MICRO Resumen EMA 10 VIH

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VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
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HISTORIA Y ORÍGENES DEL VIH:
Las infecciones retrovirales humanas son zoonosis q se originaron a partir de salto de especies de primates a los humanos.
El primer hospedador identificado del VIH 2 fue el primate Sooty mangabey (Cercocebus atys), y posteriormente se demostró que el VIH 1 provendría del SIV (virus de la inmunodeficiencia simia), que albergan el chimpancé y el gorila. Las 3 cepas de SIV del chimpancé, relacionadas con el VIH1 provendrían de una única subespecie: especie pantroglodites troglodites, que habita en la región central de África.
VIH2: Origen en Congo, Camerun, Gabun.
VIH1: Zona occid, incluye Senegal, Costa d Marfil, Guinea y Ghana
Todos los retrovirus demuestran similitudes biológicas, morfológicas, bioquímicas y moleculares.
Orígenes del VIH y su transferencia al hombre:
· El análisis filogenético de la secuencia de genes de envoltura de VIH1 demostró que este comienza su evolución en el hombre entre los años 1910 y 1930.
· El mecanismo de transmisión del VIH al hombre ha sido por contacto de sangre o secreciones de chimpancés infectados, con heridas de la piel humana durante la cacería o deporte.
· El suero más antiguo con Acs para VIH1 data de 1959
· La epidemia de infección por VIH1 habría iniciado por la administración de OPV (vacuna anti-polio oral), preparada en cultivos celulares de riñón de chimpancés infectados con VIH, que contaminaron las vacunas.
· Si la transferencia natural del VIH ocurrió con el contacto de sangre o secreciones de primates infectados al hombre durante la cacería, ¿porque la epidemia de SIDA apareció en las últimas décadas del siglo XX y no antes? Hay 2 etapas en el advenimiento de la epidemia:
· Transmisión del SIV al hombre.
· Establecimiento de la epidemia por el nuevo virus, que refleja los cambios en la estructura poblacional y en su comportamiento en áfrica durante el sigo XX, y tal vez intervenciones médicas que proveyeron la oportunidad de una rápida diseminación del virus.
· Casos intermitentes de infección por VIH en una aldea de Africa pudieron haberse transmitido de una persona infectada a su pareja sexual y probablemente haya resultado en la muerte de ambos, finalizando asi la diseminación de la infección. Solo cuando las condiciones sociales y demográficas permitieron la rápida diseminación del virus entre las personas emergió la epidemia actual.
· Los primeros casos de infección por VIH1 grupo M fueron documentados en Congo-Kinshasa (Zaire), Ruanda y Burundi. La diseminación a países vecinos empieza en 1958-59 cuando miles de refugiados emigraron durante los enfrentamientos ocurridos antes de la guerra de la independencia. También se esparció luego de la guerra de liberación en 1971-81. Cientos de haitianos participaron en los programas de educación de la UNESCO en el Congo entre 1965-75, todos eran solteros y volvían de vacaciones a Haiti. Asi se introdujo en VIH a America. Tambien llego por trabajadores que emigraron al caribe, y de turistas que vacacionaban en el caribe.
· La epidemia en los países desarrollados comenzó luego de la revolución gay en NT en 1969. Las practicas homosexuales de riesgo de concentraron en NY, LA y SF entre 1970-80, asi como en Canada, Australia y Europa Occidental. La epidemia de SIDA se inicio en EEUU en 1981 con 5 casos de neumonía por pneumocystis jiroveci en jóvenes gay.
Generalidades
- El VIH es un retrovirus. 
- Los retrovirus son una familia de virus, con genoma de ARN monocatenario de polaridad positiva, que se replican de manera especial a través de una forma intermedia de ADN bicatenario, utilizando la transcriptasa reversa. 
- Los lentivirus son una subfamilia de los retrovirus que comprenden varios tipos de virus de importancia medica: virus
de la inmunodeficiencia humana tipo 1 y 2 (VIH 1 y 2) y el Virus linfotrópico T humano tipo I y II (HTLVI y II). Ambos virus (VIH y HTLV) presentan similitudes en su composición genómica.
- Dentro del VIH hay diversidad:
· VIH1: Grupos M – O – N – P
· VIH2: 5 subtipos distinto
* El VIH2 no se disemino tan rápido como el VIH1, no es causante de la epidemio de VIH y es endémico de África central y la región occidental. Es el agente causal de una forma de SIDA más leve, una inmunodeficiencia más benigna que la causada por el VIH 1. Esto sugiere una menor transmisibilidad y patogenicidad del mismo.
