanéfrico inicial aportan 
descendientes al riñón definitivo. De las células que nacen en el 
mesénquima metanéfrico, una cantidad importante se eliminanpor 
apoptosis. Las que sobreviven siguen proliferando, se diferencian y 
forman parte del parénquima o del estroma renal. 
En el balance proliferación/apoptosis del mesénquima metanéfrico 
participan por un lado ciertos factores de crecimiento, las proteínas 
que integran el control central del ciclo celular y también las que 
regulan la apoptosis. 
Entre los factores de crecimiento, las proteínas señal factor de 
crecimiento fibroblástico 2 (Fgf2), la proteína morfogenética del 
hueso 7 (Bmp7) y, probablemente también, la proteína señal factor 
neurotrófico derivado de la glía o Gdnf (Gdnf: Glial cell line-
derived neurotrophic factor) parecen cumplir en forma directa un 
papel central en la regulación de la proliferación. Por otro lado, se 
considera que los factores de crecimiento Fgf2 y Bmp7 también 
influyen en el balance proliferación/apoptosis manteniendo activa la 
expresión de la proteína factor de transcripción Wt1 (WT: de 
tumor de Wilms). Este factor de transcripción se expresa 
específicamente en el mesodermo intermedio y contrarresta el 
ingreso a la vía de la apoptosis inhibiendo a algunas proteínas 
proapotóticas. 
Con respecto a la expresión de las proteínas que intervienen en la 
apoptosis renal, se asigna un papel importante a una combinatoria 
de factores de transcripción entre los cuales parece poseer papel 
crucial la proteína factor de transcripción Pax2. Este factor regula 
el balance proliferación/apoptosis debido a que reprime la expresión 
de la proteína proapoptótica p53 que facilita el ingreso de las 
células en la vía de la apoptosis. Las células mesonéfricas y 
metanéfricas que expresan Pax2 no entran en apoptosis. Por el 
contrario, la deficiencia en la expresión o la función de esta proteína 
ocasiona el aumento de la muerte celular y fallas en el desarrollo de 
los derivados mesonéfricos y metanéfricos (agenesia renal y 
gonadal). En esta situación también se afecta el desarrollo de los 
derivados de los conductos de Wolff y de Müller. 
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Otro factor con función antiapoptótica expresado en el blastema 
metanéfrico y en el brote ureteral es la proteína de la membrana 
mitocondrial bcl2. 
También participa en el desarrollo del mesodermo intermedio 
la proteína factor de transcripción Lim-1; su deficiencia genera 
una anomalía de la formación del mesonefros y del metanefros (algo 
similar a lo que ocurre con la deficiencia de Pax2). 
Los factores mencionados no participan sólo en el desarrollo del 
riñón, sino también en el de muchas otras estructuras del organismo. 
Debido a ello, las mutaciones en dichos genes pueden generar 
malformaciones múltiples y diversas en varios órganos. 
Señalamos que en el blastema metanefrogénico se expresa el factor 
de transcripción Wt1, codificado por el gen supresor de tumores del 
mismo nombre. La proteína Wt1 tiene varias funciones: por un lado 
es una proteína antiapoptótica ya que se une a la proteína 
proapoptótica p53 y la inactiva. El gen Wt-1 se expresa 
específicamente en derivados del mesodermo intermedio, por lo cual 
sus mutaciones afectan solamente el desarrollo de estructuras 
urogenitales. 
Otros datos que indican que la muerte celular en el riñón está 
regulada por interacciones entre tipos celulares está ejemplificado 
por el hecho de que la metaloproteasa de la matriz 9 o Mmp9, que 
participa en las Int e-m en el desarrollo del riñón, también influye 
sobre la tasa de apoptosis en las etapas tempranas del desarrollo. 
Los embriones deficientes en Mmp9 sufren un gran aumento en la 
apoptosis renal que se traduce en una disminución del 20% del peso 
del órgano y una disminución del 30% del número de nefrones. En 
los riñones de embriones deficientes en Mmp9 se detecta una 
disminución de la forma activada del receptor c-kit, receptor de 
la proteína factor de célula troncal o Scf (Stem cell factor) 
acompañada de un aumento de la Scf unida a membrana. Este 
resultado es compatible con resultados de cultivos organotípicos de 
riñones de estos embriones en los que se detecta un déficit en la 
secreción de Scf. Estos datos indican que el Mmp9, además de 
estimular el desarrollo de ramificaciones del brote ureteral, también 
protege a las células del mesénquima metanefrogénico, las que 
tienen capacidad de formar nefrones, de la apoptosis. 
 
SC 7.2. Factores de transcripción, factores de crecimiento y 
sus receptores y proteínas de la matriz extracelular regulan 
dinámicamente el patrón de ramificaciones del brote ureteral. 
