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1 SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS SUSTITUIDOS Tema 3 2 1. Introducción 2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos 3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados 4.1. Derivados de naftaleno 3 1. INTRODUCCIÓN Objetivo de la química farmacéutica Conocer estrategias de síntesis de fármacos representativos agrupados según su estructura Se necesita tener en cuenta la reactividad de los compuestos orgánicos Para: Su utilización como reactivos Desconexiones posibles en la estructura objeto de síntesis 4 N N ClCH2 CH2CH2N(CH3)2 Clopiramina CH2CH2NH2 HO HO Dopamina Antiparkinsoniano Antihistamínico Ci-Bu COOH CH3 H Ibuprofeno Antiinflamatorio sulfatiazol H2N SO2NH N S Sulfonamidas antibacterianas • Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes terapéuticos La mayoría de los fármacos: • Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos 5 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS SINTÉTICOS 6 - Compuesto aromático -Cíclico - Plano - Conjugado - Regla de Hückel 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD benceno 1 2 3 4 5 6 Hibridación sp2 Experimentalmente Enlaces de igual longitud Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno NO reacciones de adición anillos conjugados planos nº de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2… Resonancia 7 • Compuesto aromático bencenoide • Compuesto aromático heterocíclico Anillos aromáticos que contienen heteroátomos benceno naftaleno antraceno CH3 NH2 OH tolueno anilina fenol Anillos de benceno fusionados o no N piridina N H pirrol O furano S tiofeno Clasificación de los compuestos aromáticos 8 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS SINTÉTICOS 9 Sustitución electrofílica aromática (SEar) Oxidación Reducción 2. REACTIVIDAD Reacciones del benceno 10 Mecanismo de la SEAr H E H E EH + ++ E + E -H + SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA (SEAR) E+ = Br+, NO2 +, SO3, CH3CH2 +, CH3CO + + E + H E + H + • Benceno: rico en electrones Diferencia con alquenos y alquinos - Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E+ - NO adición electrófila Puede ser atacado por electrófilos 11 1. Halogenación X2 AlX3 X Halobenceno HNO3 H2SO4 NO2 Nitrobenceno 2. Nitración SO3 H2SO4 SO3H A. bencenosulfónico 3. Sulfonación X AlX3X NO2HO + H NO2O H H NO2O H H NO2 Reacciones de SEAr más importantes 12 4. Alquilación de Friedel- Crafts R-X AlX3 R Alquilbenceno 5. Acilación de Friedel-Crafts R-C AlX3 C Acilbenceno O X O R R AlX3X RC AlX3X O 13 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS SINTÉTICOS 14 NO2 Nitrobenceno NH2 AnilinaBenceno E + E + E + • Efecto de los sustituyentes en la SEAr ¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma posición en el benceno, nitrobenceno o anilina? Se estudian: - Activación-desactivación del anillo - Regioselectividad 15 - Sustituyentes o grupos activantes Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introducción de un nuevo sustituyente - Sustituyentes o grupos desactivantes Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introducción de un nuevo sustituyente Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia ■ Activación y desactivación