DOC 20180227 WA0002

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Universidad María Serrana
Fisiología de los potenciales de membrana
Unidad 1 Dr Pavón 
Membrana semipermeable
Soluciones de KCl: la membrana es permeable al K+ y no al Cl-
→ La diferencia de concentración de K+ actúa como una pila: el flujo de una cantidad infinitesimal de K+ crea un potencial de membrana de -60 mV
→ la tendencia de cualquier ión es fluir hasta que se establezca su potencial de equilibrio
→ En los tejidos, Na+ y K+ no están en equilibrio electroquímico porque son transportados activamente (bombas Na+/K+, cotransportadores…)
5. Potencial de membrana en reposo
Potenciales de equilibrio para las concentraciones de Na+ y K+ en las neuronas
En fibras musculares
 Potenciales de equilibrio (E) calculados con la ec. de Nerst para las conc. iónicas fisiológicas. Existen pequeñas diferencias entre tejidos…
 El K+ tiende a salir porque su potencial de equilibrio es más negativo que el de reposo.
 El Na+ está muy alejado del equilibrio
 El potencial de membrana en reposo y el potencial de equilibrio del Cl- es similar: el Cl- está casi en equilibrio electro-químico
 Cuanto mayor sea la diferencia entre el potencial real y el de equilibrio para un ión, mayor será la fuerza neta que tienda a desplazarlo
ENa+=
EK+=
Ereposo = -70 mV
5. Potencial de membrana en reposo
¿Se puede estimar el potencial de membrana en reposo teniendo en cuenta todos los potenciales de equilibrio (Na+, K+ y Cl-) a la vez?
 A mayor permeabilidad de la MP al ión, mayor conductancia
 A mayor conductancia de un ión en particular, mayor capacidad de ese ión para llevar el potencial de membrana hacia su potencial de equilibrio
 La conductancia del K+ en reposo es mayor que la del Na+, y por lo tanto la influencia del K+ ejerce una mayor influencia
6. Potencial de membrana en reposo
 La conductancia (permeabilidad) de la MP depende del nº de canales y de si están abiertos o cerrados
 La apertura de los canales puede estar regulada por cambios de voltaje o por unión de un ligando
 Cuando los canales se abren, los iones se mueven buscando su potencial de equilibrio…
 Provocando un potencial de acción:
Cambio rápido del potencial de membrana que se propaga a lo largo y ancho de la célula
→ La capacidad de generar estos potenciales de acción depende en última instancia, de los canales
TEMA 2. 	Diferenciación celular. Organización funcional del cuerpo humano.
	
TEMA 3. 	Medio interno. Homeostasis. Mecanismos y sistemas de control.
	
TEMA 4. 	Compartimientos del organismo. Líquidos corporales.
	
TEMA 5.	Funciones de las membranas celulares. Paso de sustancias. Mensajeros químicos. Receptores.
	
TEMA 6.	Excitabilidad. Potenciales de membrana.
	
TEMA 7.	Potencial de acción y teoría iónica del impulso nervioso.
	
TEMA 8.	Conducción del impulso nervioso y fisiología general de las fibras nerviosas.
	
TEMA 9.	Transmisión sináptica.
	
TEMA 10.	Sinapsis colinérgicas y catecolaminérgicas. Otros tipos de sinapsis.
	
TEMA 11.	Efectores. Excitación y contracción del músculo esquelético.
	
TEMA 12.	Excitación y contracción del músculo liso. Músculo cardíaco.
	