V. Flores, R. Rey 
Las células mesenquimáticas de la región metanéfrica expresan 
la proteína factor de transcripción Wt-1 codificada por el gen 
supresor de tumores homónimo. El factor Wt1 cumple varias 
funciones. Una de ellas es posibilitar las
interacciones recíprocas que 
ocurren entre las poblaciones celulares que forman el esbozo renal. 
Su expresión le permite, por un lado, la generación de señales que 
tienen como población competente el brote ureteral y, por otro, 
responder a señales provenientes del brote ureteral. También, 
indirectamente, inhibiendo a proteínas proapoptóticas, participa del 
balance sobrevida/muerte celular durante el desarrollo renal. 
Una de las funciones de la proteína Wt-1 es la regulación de la 
síntesis de dos proteínas señal que genera el blastema 
metanéfrico: el factor neurotrófico derivado de la glía (Gdnf) y 
el factor de crecimiento del hepatocito (Hgf). 
Las células epiteliales del brote ureteral, a su vez, expresan en sus 
membranas plasmáticas las proteínas receptor de estas señales: 
el receptor Ret, al que se une el Gdnf, y el receptor c-Met, cuyo 
ligando es el Hgf. 
Los dos factores de crecimiento liberados por el mesénquima 
metanéfrico actúan sobre las células epiteliales del brote ureteral; 
estimulan la proliferación celular, el crecimiento en longitud de los 
brotes y su ramificación dicotómica. En este último proceso también 
participan las proteínas señal denominadas factores de 
crecimiento transformantes beta (Tgfβ), que poseen efectos 
contrapuestos a los anteriormente mencionados. 
El crecimiento, morfogénesis y patrón de ramificaciones del brote 
ureteral también depende de las características de la matriz 
extracelular del blastema metanétrico (Véase SC El papel 
morfogenético del mesénquima. La remodelación regulada de la 
matriz extracelular como mecanismo de control del patrón de 
ramificaciones de un órgano epitelial). Por ejemplo, la síntesis, 
secreción y deposición de proteínas de matriz extracelular como la 
laminina es esencial, pues, cuando el brote ureteral se ramifica y da 
origen a los tubos colectores, éstos expresan la proteína integral 
de membrana fibroquistina. Las moléculas de fibroquistina que se 
insertan en la región basal de la membrana plasmática poseen la 
función de realizar interacciones con la laminina y otras proteínas de 
la matriz extracelular e iniciar vías de señalización intracelulares que 
controlan muchos de los CCD involucrados en todos los aspectos de 
la morfogénesis y diferenciación de los túbulos renales. Las que se 
insertan en las regiones laterales y apical de la membrana poseen 
otra función (SC Proteínas complejas polifuncionales y sus 
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alteraciones como bases moleculares de la enfermedad renal 
poliquística). 
La importancia de los componentes de la matriz extracelular en el 
desarrollo de los derivados del brote ureteral se pone de manifiesto 
con claridad cuando se analiza el efecto de los factores arriba 
mencionados en medios de cultivo. Por ejemplo, el factor Hgf 
promueve la formación de estructuras tubulares ramificadas 
(similares a ramas del brote ureteral) en los cultivos celulares de riñón 
(línea celular MDKC: Madin-Darby canine kidney). Este efecto se 
observa cuando los cultivos se realizan sobre un sustrato con 
colágeno tipo I. Cuando son cultivadas sobre un extracto de 
membrana basal de composición compleja (Matrigel) no se produce 
este efecto. 
La extracción sucesiva de distintos compuestos del Matrigel y su 
adición ulterior al sustrato de colágeno tipo I permitió detectar qué 
sustancia del primero inhibe la tubulogénesis inducida por Hgf en el 
segundo. Este procedimiento permite constatar 
que: a) algunas proteínas de la matriz extracelular 
tales como laminina, fibronectina y entactina facilitan la formación 
de ramificaciones y, en consecuencia, aumentan la complejidad del 
patrón de ramas; b) otros componentes, como por 
ejemplo, colágeno tipo IV, proteoglucanos de heparán 
sulfato, vitronectina y otros, producen una marcada inhibición de 
las ramificaciones y c) la proteína señal factor transformante β 
(Tgf-β), por un lado, reduce el crecimiento de las ramas y, por otro, 
en el caso de las ramas que sí se forman, tienen menos 
ramificaciones. 
Todos estos resultados sugieren que el proceso de crecimiento y 
ramificación del conducto ureteral y sus ramas está regulado 
dinámicamente por un conjunto de factores que operan 
positivamente (lo estimulan) y negativamente (lo inhiben) (Fig. SC 7-
2-1). 
Habría algunos morfógenos tubulogénicos, o señales positivas, 
como Gdnf y Hgf, y factores anti-tubulogénicos, o señales negativas, 
como el Tgf β que, actuando dentro de contexto de una matriz 
extracelular de composición cambiante, como el que rige durante los 
procesos de desarrollo de estructuras epiteliales, modularían 
dinámicamente las características que definen el patrón de 
ramificaciones: formación de túbulos, longitud de éstos, la frecuencia 
de ramificaciones y la extensión global de la arborización. 