Clasificación de los subtipos de VIH:
Los dos tipos de VIH que causan SIDA en humanos, representan infecciones zoonóticas transmitidas por lentivirus de primates. La epidemia de VIH surgió después de las infecciones zoonóticas con el virus de la inmunodeficiencia simiana de primates africanos, y los cazadores de animales silvestres fueron probablemente el primer grupo infectado por el virus.
· VIH2: Tiene su origen en las regiones de Guinea-Bissau. Está relacionado con el virus de la inmunodeficiencia simeana. Tiene varios subtipos denominados de la A-H.
· VIH1: Tiene su origen en las regiones de Camerún, Guinea, Gabón y Congo (1910 – 1940). Está relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana.
Distribución global del VIH1: hay una multiplicidad de predominios de variantes de acuerdo a las distintas zonas geográficas del planeta. El VIH2 es endémico de África central y la región occidental. Es el agente causal de una forma de SIDA más leve, una inmunodeficiencia más benigna que la causada por el VIH 1. Esto sugiere una menor transmisibilidad y patogenicidad.
Lentivirus:
· Establecen un patrón de infección latente, con prolongados periodos de incubación y enfermedad subclínica.
· Se replican continuamente en sus células huésped, a pesar de que el individuo tenga una respuesta inmunocompetente.
· Producen infecciones persistentes o enfermedad lenta multisistémica.
· Se adaptaron a infectar LTCD4 en los que se replican con una cinética muy agresiva a lo largo de todo el curso de la enfermedad.
Este linfotropismo provoca una profunda inmunosupresión en el hospedador, que lleva a:
· DestrucciondeLTCD4+
· Mecanismos de interferencia con el sistema inmunitario.
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SIDA
SINDROME DE LA INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
)Como consecuencia de esto, se produce:
· Infección por gérmenes oportunistas.
· Desarrollo de tumores
· Afectación neurológica
Características morfológicas del VIH:
· Forma esférica, simetría icosaédrica
· ARN doble cadena polaridad (+)
· Mide: 100nm
· Envuelto (sensible a la mayoría de los antisépticos y desinfectantes de uso común).
· Glicoproteínas de superficie: complejo gp160, compuesto por la proteína gp120 + gp41. Estos elementos constituyen el receptor que interactuara con el receptor CD4 de las células hospedadoras, que permiten la penetración del virus a la célula.
· Cápside: p24.
· Enzimas: t-reversa, integrasa, proteasa (intervienen en distintos procesos de la replicación viral).
· Genes estructurales (gag, pol y env) y accesorios (nef, rev, tat, vpu, vpr, vif).
Estructuras codificadas por env:
· Glicoproteína de superficie gp120
· Glicoproteína transmembrana gp41
Estructuras codificadas por gag:
· Cápside (p24)
· Proteína asociada a membrana p17
Estructuras codificadas por pol:
· Transcriptasa reversa p66, p55
· Proteasa p9
· Integrasap32
Receptores:
El virus interacciona con muchos receptores, no solo con los Rc de los LTCD4.
	VIRUS M-TRÓPICOS O R5
(Rc CCR5)
	VIRUS T-TRÓPICOS O X4
(Rc CXCR4)
	· Prevalecen en la enfermedad temprana
· Infectan monocitos, macrófagos y LT
	· Prevalecen en la enfermedad tardía
· Asociados a la deficiencia de LTCD4, al aumento de la carga viral (ARN viral) y la progresión cíclica.
· Infectan solo LT
El descubrimiento de los correceptores CCR5 y CXCR4 fue fundamental para comprender como el virus ingresa a la célula huésped. El blanco principal del VIH son los LTCD4+ activados. La entrada es a través de la interacción de los LTCD4 con el complejo gp160. 
Esta entrada no puede llevarse a cabo, a no ser que estén presente estos coreceptores de quimiocinas (CCR5 y CXCR4). Las quimiocinas son un grupo de citocinas de bajo PMcapaces de atraer leucocitos a los sitios de inflamación. Las quimiocinas producen sus efectos a través de la interacción con los receptores celulares específicos.