del anillo aromático 16 Activantes Desactivantes Fuertemente activantes - NH2, -NHR, -NR2 -OH Fuertemente desactivantes -NO2 -NR3 + -CF3, -CCl3 Moderadamente activantes -NHCOR -OCOR -OR Moderadamente desactivantes -CN -SO3H -COOH, -COOR, -CONHR -CHO, -COR Débilmente activantes -R -Ph Débilmente desactivantes -X ■ Clasificación de los sustituyentes 17 Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente de reactividad frente a la nitración NO2 CH3 Br NO2 NO2 Br Br CH3 OCH3 1 2 3 4 5 6 Respuesta: 2 4 6 5 3 1 Ejercicio 18 NO2 Nitrobenceno NH2 AnilinaBenceno E + E + E + • Efecto de los sustituyentes en la SEAr ¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno, nitrobenceno o anilina? Se estudian: - Activación-desactivación del anillo - Regioselectividad 19 Directores ORTO-PARA Directores META Fuertemente activantes - NH2, -NHR, -NR2 -OH Fuertemente desactivantes -NO2 -NR3 + -CF3, -CCl3 Moderadamente activantes -NHCOR -OCOR -OR Moderadamente desactivantes -CN -SO3H -COOH, -COOR, CONHR -CHO, -COR Débilmente activantes -R -Ph Débilmente desactivantes -X Efecto de los sustituyentes sobre la orientación 20 Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los siguientes compuestos. CN NH2 CF3 NO2 PPh 3 O NMe3 + + C OCH3 O O C O CH3 21 CN CF3 NO2NH2 PPh3 NMe3 O COOCH3 OCOCH3 Solución 22 Regioselectividad con varios sustituyentes La sustitución está controlada por el carácter activante Varios sustituyentes - Todos activantes - Todos desactivantes - Activantes y desactivantes El activante más fuerte (o el desactivante más débil) controla la regioselectividad 23 NH2 NO2 NH2 NO2 NH2 E + CH3 NH2 NO2 E NH2 NO2 E NH2 CH3 E E + E + NH2 NO2 NH2 NO2 NH2 CH3 Ejercicio ¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos que se muestran a continuación Respuesta 24 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS SINTÉTICOS 25 B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS LATERALES REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN A. REDUCCIÓN DEL BENCENO 1. Hidrogenación 2. Reducción de Birch 3. Hidrogenólisis bencílica 26 A. REDUCCIÓN DEL BENCENO + 3 H2 Ni 100 at 2. Reducción de Birch Na NH3(l) 3. Hidrogenólisis bencílica CH2OR Pd/C + ROH CH3 H2 1. Hidrogenación 27 B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS LATERALES CHR2 COOH KMnO4 28 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DELBENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS SINTÉTICOS 29 - Reacciones de Sandmeyer SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS) 1. SÍNTESIS HNO2 N sal de diazonio NH2 N - Sustitución por -I 2. REACCIONES N Cl N Br CN CuCl CuBr CuCN KI N IN 30 6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio 4. Sustitución por -OH 5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación H2O N OHN calor H3PO2 N HN N OHN SEar + OHNN 31 Ejercicio: Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita obtener los clorobencenos marcados que se señalan C) ClNO2 Cl Cl Cl D) Cl Cl Cl Cl Cl B) A) 32 1. Introducción 2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos 3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados 4.1. Derivados de naftaleno 33 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN bencilaminas fenetilaminas 