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Fig. SC 7-2-1. Representación esquemática del modelo que plantea 
que el desarrollo del brote ureteral y sus ramas es el resultado 
regulado de fenómenos estimulantes e inhibitorios del desarrollo. 
 
SC 7.3. La constitución del esbozo renal requiere una sucesión 
de interacciones celulares. V. Flores 
En la constitución del esbozo renal participan al menos dos 
poblaciones celulares, el blastema metanéfrico y el brote ureteral. 
La primera de ellas, sin embargo, de acuerdo con estudios modernos 
de marcación y seguimiento de linajes celulares, es una población 
heterogénea de células mesenquimáticas de diverso origen: las 
propias del mesénquima metanéfrico con el agregado de otras 
provenientes del mesodermo paraxil y de la cresta neural. 
La constitución del mesénquima metanéfrico. El cordón 
nefrógeno del mesodermo intermedio se extiende a lo largo de casi 
toda la extensión del embrión. Su extremo caudal se ubica a ambos 
lados de la cloaca. Sólo el mesodermo intermedio del extremo caudal 
del cordón nefrógeno posee la capacidad de formar nefrones 
metanéfricos cuando es puesto a interactuar con el brote ureteral. 
Trabajos clásicos de disociación y reasociación de tejidos 
embrionarios sugieren que tal capacidad del mesodermo intermedio 
es adquirida sólo en el entorno de la cloaca, por lo cual el mesodermo 
intermedio sería determinado en sentido metanéfrico por el epitelio 
cloacal u otra población celular de la región. A esta región del 
mesodermo intermedio se agregan luego células originadas en los 
segmentos caudales de la cresta neural y del mesodermo paraxil. 
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La incorporación de células de la cresta neural al mesénquima 
metanéfrico es considerada por algunos investigadores como 
fenómeno asociado al hecho de que el uréter que deriva del conducto 
mesonéfrico posee en sus capas musculares plexos nerviosos y 
neuronas parasimpáticas derivadas de la cresta neural. 
La formación del brote ureteral. El siguiente paso es la 
determinación del brote ureteral en el epitelio del conducto 
mesonéfrico y su ulterior crecimiento hacia el mesénquima 
metanefrénico. En este proceso, el mesénquima metanéfrico actuaría 
como población determinante y el brote ureteral como población 
competente. 
Una vez constituidos el brote ureteral y el blastema metanefrogénico, 
el proceso de formación del riñón implica una sucesión de 
interacciones entre ambas poblaciones. Si bien es imposible conocer 
la secuencia completa de eventos interactivos, con fines didácticos 
algunos proponen cuatro categorías de eventos sucesivos: 
a) El primero de ellos, probablemente mediado por señales de 
relativamente largo alcance, está mediado por señales generadas en 
el blastema que llevan a la formación del brote ureteral a partir del 
conducto mesonéfrico.
Este fenómeno implicaría, por un lado, un 
efecto determinante y, por otro, un efecto estimulante de la 
proliferación y un efecto quimiotáctico de orientación del crecimiento 
hacia el blastema. El fenómeno involucra varias señales y se ha 
propuesto que podría estar bajo el control de un conjunto de factores 
de transcripción entre los cuales se cuenta el factor de 
transcripción Wt1. 
b) El segundo de los fenómenos, que también sería de largo rango 
de alcance, consiste en la producción de señales por parte de las 
células del brote ureteral que estimularían a las células del 
mesénquima metanéfrico del entorno a ingresar en una fase de célula 
troncal (autorrenovante y con alta tasa proliferativa). Durante esta 
fase también se inhibirían los procesos de muerte celular generando 
un aumento de la masa crítica de células necesarias para la 
constitución del blastema metanefrogénico. 
c) El tercero de estos fenómenos implicaría la generación de señales 
adicionales por parte de las células del brote ureteral, en este caso 
de corto rango de acción, que llevarían a las células del blastema 
metanefrogénico, inmediatamente adyacentes a los extremos de 
crecimiento de las ramas del brote ureteral, a agregarse y formar 
condensaciones mesenquimáticas o nódulos nefronogénicos 
determinados a formar nefrones. 
d) El cuarto de estos fenómenos consistiría en la producción de 
señales por parte del blastema metanefrogénico que regularían el 
crecimiento y las ramificaciones dicotómicas sucesivas de las ramas 
del brote ureteral. Estas últimas interacciones regularían el patrón de 
bifurcaciones y la extensión global de las ramificaciones y, en 
consecuencia, de la masa de parénquima renal funcionante. 
La clasificación precedente intenta resumir, en un cuadro 
relativamente claro y simple, los procesos interactivos involucrados 
en el desarrollo renal (Fig. SC 7-3-1). Ciertamente el panorama es 
más complejo y se omiten muchos fenómenos interactivos 
conocidos. 