TEMA 13.	Organización funcional del sistema nervioso. Reflejos
	
TEMA 14.	Sistema nervioso autónomo.
FISIOLOGÍA GENERAL
Tema 7. Potencial de acción y teoría iónica del impulso nervioso.
Introducción.
Excitabilidad celular.
El potencial de acción.
Características del potencial de acción.
Periodos refractarios.
Tipos de potencial de acción.
Células excitables: aquellas capaces de producir un potencial de acción
Provoca 
la contracción
Conducción 
impulso nervioso:
 transmisión señales
1. Introducción
 Al recibir un estímulo, las células excitables “disparan” un potencial de acción
 Tipos de estímulo: eléctrico, químico, mecánico, fotónico (luz)
1. Introducción
 Potencial de acción: cambio rápido en el potencial de membrana en respuesta a un estímulo, seguido de un retorno al potencial de reposo
 El perfil del potencial de acción difiere en función del tipo de canales voltaje-dependientes de cada célula excitable
1. Introducción
 Axón gigante de calamar: modelo experimental donde se sentaron las bases de la teoría iónica del impulso nervioso (años 50)
 Experimentos similares se han desarrollado en neuronas y fibras musculares de mamífero
2. Excitabilidad celular
 La aplicación de un estímulo eléctrico artificial provoca la apertura de canales de Na+ voltaje dependientes y la inversión del potencial de membrana: despolarización
 La variación del potencial se propaga de forma limitada: a mayor distancia desde el punto de estimulación, menor variación del potencial
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Las variaciones en la diferencia de potencial a través de la membrana puede registrarse midiendo el voltaje al introducir un electrodo en el interior celular. El osciloscopio puede calibrarse de forma que un aumento en el valor de voltaje indique que el interior celular se ha hecho menos negativo (más positivo) en comparación con el exterior celular. Por el contrario una disminución en el valor de voltaje es indicativo que el interior se ha hecho mas negativo en comparación con el exterior celular. Así pues, si tras un estímulo adecuado penetran cargas positivas en el interior celular (a favor de gradiente) se producirá un aumento en el valor de voltaje llamada despolarización, que hace que la diferencia de potencial entre los dos electrodos disminuya. A la recuperación del potencial de membrana en reposo de denomina repolarización.
Si el estímulo hace que el interior celular se haga más negativo se denomina hiperpolarización.
Vamos a ver que es lo que ocurre exactamente en un punto de un axón. El axón gigante del calamar es un buen ejemplo para el estudio de las propiedades eléctricas pasivas. Debido a su gran tamaño, unos 2cm de longitud y unas 800mm de grosor, la extracción y manejo de dicho axón es relativamente sencillo. Una vez atados los extremos del axón, puede introducirse una micropipeta de vidrio llena de un electrolito fuerte como el KCl 3M, para disminuir la resistencia de la punta de la pipeta, en el axón. Cuando el extremo del microelectrodo está fuera del axón, no existe diferencia de potencial con respecto un segundo electrodo colocado en el medio extraxónico. Ello es debido a que entre ambos electrodos no existe una fuente de potencial y que la resistencia entre ambos electrodos es muy pequeña. La diferencia de voltaje se registra cuando el electrodo es introducido en el axoplasma. 