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas Estructura de muchos fármacos Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino C N C C N C C C N 13 C C C C N 14 34 Bencilaminas N N ClCH2 CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina C N Estructura de bencilamina Se puede encontrar en antihistamínicos H1 uno de los grupos amino está unido a un bencilo y a un arilo 35 A) ESTRATEGIA GENERAL alquilaciones sucesivas de una amina aromática Ar NH2 1. XCH2Ar 2. XCH2CH2 N R1 R2 Ar N CH2Ar CH2CH2N R1 R2 B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff N CH [H] NH CH2 Imina o base de Schiff SÍNTESIS: 36 A) SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL Alquilaciones sucesivas de una amina aromática Ar NH2 1. XCH2Ar 2. XCH2CH2 N R1 R2 Ar N CH2Ar CH2CH2N R1 R2 NH2 N CH2 CH2CH2 Fenbenzamina Histapirrodina N N CH2 CH2CH2 N CH3 CH3 1942. Uno de los primeros antiH1 37 B) reducción de una base de Schiff N NH2 Cl O H N N CH Cl [H] N NH ClCH2 ClCH2CH2N(CH3)2 N N ClCH2 CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina Imina o base de Schiff Síntesis de la cloropiramina 38 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN bencilaminas fenetilaminas 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas C N C C N C C C N 13 C C C C N 14 39 Estructura de fenetilamina - Fenilisopropilaminas: anfetaminas - Ariletanolaminas: Neurotransmisores adrenérgicos y fármacos relacionados Ar CHO HNu Ar CH Nu OH Ar CH CH R1 NHR3 R2 R1 = OH ariletanolaminas R1 = H fenilisopropilaminas C C N Presente en Agonistas adrenérgicos 40 1. A partir de aldehídos aromáticos 2. A partir de cetonas aromáticas 3. Clorometilación SÍNTESIS de FENETILAMINAS 41 Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina adición de nitroalcano y manipulación de grupos funcionales C - H2O CH3O NO2CH2CH3 / base O H NO2CHCH3 CCH3O OH H CH CH3 NO2 CCH3O H C CH3 NO2 Fe/HCl CCH3O H C CH3 NH2 H CCH3O H C CH3 NH H CCH3O H C CH3 O Enamina Imina H2NOH - H2O 1. aldehído aromático 42 Hidroxianfetamina [H] H CCH3O H H C CH3 NH2 HBr H CHO H H C CH3 NH2 Fenilisopropilamina H CCH3O H C CH3 N OH Oxima Midríatico: Dilatación pupilar antes de una oftalmoscopia 43 Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico) C Sinefrina (racémica) HO O CH3 CCH3O O H2, cat CHHO (protección) C6H5CO CCH2BrO O C6H5CO CH3NH2 CCH2NHCH3HO O OH CH2 NH ClCOC6H5 Br2 CH3 Ariletanolamina 2. Cetonas aromáticas 44 Sinefrina - Ariletanolamina - Se extrae del citrus aurantium - Extracto: Induce pérdida del peso graso Mejora el rendimiento Capaz de mantener la proporción de masa magra aún en condiciones de déficit calórico Sinefrina (racémica) CHHO OH CH2 NH CH3 45 3. clorometilación y sustitución nucleofílica H HCl NaCN R + H O H CH2Cl R CH2CN R Manipulación de grupos funcionales SEar Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano 46 HCl KCN + H O H CH2Cl CH2CN H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO H3CO H2, cat CH2CH2NH2 H3CO H3CO HBr CH2CH2NH2 HO HO Dopamina SEar SN2 DOPAMINA 47 Clorometilación: Mecanismo H H O H CH2ClCH2OH Cl H O H H H Cl SEar 48 antianginoso y vasodilatador ClCOCH2Br/ HN(CH2Ph)2 HO C H2, cat AlCl3 O H2N HO C O H2N COCH2Br HO C O H2N COCH2N(CH2Ph)2 hidrogenolisis bencílica Acilación de Friedel-Crafts labetalol 49 HO