 
Fig. SC 7-3-1. Modelo de la sucesión de interacciones que podrían 
ocurrir durante el desarrollo del parénquima renal. 
Muchas experiencias sugieren que la acción del brote ureteral sobre 
el mesénquima metanéfrico, promoviendo la formación del blastema 
metanefrogénico en su entorno inmediato, no es un fenómeno 
determinante sino permisivo. De acuerdo con esta interpretación, el 
mesénquima metanéfrico del cordón nefrógeno ya está determinado 
en sentido metanefrogénico, vale decir, determinado a formar 
nefrones, antes de su interacción con el brote ureteral. Se funda esta 
idea en que el hecho de que, si experimentalmente se asocia el 
mesénquima metanéfrico con una variedad de otros tejidos, en 
mucho casos el mesénquima metanéfrico responde formando 
nefrones o, por el contrario, no responde y no se diferencia. Estos 
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resultados sugieren que el mesénquima ya está determinado a 
formar nefrones y que todas las diversas o variadas señales que 
puede recibir de varios tejidos embrionarios probablemente son todas 
permisivas. Vale decir, permiten expresar una vía previamente 
elegida. 
Se considera que la potencia del meséquima metanéfrico para 
responder a dichos estímulos formando nefrones depende de la 
expresión de la proteína factor de transcripción Wt1. Este factor 
de transcripción se expresa en el mesénquima desde antes de su 
interacción con el brote ureteral. Sin embargo, la expresión de la 
proteína Wt1 no es suficiente para adquirir la determinación (o la 
competencia) en sentido renal. Probablemente sea la combinatoria 
de factores de transcripción, en la cual está incluida, la que confiere 
determinación o competencia al blastema metanefrogénico. Que la 
expresión de la proteína Wt1 por sí solo no es suficiente está 
demostrado por el hecho de que otras poblaciones celulares 
embrionarias como el blastema gonadal y el epitelio celómico 
también lo expresan y no por eso se diferencian en riñón. 
 
SC 7.4. El mesénquima metanéfrico participa en la 
determinación y formación del brote ureteral a partir del 
conducto mesonéfrico. V. Flores 
Algunos autores consideran que el mesénquima metanéfrico genera 
las señales que promueven el desarrollo del brote ureteral a partir del 
conducto mesonéfrico. El mesénquima metanéfrico se caracteriza, 
desde temprano, por la expresión delfactor de transcripción 
Wt1 codificado por el gen supresor de tumores del mismo nombre. 
Se considera que el factor Wt1 posee varias funciones de desarrollo. 
Una de las funciones de la proteína Wt1 en el desarrollo del riñón 
sería participar en la génesis de algunas de las señales que operan 
sobre el conducto mesonéfrico. La proteína Wt1 regularía la 
expresión de lasproteínas señal factor neurotrófico derivado de 
la glía (Gdnf) y factor de crecimiento de hepatocito (Hgf). Por su 
parte, el conducto mesonéfrico posee competencia para responder a 
estas señales pues sintetiza las proteínas receptor c-Ret(receptor 
de Gdnf) y c-met (receptor de Hgf). Así, el mesénquima 
metanéfrico podría actuar sobre el epitelio del conducto mesonéfrico 
determinándolo a formar el brote ureteral. 
Una vez generado el brote ureteral, la expresión de las proteínas 
receptor mencionadas queda restringida a los extremos de 
crecimiento del brote y de sus ramificaciones (Fig. SC 7-4-1 A-E), 
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vale decir, en los sitios de crecimiento en los que las interacciones de 
desarrollo entre ambas poblaciones prosiguen. 
 
Fig. SC 7-4-1. Modelo del efecto localizador del sitio de formación del 
brote ureteral por medio de variaciones en la concentración de la 
proteína Gdnf y de su receptor Ret. La secreción local de Gdnf, por 
parte del blastema metanéfrico, y la expresión polarizada de su 
receptor Ret, con un máximo en el extremo caudal del cordón 
nefrógeno, determina el sitio de origen del esbozo ureteral a partir del 
conducto mesonéfrico. Sólo en la región adyacente al mesénquima 
metanéfrico la activación de la señalización vía Gdnf alcanza el 
umbral requerido para la determinación del brote ureteral. El modelo 
considera que, una vez producida la inducción, según se va 
ramificando el brote ureteral, sólo en sus extremos queda activo el 
sistema de interacción Gdnf-Ret. La expresión de este último es 
inhibida en las zonas ya determinadas. (Modificado de Schuchardt y 
cols., 1996). 
Una red de interacciones moleculares en las que participan proteínas 
señal, sus receptores, correceptores y reguladores de la 
transcripción, generadas en tanto en el blastema, en el brote y en los 
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tejidos circundantes, contribuyen a definir la localización del sitio de 
formación del esbozo del riñón (SC 7.6. Una red de vías de 
señalización regula la formación del brote ureteral y la constitución 
del blastema metanefrogénico). 