De acuerdo con el tropismo celular, se divide a las cepas del VIH1 en 2 categorías:
1. Macrófago-trópicas / M-trópicas R5 (Rc CCR5): estas cepas son las que infectan macrófagos y LT primarios. Pero no son capaces de inducir la formación de sincitios in vitro, ósea que son no inductoras de sincitios celulares. En general este tipo de cepas se pueden aislar durante todo el curso de la infección, son de replicación lenta y son siempre las predominantes en la infección primaria. Por eso se considera que tendrían un mayor poder de transmisión independientemente de la vía de contagio. Prevalecen en la enfermedad temprana e infectan monocitos, macrófagos y linfocitos T.
2. T-trópicas X4 (Rc CXCR4): infectan LT primarios, líneas celulares T establecidas, y son las que inducen la formación de sincitios celulares sobre las células TCD4+ de la línea celular MT2. Las cepas formadoras de sincitio se aíslan predominantemente en pacientes con la enfermedad tardía, con una rápida progresión clínica (estadios tardíos de la infección viral). Las variantes T trópicas emergerían con el avance de la enfermedad, acelerando la inmunosupresión en casi el 50% de los adultos que se encuentren infectados.
Existen virus que tienen dualismo trópico: son virus que utilizan ambos correceptores para ingresar a la célula (CCR5 o CXCR4).
Entonces, la entrada del VIH en la célula se produce mediante la interacción secuencial con 2 receptores:
1. CD4
2. Receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4 
Estructuras que intervienen en el mecanismo de entrada del virus a la célula hospedadora:
Emergen del virus la gp41 y la gp120. Este grupo de glicoproteínas no permite la entrada del VIH a la célula, ya que no permite el contacto entre ambas membranas necesario para que el virus pueda ingresar a la célula hospedadora.
La unión de la proteína de envoltura con el receptor celular CD4 es la que induce los cambios conformacionales en la subunidad gp120. La interacción del complejo gp120 CD4 con el correceptor apropiado es la que permite los cambios conformacionales finales en la proteína de envoltura que provoca la exposición de la secuencia fusogénica gp41 y que conduce la fusión de membranas y la consecuente entrada viral.
La entrada del VIH en la célula huésped se produce mediante la interacción secuencial con 2 receptores: CD4 y los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4: En principio se produce el acercamiento del VIH a la célula diana, y el acoplamiento de gp120 al receptor CD4.
Posteriormente se produce la unión de los co-Rc a gp120. Esta interacción inicial induce una serie de cambios conformacionales en la estructura de la gp41 (en la imagen dice gp120), que exponen en la región N-terminal, un dominio altamente hidrofóbico que se ancla en la membrana plasmática. Esta estructura inestable genera un movimiento de unión de los dominios heptamericos de la gp41, y durante este proceso de cierre/plegamiento la membrana plasmática y viral se aproximan y se fusionan, permitiéndose la entrada del virus a la célula hospedadora.
Ciclo biológico del VIH:
El ciclo comienza con la entrada del virus en la célula (mediante la interacción secuencial con los receptores CD4 y los receptores de quimiocinas). Esta interacción inicial que se produce entre los receptores y gp 120 induce una serie de cambios conformacionales en esta estructura, que hace que las membranas viral y celular puedan unirse, y una vez fusionadas se produce la internalización de la nucleocápside y la decapsidación del genoma viral. En este proceso, las proteínas de la cápside se desensamblan y liberan el genoma viral.
El proceso de síntesis de ADN a partir del ARN viral o retrotranscripción es realizado por el complejo enzimático de la transcriptasa inversa.
Sin embargo, en un linfocito en reposo, la retrotranscripción se produce de forma incompleta y es necesario activar la célula infectada para que finalice, ya que este proceso depende de los niveles de nucleótidos y la acción de factores celulares que se inducen en el curso de los procesos de activación y proliferación celular.
Si la activación no se produce, el ARN y el ADN incompletamente retrotranscriptos son degradados entre los 3 y 15 días posteriores por las nucleasas celulares.
Una vez sintetizado, el ADN pro-viral se acopla a una serie de factores celulares y virales (vpr) formando el complejo de pre-integración.
Todas estas etapas se llevan a cabo en el citoplasma de la célula hospedadora. El complejo de preintegración es transportado al núcleo, donde se integra en el genoma del hospedador, constituyendo la forma proviral del VIH. El ADN no integrado representa el 90% del ADN viral existente en linfocitos circulantes y en su forma lineal constituye un reservorio susceptible de integración si la célula es adecuadamente activada. En cada célula infectada, se integran un promedio de 3 a 4 copias de ADN proviral y la
integración puede producirse en cualquier localización del genoma.