C O H2N COCH2NH2 O C CH3 (CH2)2 Ph HO C O H2N COCH2N C CH3 (CH2)2Ph [H] HO C O H2N CHCH2N CH CH3 (CH2)2Ph OH H Labetalol bloqueante -adrenérgico - vasodilatador - antiarrítmico - angina de pecho 50 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN bencilaminas fenetilaminas 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas C N C C N C C C N C C C C N 51 3-arilpropilaminas C O H + CH2 COOEtNC base CH COOEt NC C H OH CH CN CO2Et - H2O C H C CN CO2Et MgBr Adición de Michael C H H C CN CO2Et Bloquea los canales de Ca Antianginoso Vasodilatador coronario Prenilamina 52 1. NaOH 2. HCl 3. calor CH CH2 CN H2/cat CH CH2 CH2 NH2 PhCH2 CH3 O CH CH2 CH2 N C CH3 CH2Ph H2 Pd CH CH2 CH2 N H H C CH3 CH2Ph Prenilamina 53 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN bencilaminas fenetilaminas 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas C N C C N C C C N C C C C N 54 4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno CHH3CO H3CO H3CO H3CO 1. NaNH2 CH2 CN NaNH2 CN ClCH(CH3)2 CH H3CO H3CO CH(CH3)2 CN 2. N CH3 (CH2)2Cl(CH2)3 OCH3 OCH3 N CH3 (CH2)2 OCH3 OCH3 C H3CO H3CO CH(CH3)2 CN CH2CH2CH2 Verapamilo Bloqueo de los canales de Ca Antianginoso Antiarrítmico 55 Ph O CH3 H O H HN(CH3)2 HCl 1. reacción de Mannich 2. resolución Ph O N(CH3)2 CH3 H BrMgCH2Ph H3O Ph OH N(CH3)2 CH3 H Ph O O O Ph O N(CH3)2 CH3 H Ph O (d)-propoxifeno anhídrido propiónico Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico opiaceo) (d)-propoxifeno: hipnoanalgésico (l)-propoxifeno: antitusígeno 56 Reacción de Mannich: mecanismo 1. Formación del ion imonio 2. Enolización H O H HN(CH3)2H H O H H H OH H (H3C)2N H H O H N(CH3)2 H H - H2O H H N(CH3)2 Ph O CH3 Ph OH CH3 Ph OH CH3 H2C N(CH3)2 Ph O CH3 N(CH3)2 H -H Ph O CH3 N(CH3)2 Ion imonio 3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón 57 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 58 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos antiinflamatorios no esteróidicos: artritis reumatoide y analgésicos Ci-Bu COOH CH3 H Ibuprofeno H3CO CHCOOH CH3 Naproxeno C H C O OH R Ácidos fenilacéticos: modificaciones anillo bencénico función carboxílica grupo metileno 59 Síntesis de ácidos arilacéticos - sustituidos A) Alquilación en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos - Naproxeno: arilacetatos B) A partir de fenonas - Fenoprofeno 60 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos A) alquilación en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos- Naproxeno: arilacetatos CHi-Bu i-Bu NaOH,H2O CH2 CN NaNH2 CN ICH3 Ci-Bu CN o HNa CH3 H Ci-Bu COOH CH3 HHCl, H2O Ibuprofeno i-Bu HCl CH2O i-Bu CH2 Cl KCN 61 H3CO CH2COOCH3 1. HNa 2. CH3I H3CO CHCOOCH3 CH3 H3CO CHCOOH CH3 hidrólisis Naproxeno A) alquilación de carbaniones estabilizados 62 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos B) a partir de fenonas: Fenoprofeno O C CH3 O NaBH4 O HC CH3 OH PBr3 O CH CH3 Br NaCN O CH CH3 CN hidrólisis O CH CH3 COOH Fenoprofeno 63 Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres - Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los canales de sodio) CHCH2 CN NaNH2 CN C CN o HNa H 2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2 N Cl N 1. NaNH2 C CN (CH2)2N(CH(CH3)2 N H2SO4 C CONH2 (CH2)2N(CH(CH3)2 N Diisopiramida 