La atribución de las funciones de desarrollo mencionadas a las 
moléculas señal y sus receptores citados se debe a que las 
alteraciones en la expresión de dichas moléculas, debida a 
mutaciones o a su inhibición con anticuerpos en forma experimental, 
lleva a la producción de agenesias o a la ausencia bilateral de riñón. 
La figura SC 7-4-1 muestra que la formación del brote ureteral y de 
todo el sistema colector renal depende de la expresión de la proteína 
Gdnf por parte del mesénquima metanéfrico y de la expresión de su 
receptor Ret por parte del epitelio ureteral. La figura también muestra 
que la localización del sitio de formación del brote ureteral en la 
región caudal del conducto mesonéfrico depende, por un lado, de la 
alta concentración de Gdnf en la región caudal y, también, de la 
existencia de un gradiente de expresión del receptor Rec, el receptor 
del Gdnf. Este receptor exhibe su máximo nivel
de expresión en el 
extremo caudal, único lugar en el que las células del conducto 
mesonéfrico alcanzan el nivel de expresión umbral necesario para 
que se produzca el efecto del factor Gdnf. Así, ambos hechos, 
concentración de la señal Gdnf y de su receptor, contribuyen a definir 
el sitio de nacimiento del brote ureteral. 
La figura SC 7-4-2 ilustra la importancia de la proteína Gdnf, 
secretada por el blastema metanéfrico, en la formación, crecimiento 
y el patrón de ramificaciones del brote ureteral. La figura muestra que 
los ratones heterocigotas para una mutación que anula la función del 
factor Gdnf presentan un crecimiento en longitud deficiente del brote 
ureteral y una disminución del número y longitud de sus 
ramificaciones. Por otro lado, los ratones homocigotas para dicha 
mutación muestran drástica abolición del desarrollo del brote ureteral 
(SC 7.6. Una red de vías de señalización regula la formación del brote 
ureteral y la constitución del blastema metanefrogénico). 
 
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Fig. SC 7-4-2. Representación esquemática del déficit de la proteína 
Gdnf sobre el desarrollo del esbozo ureteral. A. Ilustra el desarrollo 
del brote ureteral y sus ramas en el esbozo renal mantenido en cultivo 
durante 3 días. El esbozo fue obtenido de un ratón silvestre (normal). 
B. Ilustra el desarrollo del brote ureteral, en las mismas condiciones 
que en A, pero en un esbozo renal obtenido de un ratón heterocigota 
para una mutación del gen codificante de Gdnf. El tamaño y longitud 
del brote ureteral y el número y longitud de sus ramas se reducen. C. 
Desarrollo del brote ureteral, en las mismas condiciones que en A, 
pero, en este caso, de un ratón con ambas copias del gen codificante 
de Gdnf mutados. Puede observarse que el conducto mesonéfrico se 
halla intacto pero no se forma el brote ureteral debido a la falta de la 
señal apropiada generada en el mesénquima metanéfrico. 
 
SC 7.5. El brote ureteral permite la formación del blastema 
metanéfrico; éste permite el crecimiento y ramificación del 
brote ureteral. V. Flores 
Luego de la constitución del brote ureteral, los siguientes pasos 
son a) la admisión de su crecimiento en la intimidad del blastema 
metanéfrico y b) la formación de varias generaciones de 
ramificaciones dicotómicas dentro del mesénquima. 
En general, los procesos por medio de los cuales los tejidos 
epiteliales crecen y se ramifican dentro del mesénquima requieren la 
participación activa de este último (SC El papel morfogenético del 
mesénquima. La remodelación regulada de la matriz extracelular 
como mecanismo de control del patrón de ramificaciones de un 
órgano epitelial). En el caso del desarrollo del riñón, el brote ureteral 
y el mesénquima metanéfrico, por medio de Int e-m, regulan todo el 
proceso de generación del sistema de túbulos colectores del riñón. 
En el ratón existe una mutación, la mutación Danforth, que 
fenotípicamente se expresa, en el nivel anatómico, como ausencia 
de riñón. 
Esta alteración fenotípica ilustra la dificultad en cuanto a diferenciar 
si la ausencia de un órgano es consecuencia de a) una agenesia de 
éste, que conceptualmente se debe a una falla en la determinación y 
constitución del esbozo del órgano o si, por el contrario, se debe 
a b) diversas alteraciones que pueden afectar el desarrollo del 
esbozo. 
La mutación Danforth del ratón, por ejemplo, tiene como 
característica fenotípica relevante la ausencia de riñón. Sin embargo, 
no es el resultado de una falla en la formación del brote ureteral. El 
brote ureteral se forma normalmente ‒es visible morfológicamente 
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con forma, tamaño y posición normales‒ pero no crece debido a que 
no posee la capacidad de introducirse ni de ramificarse dentro del 
mesénquima metanefrogénico. 