A partir del estado de integración viral, el VIH puede permanecer latente, puede replicarse de forma controlada o experimentar una replicación masiva con el consiguiente efecto citopático sobre la célula infectada.
A partir del estado de provirus integrado, la replicación del VIH comienza mediante la transcripción del genoma viral. La parte inicial de este proceso (iniciación de la transcripción) depende de factores celulares y se produce en ausencia de proteínas virales. El principal factor celular que interviene en el paso de la fase de latencia viral a la de reactivación es NF-B, una familia de proteínas que regulan la expresión de múltiples genes celulares que participan en los procesos de reconocimiento y activación inmunitarios. Este factor no existe en forma activa en los LTCD4 en estado de reposo y es inducido en el curso de los procesos de activación inmunológica como ocurre en las infecciones, lo que explica que la replicación del VIH está estrechamente relacionada con el estado de activación de los linfocitos infectados, y explica también el rol fundamental en la progresión de la enfermedad de infección de VIH a SIDA de determinados estados crónicos infecciosos como por ejemplo la sífilis y TBC.
Una vez iniciada la síntesis del ARN viral la expresión de la proteína Tat aumenta la tasa de transcripción del genoma de VIH y permite la elongación completa del ARN viral.
El ARNm del VIH se sintetiza en forma de un único transcripto que debe ser transportado al citosol y procesado así en ARN de distinto tamaño. Tanto el procesamiento como el transporte son regulados por la proteína viral Rev que se localiza en el núcleo. Una vez que se sintetizaron las proteínas virales, deben ser procesadas antes de ensamblarse, en lo que constituirán las partículas maduras.
La maduración final de los viriones y el ensamblaje se produce durante el proceso de gemación a través de la membrana celular mediante la acción de la proteasa viral que procesa las poliproteínas gag y gag-pol y permite formar partículas virales maduras. Una vez que se produce la gemación de los viriones, estos son liberados al espacio extracelular gracias al bloqueo de una proteína de membrana (tetherina) que actúa como un secuestrador de viriones en la membrana celular.
Actualmente se sabe que el VIH no es solo capaz de afectar a las células T o diferentes células del sistema inmunitario. Además, afecta una gran gama y variedad de células diferentes, tejidos, aparatos y sistemas. Son órgano blanco principales del VIH: células del SNC, células cerebrales gliales, macrófagos cerebrales y células del intestino, colon, duodeno y recto.
Epidemiología:
· La epidemia de VIH SIDA comienza el 5 de junio de 1981 en los EEUU, a partir de la aparición de casos de neumonía por Pneumocytis carinii en jóvenes homosexuales. Los primeros casos se vieron en homosexuales y drogadictos endovenosos. La aparición de casos secaracterizaba por la aparición de infecciones oportunistas, por gérmenes que normalmente tienen muy baja patogenenicidad (integrantes de la microbiota normal). Todos los infectados presentaban una disfunción progresiva e irreversible de la inmunidad celular.
· Desde la aparición del SIDA en menos de 10 años a infección por el VIH se transformó en una pandemia. El VIH1 es el responsable de la diseminación mundial. En la actualidad constituye uno de los problemas de salud más serios y preocupantes.
· El VIH2 no se disemino con la velocidad del anterior; es endémico de África central y es el agente causal de una forma de SIDA más leve que la causada por el VIH1.
· En la mayoría de las regiones del mundo se diagnosticaron casos de SIDA y la diseminación del VIH1 es mayor en las áreas con una gran densidad poblacional.
· Al 2017, el numero total de personas infectadas con VIH es de 36,9 millones; y ya han fallecido mas de 20 millones de personas. El continente africano se lleva la peor parte de la epidemia, concentra casi todo el peso de la epidemia. Con casi 26 millones de personas infectadas.
· Observando comparativamente los datos epidemiológicos del correr de los años, podemos notar que:
· La infección por VIH SIDA se está transformando en una enfermedad endémica (cuando en principio era una epidemia).
· Aumentó el número de personas que viven con VIH/SIDA; disminuyó la cantidad de muertos relacionados con el SIDA y se estabilizó la cantidad de nuevas infecciones por el virus.