64 - Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico) C COOEt COOEt Et EtOH, H2SO4 H3O H C COOH Et H C COOEt Et -fenilbutirato de etilo calor C COOH COOH Et (-CO2) 65 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 66 3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar C H X Ar Ar C H N Ar Ciclizina Cinarizina Ar C H O Ar Difenhidramina Difenilpiralina Clorfenoxamina Clemastina Ar C H OH Ar Difenidol Pirindol Haluro diaril metílico Alcohol diarilmetílico Cetona,éster magnesiano A B C 67 A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO N-ALQUILACIÓN O-ALQUILACIÓN Ar C N Ar Ar C O Ar Ciclizina Cinarizina Difenilpiralina Difenhidramina 68 Preparación de los haluros de diarilmetilo C Cl H HCl C OH H O H MgBr C OMgBr H H3O cloruro de difenilmetilo A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO 69 Ciclizina AntiH1, antiemético Cinarizina Bloquea los canales de Ca Vasodilatador Ar C N Ar N-alquilación C N H NCH3 Ciclizina C N H N C H2 CH=CH 70 Estrategia C Cl H K 2 CO 3 HN NCH3 K 2CO 3 NH HN C N H NCH3 CH N NH C H HCClCO CH N N C O CH=CH C N H N C H2 CH=CH Ciclizina LiAlH4 BrCH2 CH=CH Ph K2CO3 Cinarizina haluro de diarilmetilo Estrategia 71 DIFENILPIRALINA DIFENHIDRAMINA Antihistamínicos H1 Ar C O Ar O-alquilación C H NCH3 Difenilpiralina O CH O (CH2)2N(CH3)2 Difenhidramina 72 Ar C O ArDifenilpiralina y difenhidramina (Antihistamínicos H1) C Br H Na2 CO3 NCH3 Na2CO3 C H NCH3 CH O Difenilpiralina HO O (CH2)2N(CH3)2 Difenhidramina HO(CH2)2N(CH3)2 Preparación del 2-dimetilaminoetanol HO(CH2)2NMe2 O Me2NH O- alquilación 73 3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar C H X Ar Ar C H N Ar Ciclizina Cinarizina Ar C H O Ar Difenhidramina Difenilpiralina Clorfenoxamina Clemastina Ar C H OH Ar Difenidol Pirindol Haluro diaril metílico Alcohol diarilmetílico Cetona,éster magnesiano A B C 74 B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO C OH CH3 O CH3 MgBr C OMgBr CH3 H3O O Cl CH3MgBr Cl Cl Cl Cl AlCl3 COCl Cl ClCOCH3/ AlCl3 Preparación del alcohol diarilmetílico magnesianosVia A Via B 75 Cl C OH CH3 Cl C O CH3 Cl C O(CH2)2 CH3 Cl C O(CH2)2N(CH3)2 CH3 NaNH2 Cl(CH2)2N(CH3)2 CH3 N Cl(CH2)2 CH3 N clorfenoxamina clemastina Alcohol diarilmetílico clorfenoxamina clemastina (antiH1) 76 3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar C H X Ar Ar C H N Ar Ciclizina Cinarizina Ar C H O Ar Difenhidramina Difenilpiralina Clorfenoxamina Clemastina Ar C H OH Ar Difenidol Pirindol Haluro diaril metílico Alcohol diarilmetílico Cetona,éster magnesiano A B C 77 C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol O N (CH2)3 Cl N (CH2)3 MgCl Benzofenona C OH (CH2)3 N Difenidol NH N (CH2)2 COOEt CH2=CH COOEt (Michael) MgBr N (CH2)2 C OH Pirindol Mg (CETONA) (ÉSTER) ANTIEMÉTICO RELAJANTE MUSCULAR ANTIPARKINSONIANO 78 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 79 3.4. Compuestos diariletilenicos Ar H C C H Ar H C C Et EtONa Cl(CH2)2N(CH3)2 O H3O H3CO MgBr H C C Et OH OCH3 HCl C C Et OH C C Et O(CH2)2N(CH3)2Tamoxifeno Tamoxifeno: antitumoral 80 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 81 3.5. Éteres arilalquílicos Ar O R - Ariloxialcanoles PRACTOLOL - Ariloxialquilaminas: FENITOLOXAMINA - Ar O C C OH ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES Ar O C C N Acidos ariloxialcanoicos: ÁCIDO ETACRÍNICO Ar O C COOH 82 OHCHN O H3C + CH2 CH O CH2Cl OCHN O H3C CH2 CH CH2Cl OH NH2 CH CH3 CH3 OCHN O H3C CH2 CH CH2NH OH CH CH3 CH3 Practolol OH OCHN O H3C CH2 CH CH2 O NH2 CH CH3 CH3 - Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico) Ar O C C OH 83 EtONa Cl(CH2)2N(CH3)2 OH CH2 O CH2 (CH2)2N(CH3)2 Fenitoloxamina O CH2 - Ariloxialquilaminas: Fenitoloxamina (antihistamínico) Ar O C C N 84 EtONa ClCH2CO2Et OH ClCl OCH2CO2Et ClCl OCH2CO2H ClCl H2O CH3(CH2)2COCl AlCl3 OCH2CO2H ClCl CCH3CH2CH2 O CH2O, NH(CH3)2 HCl (Mannich) OCH2CO2H ClCl CCH3CH2CH O (H3C)2NCH2 calor OCH2CO2H ClCl CCH3CH2C O CH2 A. etacrínico HCl acilación de F-C - Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético) 85 calor H3C N CH3 CH3 H3C CH2 H + NH(CH3)2 Mecanismo eliminación 86 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 87 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados A) Derivados del ácido salicílico (ácido orto-hidroxibenzoico) B) Derivados del ácido p-aminobenzoico Ar COOH OH COOH NH2 COOH 88 O COOH O CH3 Aspirina ■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO OH C O NH2 salicilamida 89 ■ A) Derivados del ácido salicílico OH OH COOH1. NaOH 2. CO2 A. salicílico ONa C O O OH COO NaOH H3O O O COO 3. H3O Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe 90 OH COOH A. salicílico H3C O O O CH3 O COOH O CH3 Aspirina OH 1. NaOH 2.CO2 3. H3O Fenol - CH3COOH analgésico antipirético antiinflamatorio ASPIRINA 91 ■ A) Derivados del ácido salicílico OH COOH A. salicílico OH C OH 1. NaOH 2.CO2 3. H3O Fenol H NH3 O OCH3 (Esterificación) (aminolisis) OH C O NH2 CH3OH salicilamida SALICILAMIDA analgésico antipirético 92 Carece de propiedades antiinflamatorias Necesidad de un grupo carboxílico libre OH C O O COOH Salsalato OH C O O Benorilato NH O CH3 OH C O NH2 salicilamida Formas biorreversibles a nivel del grupo carboxilato 93 ■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico ● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na+ anestésico local ● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los receptores dopaminérgicos antiemético, coadyuvante en la quimioterapia del cáncer: vómitos por radiación y fármacos citotóxicos NH2C O HO 94 ■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico CH3 HNO3 CH3O2N COOHO2N SOCl2 COClO2N CO2CH2CH2ClO2NHN(Et)2 CO2CH2CH2N(Et)2O2N Fe HCl CO2CH2CH2N(Et)2H2N Procaína HOCH2CH2Cl KMnO4 ● Procaína: anestésico local 95 ■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico CO2H SOCl2 H2NCH2CH2N(Et)2 OCH3 Cl H2N Ac2O COOH OCH3 Cl HNC O H3C COCl OCH3 Cl HNC O H3C CONHCH2CH2N(Et)2 OCH3 Cl HNC O H3C H3O + ● Metoclopramida: antiemético 96 H2O/ CONHCH2CH2N(Et)2 OCH3 Cl HNC O H3C H CONHCH2CH2N(Et)2 OCH3 Cl H2N Metoclopramida Hidrólisis quimioselectiva más reactivo 97 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 98 3.7. Anilinas y anilidas ● Anilinas: Clorambucilo Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN ● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína Anestésicos locales Ar N Ar NH C O anilinas anilidas 99 ● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico) (CH2)3CO2CH3 CH3OH, HCl H2O/ HNO3, H2SO4 H Hidrólisis (CH2)3CO2HO2N nitración e hidrólisis (CH2)3CO2CH3O2N esterificación 1 H2/Pd (CH2)3CO2CH3H2N O 2 (CH2)3CO2CH3N HOCH2CH2 HOCH2CH2 SOCl2 (CH2)3CO2CH3N ClCH2CH2 ClCH2CH2 (CH2)3CO2HN ClCH2CH2 ClCH2CH2 Clorambucilo Ar N 100 ● Anilidas: lidocaína y bupivacaína Anestésicos locales NH2 NH(Et)2 Cl acilación alquilación CH3 CH3 C CH2Cl O N H CH3 CH3 C O CH2Cl N H CH3 CH3 C O CH2N(Et)2 Lidocaína Ar NH C O 101 ● Anilidas: lidocaína y bupivacaína NH2 H2, Pt Cl anhídrido mixto alquilación CH3 CH3 C O N H CH3 CH3 C O N N C O O C O OEt N ICH2(CH2)2CH3 N H CH3 CH3 C O N CH2(CH2)2CH3 reducción N H CH3 CH3 C O N CH2(CH2)2CH3 bupivacaína ó 102 Cl anhídrido mixto COEt O N C O O C O OEt N C OH O ácido + Anhídrido Ester Síntesis del anhídrido mixto Más reactivo que un anhídrido C O C R OO C O C O OO 103 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 104 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas ●Sulfonamidas ●Sulfonilureas Ar S NH O O Ar S NH C O N O O Urea sulfonilo 105 ●Sulfonamidas Ar S NH O O Estrategia sintética 1. Clorosulfonación de anillos bencénicos 2. Aminolisis - Diuréticas - Antibacterianas 106 ● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa carbónica NH3 Cl S O HO OH (á. clorosulfónico) O SEar HO S Cl O OCl Cl SCl O O PCl5 Cl S Cl O O Cl SCl O O Cl S NH2 O O Cl S H2N O O Diclorfenamida 107 ● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS Característica estructural: derivadas del á. p-aminobencenosulfónico Antagonistas competitivas del á. p- aminobenzoico (PABA) Estrategia sintética a partir de la anilina (H2N-Ar) 1. Protección del grupo amino 2. Clorosulfonación del anillo bencénico 3. Aminolisis 4. Desprotección NH2 S OO NHR NH2 COOH A. p-aminobenzoico (PABA) 108 ●Sulfonamidas antibacterianas - Estrategia sintética a partir de anilina NH2R Cl S O HN OH O clorosulfonación NaOH H2N Ac2O C O H3C HNC O H3C SO2Cl HNC O H3C SO2NHR desprotección H2N SO2NHR aminolisis Cl C O OEt o HNC O EtO carbamato amida HNC O EtO HNC O EtO sulfonamida Anilina 109 ●Sulfonamidas antibacterianas SULFATIAZOL: infecciones urinarias Cl S O HN OH O clorosulfonación NaOH H2N Ac2O C O H3C HNC O H3C SO2Cl HNC O H3C SO2NH desprotección aminolisis amida sulfatiazol Anilina N S H2N N S H2N SO2NH N S 110 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas ● SULFONILUREAS Ar S NH C O N O O Urea sulfonilo ESTRATEGIA SINTÉTICA: A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo + amina B) Arilsulfonamida + isocianato 111 ● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA antidiabético oral estimulación de la liberación de insulina H3C Arilsulfonamida S O NH2 O + Cl C O OEt cloroformiato de etilo Na2CO3 H3C Éster N-arilsulfonilcarbámico S O NH O C O OEt NH2 (CH2)3CH3 H3C S O NH O C O NH(CH2)3CH3 Estrategia A 112 ●Sulfonilureas: Tolbutamida H3C Arilsulfonamida S O NH2 O + O C N isocianato de butilo H3C S O N O C O N H3C S O NH O C O NH(CH2)3CH3 Bu Bu H3C S O N O C O N Bu H H H H Estrategia B 113 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 114 • Naftidofurilo: vasodilatador NaOEt H2/ Pt CH2 CO2Et CO2Et CH CO2Et CO2Et O CH2Cl CH EtO2C EtO2C CH2 O CH EtO2C EtO2C CH2 O NaOEt C CO2Et CO2Et CH2 O CH2Cl C CO2Et EtO2C CH2 O CH2 1. KOH 2. HCl 3. calor CHHO2C CH2 O H2C Naftidofurilo
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