Durante la morfogénesis y la histogénesis renal, el brote ureteral y 
sus ramificaciones crecen gracias a la actividad de las células 
localizadas en sus extremos. Vale decir, poseen un “extremo de 
crecimiento” integrado por células con propiedades biológicas 
diferentes de las que integran los “tallos” de las ramificaciones. Se 
sabe que el brote ureteral, una vez constituido, empieza a sintetizar 
la proteína señal Wnt11 que, al parecer, es necesaria para las 
interacciones que permiten su crecimiento dentro del mesénquima 
metanéfrico. También se sabe que el mesénquima sintetiza y 
deposita proteoglucanos de la matriz extracelular que permiten la 
síntesis y secreción sostenida de Wnt11 por las células del extremo 
de crecimiento del brote ureteral, primero, y de cada una de las 
sucesivas ramificaciones después. 
En la mutación Danforth, el extremo de crecimiento del brote ureteral 
no expresa Wnt11; en consecuencia, no se introduce en el 
mesénquima, no prosigue su desarrollo y a ello se debe la ausencia 
del riñón. La interacción Wnt11-proteoglucanos es sólo una de un 
conjunto de interacciones moleculares que regulan el desarrollo 
integrado de brote ureteral y mesénquima metanéfrico. Nótese que 
la normalidad del riñón no requiere sólo que el brote ureteral pueda 
crecer y ramificarse, sino también la elaboración de un patrón de 
ramificaciones dicotómicas típico del sistema colector renal. 
La proteína señal factor neurotrófico derivado de la glía o 
Gdnf (Glial cell-derived neurotrophic factor) aparte de determinar la 
formación del brote ureteral (Fig. 1) también participa promoviendo el 
desarrollo sus ramificaciones. La proteína Gdnf se une directamente 
a su receptor Ret que es expresado por las células de los extremos 
del brote ureteral y luego de sus ramas. Promueve de esta forma la 
formación de nuevas ramas a partir de las preexistentes. 
 
Fig. SC 7-5-1. Efecto de diversos factores de crecimiento sobre el 
desarrollo del sistema colector del rinón. A. Una microesfera de gel 
embebido en Gdnf estimula la formación de un brote epitelial (similar 
al ureteral) en la región caudal del conducto mesonéfrico mantenido 
en cultivo de tejido. B. Un fenómeno similar al mostrado en A ocurre 
en la región cefálica del conducto mesonéfrico. Se forma un brote 
epitelial amplio y deformado. C. Una microesfera embebida en Hgf o 
en TgfB1 no posee capacidad de estimular el desarrollo de un brote 
epitelial. 
Por otro lado, actuando como agente quimiotáctico, promueve el 
crecimiento de los brotes hacia zonas de alta concentración de Gdnf 
en éstas y promueve la formación de brotes (Fig. SC 7.5.2). También 
se ha mostrado en medios de cultivo que tiene el efecto de aumentar 
la adhesividad entre las células del epitelio ureteral garantizando su 
estabilidad. No se ha mostrado que aumente significativamente la 
proliferación de las células del brote ureteral. 
 
Fig. SC 7-5-2. Efecto del Gdnf sobre el pattern de ramificaciones del 
sistema colector del riñón. Explantes de esbozos de rinón 
mantenidos durante 2 días en cultivo. A. Ilustra esquemáticamente 
que una microesfera control, no embebida en Gdnf (señalada en 
http://www.medicapanamericana.com/materialesComplementarios/FloresEst/img/SC7-5-2.jpg.jpg
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círculo de línea de puntos), no altera significativamente el patrón de 
ramificaciones del brote ureteral. B. Muestra el resultado de un cultivo 
en similares condiciones pero con una microesfera embebida en 
Gdnf. Se observa un desarrollo exagerado de las ramas del brote 
ureteral en derrededor de la microesfera (zona de alta concentración 
de Gdnf). (Modificado de Sainio K, et al. 1997). 
La proteína Gdnf sería el factor de crecimiento que actuaría en primer 
término. Participaría en el inicio de la formación del esbozo ureteral y 
sus ramas, en tanto que otros factores como el factor de 
crecimiento de hepatocitos o Hgf/Sf (Hepatocytegrowth factor) y 
el factor transformante β1 o Tgf β1 
(Transforming growth factor Beta 1) actuarían a continuación 
modulando o regulando el proceso, favoreciendo o contrarrestando 
el efecto de Gdnf. 