· La mitad de las personas infectadas son mujeres.
· Descendió el Nº de niños infectados por VIH, y esto se debe a que aumento el Nº de personas que tienen acceso al tratamiento antirretroviral.
Vías de transmisión:
1. Relación sexual: clasificación de la misma:
· Alto riesgo: anal receptivo: 0,8-3% PROBABILIDADES DE
· Moderado riesgo: vaginal receptivo e incertivo: 0,05-0,8%	 CONTAGIO POR EPISODIO
· Bajo riesgo: sexo anal con o sin eyaculación: 0,01-0,05%
2. Exposición a sangre
· Exposición percutánea con aguja hueca: 0,3% x episodio(pinchazo)
· Contacto con mucosa: 0,09%
3. Transmisión perinatal
· Trasplacentaria
· Parto: momento donde con más frecuencia se produce el contagio.
· Lactancia materna: transmisión del 15%. Por eso, todas las madres que viven con VIH y que tuvieron hijos no pueden amantar a sus niños (tienen que reemplazar la alimentación con leche de fórmula). Por eso se eliminaron los bancos de leche materna (para evitar la transmisión a través de la lactancia materna).
En Argentina:
Que el 30% de las personas desconozca su diagnóstico, tiene un impacto epidemiológico muy importante, ya que son personas que están contagiadas, que no lo saben y que transmiten la infección a otras personas.
Teniendo en cuenta que, en nuestro país, la mayoría de los diagnósticos son tardíos, uno puede presumir que estas personas que se diagnosticaron a los 33-32 años adquirieron la infección cuando tenían 20 años, por la progresión que tiene la infección (que es de aproximadamente 10 años desde el contagio, hasta el inicio de los primeros síntomas de inmunodeficiencia).
Esto quiere decir, que la población a la que tenemos que apuntar a realizar prevención, es en la niñez y adolescencia, para no llegar tarde al diagnóstico y a poder realizar tareas de prevención en la adolescencia y la segunda infancia.
GRUPOS DE RIESGO VS CONDUCTAS DE RIESGO
En los inicios de la epidemia, al referirse a las personas que podían llegar a padecer la infección por VIH, se decía que pertenecían a determinados grupos de riesgo. Esta denominación, atraso muchísimos años, favoreció el estigma, y la discriminación de grupos poblacionales, en los cuales se les endilgo prácticamente la responsabilidad de la epidemia. 
La denominación de grupos de riesgo debe de erradicarse de nuestro vocabulario cuando nos referimos al VIH/SIDA. Ya que hoy se sabe que cualquiera de nosotros puede adquirir la infección, independientemente del grupo poblacional al que pertenezca. Esto se debe, a que lo que realmente Influye en la posibilidad de contraer la infección, son las conductas de riesgo, y no el pertenecer a uno u otro grupo de gente.
Principales conductas de riesgo (factores de comportamiento):
· Múltiples parejas sexuales y parejas concurrentes.
· No utilización del preservativo en todas las relaciones sexuales o uso inapropiado del mismo.
· Uso de drogas inyectables y no inyectables: uso abusivo del alcohol, está asociado con un mayor riesgo en el comportamiento sexual, mientras que la inyección de drogas causa la transmisión del VIH por compartir agujas (transmisión parenteral).
· Infecciones de transmisión sexual recurrentes (ITS).
· Violencia de género.
· Trabajo sexual (uno de las principales conductas de riesgo por la cantidad aumentada de exposiciones que presentan los trabajadores sexuales).
Patogenia
El sello distintivo de la infección por VIH es la disfunción inmunológica. La disminución de LTCD4 representa el marcador más importante de la infección por VIH. No es debido, únicamente, a una destrucción de las células infectadas por el virus, sino que es producida por distintos mecanismos:
1. Alteración de la homeostasis de los LTCD4: se produce por 2 mecanismos:
· Redistribución linfocitaria: la acumulación de partículas virales en los órganos linfoides (especialmente en las prolongaciones interdigitantes de las células dendríticas), originan un reclutamiento de linfocitos en los órganos linfoides, lo que lleva a una linfopenia de LTCD4 por secuestro en los órganos linfoides. Este fenómeno, no es un daño inmunológico de la infección, sino que es una respuesta normal del sistema, que se localiza donde el virus se acumula.