Si una vez dentro del axoplasma se da una pequeña descarga se induce la apertura de algunos canales dependientes de voltaje. La apertura de los canales Na+ facilita la entrada masiva de Na+ en ese punto a favor de concentración y por tanto se invertirá el potencial de la membrana. Dicha variación del potencial de membrana se propagará a lo largo de la membrana de una forma limitada y hacia ambos lados del axón. Podemos observar en la gráfica de la izquierda como la difusión iónica disminuye conforme nos alejamos del punto de estimulación. Si colocáramos electrodos a diferentes distancias del punto de estimulación observaríamos la gráfica inferior derecha. A mayor distancia, menor es la variación en el potencial de membrana detectada. A este tipo de respuesta se le denomina respuesta local. Podemos observar como cuanto mayor es la distancia menor es la amplitud del potencial del receptor.
Todos los canales dependientes de voltaje no se abren con la misma intensidad de estimulación. Con un estímulo pequeño se abre una pequeña “subpoblación” de estos canales, conforme nos alejamos la intensidad de estímulo es menor, con lo que se reduce la subpoblación de canales Na+ dependientes de voltaje que se abren. Hasta un punto en que el estímulo ya no existe.
Si el estímulo es de suficiente intensidad puede sobrepasar un umbral de despolarización que dispara el potencial de acción
2. Excitabilidad celular
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Sin embargo, si el estímulo es tal que se alcanzaun cierto valor umbral de despolarización de la membrana, la respuesta que se obtiene es bien diferente. La respuesta que se produce en el axón gigante de calamar no se atenúa con la distancia, sino que se propaga hasta el final del axón. Lo que ocurre exactamente es que la variación de voltaje abre Los canales Na+ voltaje dependientes, no unos pocos sino todos los canales Na+ que se encuentran próximos. La propia despolarización que se genera en la membrana es tal, que abre todos los canales Na+ adyacentes a la zona de estimulación, alcanzándose de nuevo los mismos niveles de despolarización. Del mismo modo se estimula el lado contiguo. De esta forma el potencial de acción desencadenado a partir de haberse alcanzado un cirte valor de despolarización se propaga hasta el final del axón.
Hay que pensar que en realidad es un proceso dinámico. Y lo que en verdad está ocurriendo es que al alcanzar el valor umbral de despolarización se permite la entrada de Na+ por difusión al axoplasma. Esto induce un aumento en la despolarización de la membrana, lo cual genera la apertura de más canales Na+ dependientes de voltaje en la membrana del axón. Esta despolarización aún aumenta más la permeabilidad al ión. Así pues se produce un bucle de retroactivación en el que la entrada de Na+ y la despolarización experimentan una aceleración explosiva. 
Algo más lentos en su apertura son los canales K+ voltaje dependientes, así pues un poco después del cierre de los canales Na+ se abren los canales K+. La apertura de los canales K+ favorece la recuperación del potencial de reposo, por la salida del ión a favor de gradiente (-90mV). Este proceso llamado repolarización representa el final de un bucle de retroinhibición. 
A este conjunto de cambios de potencial de membrana se denomina potencial de acción o impulso nervioso, y como ya he indicado hay que pensar en el en un proceso dinámico.
Posteriormente la bomba Na+/K+ restablecerá las concentraciones iniciales para cada uno de los iones, ya que, aunque se haya recuperado el potencial de membrana inicial las concentraciones de Na+ y K+ intracelulares se han modificado.
Tanto la despolarización como la repolarización se producen por difusión de los iones según sus gradientes de concentración.
3. El potencial de acción
 El potencial de acción se debe a los cambios rápidos y transitorios de las conductancias del Na+ y K+
 Los canales voltaje dependientes tienen varias conformaciones que afectan a la conductancia iónica: reposo, activada e inactivada (Na+) y reposo y activación lenta (K+)
 