La proteína señal factor de crecimiento transformante β1 o 
Tgfβ1, por ejemplo, tendría funciones antagónicas al Gdnf en la 
modulación del proceso de generación de ramificaciones. Este factor, 
por un lado, inhibe las proteasas 
extracelularesdenominadas metaloproteasas de la matriz 
extracelular (Mmp) que degradan el colágeno y, además, estimulan 
la síntesis de proteínas de la matriz extracelular; de esa forma 
estabilizan la matriz y el epitelio evitando que éste siga creciendo y 
ramificándose. La proteína de la matriz extracelular 
activina también participa en este proceso pues su exceso o su 
déficit en condiciones experimentales alteran la morfología de las 
ramificaciones. Lo mismo ocurre con otras varias proteínas que 
forman parte de la matriz extracelular o de la lámina basal. 
 
SC 7.6. Una red de vías de señalización regula la formación del 
brote ureteral y la constitución del blastema metanefrogénico. 
V. Flores 
La constitución del esbozo renal requiere la aparición e integración 
de tres poblaciones: a) la formación del mesénquima metanéfrico en 
el extremo caudal del mesodermo intermedio, b) la formación del 
brote ureteral en el extremo caudal del conducto mesonéfrico y c) la 
constitución del blastema metanefrogénico, como subpoblación 
segregada a partir del mesénquima metanéfrico como consecuencia 
de su interacción con el brote ureteral. La primera población, por un 
lado, da origen a la tercera y, por otro, origina el estroma del órgano. 
Las dos últimas están encargadas de formar el parénquima del 
órgano (el sistema colector y el sistema de nefrones). A estas 
poblaciones celulares se agregan luego otras dos subpoblaciones, 
que no participan en la formación del parénquima renal: una proviene 
del mesodermo paraxil y la otra de la cresta neural de la región 
lumbar y/o sacra (SC 7.1. La composición celular compleja del 
esbozo renal y la regulación del balance 
proliferación/sobrevida/muerte celular programada. Factores de 
crecimiento y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas). 
A continuación examinaremos las etapas de formación de las tres 
poblaciones que originan el parénquima y estroma renal. 
a) Formación del mesénquima metanéfrico. La formación del 
metanefros o porción caudal del cordón nefrógeno precede a la del 
blastema metanefrogénico que resulta de su interacción con el brote 
ureteral. La potencia del meséquima metanéfrico para responder a la 
interacción con el brote ureteral depende de la expresión previa de 
la proteína factor de transcripción Wt1. Ésta, sin embargo, no 
confiere, por sí sola, determinación en sentido renal. Probablemente 
sea la combinatoria de factores de transcripción, en la cual está 
incluida, la que le confiere este carácter. Se sabe que la expresión de 
Wt1 inicia una cascada de interacciones que termina en la 
constitución del blastema metanefrogénico. La proteína Wt1 regula la 
expresión de las proteínas señal factor neurotrófico derivado de 
la glía (Gdnf) y factor de crecimiento de hepatocito (Hgf). A su 
vez, el conducto mesonéfrico expresa los receptores de estas 
señales, las proteínas receptor c-Ret (receptor de Gdnf) y c-met 
(receptor de Hgf). Así, el blastema mesonéfrico podría poseer una 
acción determinante sobre el conducto mesonéfrico determinándolo 
a formar el brote ureteral. 
b) La formación del brote ureteral. La determinación, y 
localización, del brote ureteral a partir del conducto mesonéfrico 
depende de una red de interacciones entre varias vías de 
señalización. Se sabe que la proteína Wt1 estimula la expresión de 
la proteína Gdnf y otros factores de crecimiento, por parte del 
mesénquima metanéfrico y que el conducto mesonéfrico expresa los 
receptores a dichos factores de crecimiento. Entre ellos tiene un 
papel central la proteína receptor tirosina-quinasa Ret que opera 
como uno de los receptores específicos de Gdnf. 
La acción de Gdnf requiere también la participación de la proteína 
receptor Gfrα1 (receptor α1de Gdnf) que es expresada tanto por el 
mesénquima como por el brote ureteral. Este receptor actúa 
reforzando la acción señalizada a partir de la activación del receptor 
Ret. 
La distribución espacial de la expresión y actividad del receptor Ret 
tiene también efecto localizador de la formación del brote ureteral 
http://www.medicapanamericana.com/materialesComplementarios/FloresEst/visor.aspx#Proteínas_pro_y_antiapoptóticas
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pues se expresa en forma de gradiente que hace que sólo en su 
extremo caudal posea un grado de actividad suficiente como para 
producir la determinación y consiguiente crecimiento e invasión del 
blastema. Esto es así debido a que la activación de Ret se requiere 
para estimular la actividad de la enzima fosfatidil inositol-3 
quinasa (PI3-K) que promueve la migración celular y la invasión del 
epitelio dentro del mesénquima metanéfrico (Fig. SC 7-6-1). 
La localización del sitio de determinación y formación del brote 
ureteral depende de la distribución espacial de la actividad de 
ambos, Gdnf y Ret. La actividad de Gdnf está restringida en el 
espacio ya que, por un lado, es activada por el factor de 
transcripción Pax2 que es expresada en el propio mesénquima 
metanéfrico pero, por otro, es inhibida por el factor de 
transcripción FoxC que se expresa a lo largo de la frontera cefálica 
del mesénquima metanéfrico restringiendo la acción de Gdnf a la 
región caudal. 