· Este proceso también se describió en otras infecciones crónicas, en que existe una gran sobrecarga estimulación antigénica (como las enfermedades parasitarias).
· Tras el inicio del tratamiento antirretroviral se produce un rápido descenso del virus extracelular, unido a la membrana de las células dendríticas ganglionares que se asocia con un aumento en el Nº de LTCD4 memoria, en sangre periférica.
· Bloqueo en la regeneración linfocitaria: la replicación viral activa provoca un bloqueo en la generación de nuevos linfocitos por los órganos inmunológicos centrales (timo, MO). Aunque los mecanismos causantes de este fenómeno son mal comprendidos.
El impacto de esta alteración, se produciría fundamentalmente en el compartimiento de LTCD4 naive/vírgenes, que al verse disminuido empeoraría la generación de nuevos clones linfocitarios, con lo que se dificultaría la sustitución de los clones destruidos por el VIH.
2. Destrucción de LTCD4 por efecto citopático directo: se produce preferentemente en LT activados. Los Linfocitos activados, presentan: altos niveles de receptores CCR5 en su superficie, posee niveles elevados de nucleotidos y ATP, que permiten la retro transcripción completa del genoma viral, y tienen activados los factores de transcripción que el VIH necesita para su replicación.
Dada la agresiva cinética de replicación viral, la destrucción de los linfocitos infectados, desempeña un papel muy importante en la destrucción de linfocitos CD4. Esta destrucción se produce de manera preferente, en los linfocitos activados que son especialmente susceptibles a la infección y replicación viral, de modo que la infección y destrucción de los linfocitos CD4 activados es muy superior a la de linfocitos no activados o en situación de reposo inmunológico.
Consecuencias de esto:
· La mayoría de los linfocitosCD4 en el sistema GALT (Sistema Linfoide asociado al Tracto GastroIntestinal), se encuentran activados, ya que el intestino delgado representa la interfase más extensa de interacción con el mundo microbiano externo. Se trata de un entorno sometido a una enorme sobrecarga antigénica. En el curso de la infección, debido al grado de activación que presenta el sistema GALT, este es masivamente destruido, y esta destrucciónse mantiene en todas las etapas de la infección y es irreversible, ya que a diferencia de los niveles de CD4 en sangre, no se recuperan con el tratamiento antirretroviral.
· La mayor susceptibilidad a la infección de las células activadas, explica que el compartimiento preferentemente infectado y destruido sea el de LT de memoria.
· Los LT de memoria se generan en el proceso de reconocimiento del Ag a partir de células naive/vírgenes; la destrucción de LT de memoria tiene como consecuencia una disminución de la célula ya especializadas en el reconocimiento de Ag extraños, y agrava cualitativamente la inmunodeficiencia.
· Una vez, que la respuesta inmunitaria es activada, se produce el proceso de reconocimiento de los Ag del VIH y la generación de Linfocitos Activados que reconocen de manera altamente eficaz y potente las proteínas virales, y destruyen las células infectadas. Pero como este proceso de generación de LT memoria implica la activación de los mismos, las células especializadas frente al VIH son masivamente destruidas al ser infectadas. De esta manera, el virus depleciona de manera preferente los Linfocitos memoria que le reconocen específicamente y agrava el escape viral a la respuesta inmunitaria.
3. Mecanismos indirectos de destrucción de LTCD4:
· Destrucción mediante mecanismos inmunitarios: los LTCD4 infectados se transforman en dianas del sistema inmunitario y al expresar péptidos virales en sus moléculas HLA-I, son susceptibles al reconocimiento y destrucción por linfocitos citotóxicos. En personas con infección por VIH reciente, existe una correlación entre el descenso de CD4 y la expansión clonal de LTCD8, lo cual sugiere que este mecanismo puede contribuir a la destrucción de CD4.
· Apoptosis por proteínas toxicas del virus: los mecanismos de apoptosis son naturales, e incluso ejercen un efecto protector frente al crecimiento celular incontrolado.
Cumple un papel muy importante en todos los sistemas de desarrollo. La apoptosis se produce por dos vías, la extrínseca (activada por la unión de citoquinas de la flia de TNFa a la membrana plasmática) y la intrínseca (altera la permeabilidad mitocondrial por señales de estrés intracel).