3. El potencial de acción: conductancias
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En este gráfico podemos observar como se ven afectadas las conductancias iónicas en cada momento del potencial de acción según el estado conformacional de los canales.
Podemos observar que tanto en el dibujo izquierdo como en el derecho se indica un diferente potencial de membrana en reposo. Recordad que según el tipo celular estudiado el potencial de reposo puede ser diferente. No todas las células del cuerpo tienen el mismo potencial de membrana. Pero lo importante de esta diapositiva es observar como se produce el potencial de membrana respecto a la apertura de los canales. En primer lugar hemos dicho que se abren los canales Na+ y observamos como aumenta la conductancia para el Na+ rápidamente, simultánemente con el inicio del potencial de acción, aun poco antes que se alcance el máximo, tanto de conductancia para el Na+ como el máximo del potencial de acción, ya se empiezan a abrir algunos canales K+, de respuesta más lenta. Simultáneamente y hasta los canales Na+ pasan a un estado inactivo, de forma que al impedirse la entrada de Na+ y esgtar saliendo K+ se repolariza la membrana. Por último los canales K+ se van cerrando y va disminuyendo la conductancia al K+. Observad que el cierre aún es más lento que su apertura, esto hace que se cree, como ya indicamos, una disminución del potencial de membrana por debajo del de reposo. Será recuperado por la bomba Na+/K+.
El estímulo induce la apertura de canales Na+. Su difusión al citoplasma despolariza la membrana celular.
Al alcanzarse el potencial umbral se abren más canales Na+. El aumento en la entrada de Na+ despolariza aún más la membrana.
Cuando el potencial alcanza su máximo (valores positivos) se cierran los canales Na+.
La apertura de los canales K+ permite la salida del catión y la repolarización de la membrana
Tras un breve periodo de hiperpolarización, la bomba Na+/K+ restablece el potencial de reposo.
3. El potencial de acción: etapas
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Así pues, podemos dividir las etapas del potencial de acción en: Leer diapo.
3. Propagación del potencial de acción
El potencial de acción se propaga hacia todas las direcciones, pero no retrocede, ya que lo canales de Na+ de la zona que se despolariza primero están inactivados
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Ahora que ya sabemos que es y como se produce el potencial de acción, debemos preguntarnos cómo es posible que el potencial de acción siempre se dirige en una dirección? Fijémonos que en el caso del gráfico superior el potencial de acción siempre se aleja del punto de estimulación y no vuelve hacia él. O en el caso del dibujo inferior que se dirige de izquierda a derecha y en ningún momento ocurre a la inversa.
Para entender este hecho vamos a estudiar las conformaciones moleculares de los canales dependientes de voltaje que participan en el desarrollo del potencial de acción.
El potencial de acción o se produce o no (ley de todo o nada).
Una vez generado se automantiene y propaga por retroalimentación positiva: la apertura de canales de Na+ provoca la apertura de otros.
El tiempo que los canales dependientes de voltaje permanecen abiertos es independiente de la intensidad del estímulo.
Un estímulo supraumbral no aumenta la despolarización celular (la amplitud del pico).
4. Características del potencial de acción
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El potencial de acción sigue la ley del todo o nada, es decir o se produce o no. Si se alcanza el valor umbral de potencial de membrana se generará, sino se va perdiendo progresivamente la capacidad de despolarización conforme se aleja del punto de estimulación.
Ley del todo o nada. Cuando se produce la despolarización de la membrana hasta un valor umbral permite que la variación en la permeabilidad del Na+ aumente el valor del potencial de membrana hasta un valor de +30mV. En condiciones normales no se hace más positivo porque los canales Na+ se cierran en seguida y porque los canales K+ se abren. El tiempo que permanecen abiertos los canales es totalmente independiente de la intensidad del estímulo. De forma que la amplitud de los potenciales de acción es todo o nada.
Si la despolarización se encuentra por debajo del potencial umbral los canales voltaje dependientes se mantienen cerrados, si por el contrario alcanzan el umbral se dispara el potencial de acción.
Además como los canales sólo se abren durante un periodo fijo de tiempo y la inactivación automática se mantiene hasta que se restablecen los valores normales de polaridad la duración y amplitud de los potenciales de acción es muy similar.
Acomodación
El potencial umbral debe alcanzarse rápidamente. Su retraso temporal de la despolarización disminuye la eficiencia del proceso por la inactivación de parte de los canales Na+ voltaje dependientes.
4. Características del potencial de acción
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El potencial de membrana umbral, debe ser alcanzado rápidamente, de otro modo el incremento temporal de la despolarización permitiría que parte de los canales Na+ pasarán a un estado inactivo, con la consecuente pérdida en la eficacia del proceso. Esta situación haría que aumentara el valor del potencial umbral, incluso puede llegar a impedir el disparo del potencial de acción. A este proceso se lo denomina acomodación de la membrana al estímulo.
El potencial de acción sigue la ley del todo o nada, es decir o se produce o no. Si se alcanza el valor umbral de potencial de membrana se generará, sino se va perdiendo progresivamente la capacidad de despolarizaciónconforme se aleja del punto de estimulación.
Ley del todo o nada. Cuando se produce la despolarización de la membrana hasta un valor umbral permite que la variación en la permeabilidad del Na+ aumente el valor del potencial de membrana hasta un valor de +30mV. En condiciones normales no se hace más positivo porque los canales Na+ se cierran en seguida y porque los canales K+ se abren. El tiempo que permanecen abiertos los canales es totalmente independiente de la intensidad del estímulo. De forma que la amplitud de los potenciales de acción es todo o nada.