Con respecto al receptor Ret, por un lado, su actividad depende de 
concentraciones apropiadas de Gdnf que se alcanzan sólo en la 
región caudal y, por otro, su actividad es inhibida por la proteína 
señal Bmp4, que también se expresa en la frontera cefálica de la 
región metanéfrica; este hecho restringe la activación de Ret a la 
región caudal. Así, la distribución especial de Bmp4 también 
contribuye a definir el sitio de nacimiento del brote ureteral. Una vez 
constituido el brote ureteral, la expresión del receptor Ret queda 
restringida a su extremo, y al extremo de sus ramas, en tanto que 
inhibida en el resto del epitelio mesonéfrico. 
c) Formación del blastema metanefrogénico. Una vez constituido, 
el brote ureteral ejerce un efecto permisivo sobre el mesénquima 
metanéfrico que, entonces, se diferencia en blastema 
metanefrogénico. Este fenómeno se repite con cada rama del brote 
ureteral. Se trata de un efecto, de escaso rango de alcance que 
permite que cada rama del brote ureteral en crecimiento posea un 
casquete de blastema metanefrogénico en su extremo. El proceso 
garantiza que cada rama posea una unidad generadora de nefroges 
(unidad nefronogénica) asociada. 
El paso siguiente es la abolición de la expresión de Gdnf en las 
células del blastema metanefrogénico pero su mantenimiento en las 
células que se ubican periféricamente
a él. 
Esto genera un gradiente de Gdnf, con un máximo en la periferia, que 
sigue estimulando el crecimiento radial de las ramas del brote 
ureteral hacia regiones periféricas. A esto se debe el crecimiento 
centrífugo del riñón y la existencia de una gradiente de diferenciación 
http://www.medicapanamericana.com/materialesComplementarios/FloresEst/img/SC7-6-1.jpg
de unidades funcionales desde la médula hacia la corteza renal. Este 
proceso resulta del hecho de que, una vez determinado el brote 
ureteral, sus células inician la expresión de la proteína señal Wnt11. 
Esta actividad queda luego restringida a su extremo pero, con cada 
bifurcación, se transfiere al extremo de sus ramas. Este fenómeno 
depende del modo como se conforma la población de células de cada 
extremo durante cada bifurcación (SC El control de la morfogénesis 
y la composición celular durante las bifurcaciones dicotómicas de las 
ramas del brote ureteral). Dichas células constituyen un “extremo de 
crecimiento” y realizan las interacciones que permiten su crecimiento 
dentro del mesénquima metanéfrico. El mesénquima, por su parte, 
sintetiza y deposita una combinación de proteoglucanos de la 
matriz extracelularque, a su vez, permiten la síntesis y secreción 
sostenida de Wnt11 por las células de los extremos de crecimiento 
del brote ureteral y de sus sucesivas ramificaciones después. 
La interacción Wnt11-proteoglucanos es sólo una de un conjunto 
de interacciones moleculares que regulan el desarrollo integrado de 
brote ureteral y mesénquima metanéfrico. Sin embargo, tienen un 
papel importante ya que sus alteraciones pueden impedir el 
desarrollo del riñón. 
 
Fig. SC 7-6-1. Esquema de la organización espacial de la red de 
interacciones entre las vías de señalización que determinan y 
localizan la formación del brote ureteral a partir de la región caudal 
del conducto mesonéfrico. A. La molécula señal Bmp4 inhibe la 
expresión del receptor tirosina-quinasa Ret y la restringe al extremo 
caudal del conducto mesonéfrico. Los factores de transcripción 
FoxC1/C2 reprimen la expresión de Gdnf, que queda restringida a la 
región caudal. En dicha zona, la expresión de Gdnf es estimulada por 
el factor de transcripción Pax2 y la proteína Eya1. A su vez, en la 
región caudal del brote ureteral, los receptores Ret estimulan la 
http://www.medicapanamericana.com/materialesComplementarios/FloresEst/visor.aspx#Determinación_brote_ureteral
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actividad de Pl3k, que promueve el crecimiento del brote ureteral 
dentro del mesénquima. La acción conjunta de todas estas moléculas 
de expresión espacial restringida contribuyen a localizar la zona de 
formación del brote ureteral y del blastema metanefrogénico. B. A 
medida que el brote ureteral y sus ramas invaden el mesénquima 
emiten señales que continúan promoviendo la formación de más 
mesénquima metanefrogénico en derrededor del extremo de cada 
nuevo brote. Luego en la zona central (tallo de las ramificaciones) se 
suprime la expresión de Gdnf, que sólo persiste en la periferia del 
blastema. De este modo se promovería el crecimiento en forma radial 
(hacia zonas de alta expresión de Gdnf) de nuevos brotes.