Numerosos datos apoyan la hipótesis de que el VIH puede inducir apoptosis a través de mecanismos muy diferentes a las vías conocidas: activación crónica del sistema inmune, interacción entre los receptores y la envoltura viral, efecto tóxico de proteínas virales, aumento en la expresión de ligandos citotóxicos, síntesis de citoquinas por linfocitos y macrófagos. En ganglios linfáticos de pacientes infectados, existe in vivo una mayoría de células apoptóticas que no se encuentran infectadas, y una minoría de células que replican activamente el virus, y no presentan signos de apoptosis. Estos datos, sugieren que la apoptosis puede ser un mecanismo indirecto, complementario de la destrucción por efecto citopático directo. Distintas proteínas virales son pro-apoptóticas y actúan por mecanismos diferentes.
4. Hiperactivación y agotamiento del sistema inmunitario:
· Replicación persistente del VIH: no puede ser controlada una vez que el individuo adquiere la infección. La replicación del virus, comienza desde el primer día del contagio y culmina con la muerte del individuo.
· En la fase crónica de la infección, existe una activación constante del sistema inmunitario, que genera continuamente nuevas poblaciones linfoides con actividad antiviral. Pero esta activación no es completamente eficaz, porque se observa un mal funcionamiento de este, que se refleja en un trastorno en la diferenciación final de LTCD8 específicos frente al VIH, que carecen de la capacidad citolítica requerida para su buen funcionamiento.
· Hay estudios que muestran un desequilibrio en la generación de células efectoras, el compartimiento de proliferación, y las células en diferenciación final. Esto sugiere, que en la infección por el VIH existe un agotamiento/envejecimiento precoz del sistema inmunitario debido a la sobrecarga antigénica extrema, que se produce a lo largo de la infección.
· Translocación microbiana: El GALT, es dañado por el VIH desde la primoinfección, originando el mecanismo de translocación bacteriana. Este mecanismo consiste en el paso de bacterias viables desde la luz intestinal, sin ruptura de la integridad de la mucosa intestinal a sitios extra intestinales como los ganglios linfáticos mesentéricos, la sangre, el líquido ascítico o el páncreas.
· Reactivación del virus endógeno: la replicación de virus endógenos (especialmente los virus herpes), contribuirían a la activación crónica del sistema, acelerando la progresión al SIDA.
Probablemente todos los mecanismos descriptos participan en la disminución de LTCD4. Es probable q en los estadios iniciales de la infeccion, cuando todavía no se generó una respuesta inm, la elevada replicación del VIH origine la destrucción directa o por mecanismos de apoptosis de los linfocitos, especialmente los del sistema GALT. Una vez q la respuesta inm cel se establece, a estos mecanismos se añade la destrucción inmunomediada de los linfocitos infectados por los clones de Linfocitos CD8 específicos y el proceso de agotamiento inmunitario q sería predominante a medida que la infección progresa.
El secuestro en órganos linfoides y el bloqueo tímico se producirían preferentemente en las fases de viremia elevada, ya que el control de la replicación viral, se asocia a una redistribución rápida de linfocitos memoria a la sangre periférica.
Todos estos factores no actúan de forma aislada, sino que se producen durante toda la infección y son los que finalmente llevarán a la etapa final de la infección: el SIDA.
Respuesta humoral frente a la infección por el VIH:
La infección por el VIH induce una intensa respuesta de Ac frente a prácticamente todas las proteínas reguladoras y estructurales del virus. Se describieron síntesis de Ac frente a la envoltura, frente a proteínas de la matriz, de la nucleocápside viral y proteínas reguladoras del virus.
Algunos de estos Ac, especialmente los dirigidos frente a gp41 y frente a determinados dominios de la gp120, tienen capacidad neutralizante in vitro. Sin embargo, la producción de Ac con capacidad neutralizante es escasa y muy rápidamente se observa un escape viral a estos. Su presencia no se asocia con protección de forma sistemática. Probablemente esto se debe a que las partes expuestas y más inmunógenas de la proteína gp160 son regiones altamente variables, que inducen la síntesis de Ac mediante la mutación de los epítopos reconocidos (que producen un escape viral fácil).
La envuelta del VIH está fuertemente glucosilada, y la formación de estructuras complejas de azucares que recubren superficie (“escudos glucano”), dificulta el acceso de los Ac dirigidos contra la envoltura. El hallazgo de que es posible producir Ac dirigidos frente a estructuras glucano abre una nueva estrategia de inmunización frente al VIH en la que se utilizarían azucares en conformaciones determinadas para inducir Ac neutralizantes contra el virus.