Si la despolarización se encuentra por debajo del potencial umbral los canales voltaje dependientes se mantienen cerrados, si por el contrario alcanzan el umbral se dispara el potencial de acción.
Además como los canales sólo se abren durante un periodo fijo de tiempo y la inactivación automática se mantiene hasta que se restablecen los valores normales de polaridad la duración y amplitud de los potenciales de acción es muy similar.
Absoluto
Es el periodo de tiempo en el que el axón es incapaz de responder a un segundo estímulo. La causa son los canales Na+ en estado inactivo
Relativo
Es el periodo de tiempo en el que el axón es capaz de responder a un segundo estímulo de una elevada intensidad. La causa es que se ha iniciado la repolarización y hay canales Na+ en estado cerrado. 
5. Periodos refractarios
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Periodo refractario
Si se mantiene un estímulo de una intensidad determinada este se despolariza hasta alcanzar un umbral y comienza a producir potenciales de acción con una frecuencia determinada. Al aumentar la intensidad del estímulo se aumenta la frecuencia de los potenciales de acción de forma proporcional. Llegará un momento en que la disminución del intervalo entre potenciales de acción es mínima y no puede reducirse, es decir llegará un momento en que no puede producirse un nuevo potencial de acción porque el anterior no ha acabado. Durante la mayor parte del tiempo en que se está produciendo un potencial de acción el axón es refractario a responder a un segundo estímulo, independientemente de la intensidad de ese estímulo. A este periodo de tiempo se le denomina periodo refractario absoluto.
La causa a nivel molecular del periodo refractario absoluto reside en el estado inactivo en que se encuentran los canales Na+ voltaje dependientes. La despolarización es incapaz de abrir los canales inactivos, sólo puede abrir los cerrados.
Tras la apertura de los canales K+, es decir la membrana se encuentra en proceso de repolarización, se inicia un periodo de tiempo llamado periodo refractario relativo, ya que mediante una despolarización muy potente se pueden llegar a superar los efectos repolarizantes de los canales K+ abiertos y generar un potencial de acción.
Curva intensidad/tiempo
Tiempo (ms)
Intensidad (mA)
Reobase
Cronaxia
Estímulos supraumbrales
Estímulos subumbrales
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Para que un estímulo sea eficiente éste debe durar un determinado tiempo. La intensidad mínima con la que un estímulo es capaz de excitar a una neurona se denomina REOBASE, y el tiempo de excitación mínimo necesario para excitar una neurona se denominaría REOBASE DEL TIEMPO. La CRONAXIA sería la intensidad doble de la REOBASE. 
Potenciales en espiga: son típicos del sistema nervioso. Su duración es aproximadamente de 0.4mseg y lo denominamos impulso nervioso.
Potenciales en meseta: la membrana no se repolariza inmediatamente tras la despolarización. Es típico de las células cardíacas, donde la meseta llega a durar entre 3 y 4 décimas de segundo, produciendo la contracción del corazón durante todo este periodo.
Potenciales rítmicos: descargas repetitivas de potencial de acción sin necesidad de estímulo que generan el latido cardíaco, los movimientos peristálticos o el ritmo respiratorio.
7. Tipos de potenciales de acción
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1.1.     Tipos de potencial de acción
Todos los potenciales de acción no transcurren de la misma manera. En función del tipo celular el perfil de despolarización puede ser diferente. Tomando dicho perfil como criterio de clasificación podemos encontrar:
Potenciales en espiga: son típicos del sistema nervioso. Su duración es aproximadamente de 0.4mseg y lo denominamos impulso nervioso.
Potenciales en meseta: originados porque existen casos en los que la membrana excitable no se repolariza inmediatamente tras la despolarización. Generan un perfil en el que se observa una meseta próxima al máximo de despolarización de la espiga. Es típico de las células cardíacas, donde la meseta llega a durar entre 3 y 4 décimas de segundo, produciendo la contracción del corazón durante todo este periodo.
La meseta observada en el potencial de acción de células cardíacas se origina por varios factores:
1.     En el disparo del potencial de acción participan tanto los conductos rápidos como los lentos, estos últimos permiten Los primeros causan la porción en espiga mientras que los segundos, al permitir la difusión de Ca2+ y de algunos iones Na+ y tener una acción mas lenta y prolongada, generan la porción de meseta.
2.     La existencia de canales K+ dependientes de voltaje lentos en su activación, hace que éstos no se abran hasta el final de la meseta, lo cual retrasa la regeneración del potencial de membrana.
Potenciales rítmicos: existen casos en el organismo en que se precisan descargas repetitivas de potencial de acción como en el latido cardíaco, en los movimientos peristálticos o en fenómenos neuronales como el control del ritmo respiratorio. A priori todos los tejidos excitables pueden realizar descargas repetitivas si el potencial umbral se disminuye lo bastante. De hecho un requisito para que exista ritmicidad es que la membrana, incluso en estado de reposo, sea lo suficientemente permeable al Na+ para que se genere la despolarización automática de la membrana. Por esta razón el potencial de membrana en reposo de éstas células está entre -60 y -70mV. Este potencial de membrana causa que no se mantengan cerrados todos los canales Na+ y que exista un flujo de Na+ y K+ al interior que aumente la despolarización, se abran más canales hasta la generación del potencial de acción. El proceso de feed-back positivo no sólo afecta a los canales Na+ sini también a los ya mencionados canales cálcico-sódicos.