En los últimos años se identificó un grupo de pacientes con infección crónica que presentan Ac neutralizantes de amplio espectro. Estos pacientes (controladores/neutralizadores de elite), tienen en su suero Ac que neutralizan con alta eficacia un espectro amplio de variantes virales incluyendo subtipos de VIH diferentes de los que se encuentran infectados. La caracterización de la estructura de estos Ac, su mecanismo de acción y los epítopos de neutralización en el virus tienen una gran importancia para comprender los mecanismos de neutralización y definir las características que deben poseer los Ac para ser eficaces y neutralizar un amplio espectro de variantes virales.
Respuesta celular frente a la infección por el VIH:
En la infección por VIH se produce una respuesta celular antiviral en distintas poblaciones: LTCD4 helper, LinfocitosCD8 citotóxicos y células NK. Sin embargo, la respuesta CD4 y CD8 constituye el mecanismo más importante de protección frente al VIH.El estudio de la respuesta citotóxica in vitro demostró que en los pacientes sero+ existe una expansión clonal de LTCD8 con actividad citotóxica. La respuesta celular no se limita a los LTCD8, sino que se demostró que una respuesta CD4 especifica es importante no solo para la puesta en marcha de una respuesta inmune eficaz, sino por su propia actividad antiviral.
Factores solubles activos frente a la infección por VIH: Los virus en general, y el VIH en concreto, son sensibles a la inhibición por:
· Complemento.
· IFN
· Defensinas: producidas por linfocitos polimorfonucleares y células dendríticas.
· Quimiocinas: ligandos naturales de los correceptores CCR5 y CXCR4, compiten con la unión del VIH a la membrana y en determinados contextos, como la infección a través de mucosas o la propagación en la sinapsis inmunitaria tienen un importante efecto antiviral.
Todos estos mecanismos de inmunidad humoral inespecíficos representan una barrera frente a la infección por el VIH, pero son insuficientes por sí solos para permitir un control completo de la replicación viral
Infección reciente por VIH:
En la transmisión por vía sexual, las células dendríticas y linfocitos localizados en la lámina propia de las mucosas vaginal y rectal, que constituyen el sistema GALT, representan la primera diana de la infección por el virus. El sistema GALT constituye desde el punto de vista cuantitativo, el 50% del sistema inmunitario y representa el principal mecanismo de defensa frente a los gérmenes situados en el tracto gastrointestinal, que representa a su vez, la barrera más permeable del organismo, y la que se encuentra en contacto continuo con un amplio espectro de microorganismos.
A partir de esta primera estación, se produce una replicación y diseminación local de la infección a los linfocitos circundantes y la extensión posterior a ganglios linfoides periféricos, transportado por células dendríticas y linfocitos infectados.
El virus (células infectadas con virus) tardan aproximadamente de 2-6 horas en cruzarla barrera mucosa. Y la propagación local de la infección lleva de 1-6días, es decir, es lo que tarda el virus en diseminarse a los ganglios linfáticos regionales.
La etapa estrictamente mucosa de la infección es muy breve y a las 72hs es posible detectar la diseminación viral, en los ganglios periféricos. Esto es muy importante de conocer, ya que la profilaxis con medicación antirretroviral frente a una exposición sexual de riesgo, debe realizarse idealmente dentro de la primera hora de exposición y no más allá de las 72 horas de exposición, ya que luego de este periodo, el virus se encuentra en fase de diseminación linfática y ya no es posible el control de la infección mediante la medicación antirretroviral.
A partir de la semana de infección, se produce la diseminación sistémica y la carga viral en sangre ya puede ser detectada. Es decir, a partir de la primera semana de infección, la carga viral se puede detectar y aumenta exponencialmente, lo que refleja la expansión geométrica de la infección, en ausencia de una respuesta inmunitaria especifica frente al virus.
Tras el contacto con el VIH, se inicia un periodo de ventana inmunológica que dura aproximadamente de 4 a 12 semanas, esto corresponde a la fase de primoinfeccion, durante la cual no es posible detectar la respuesta humoral ni celular frente al VIH, a pesar de existir niveles de viremia muy elevados.
Así, el virus se propaga con velocidad a partir de un pequeño número de células infectadas y se produce la destrucción masiva de los linfocitos CD4 activados, muy especialmente en el sistema GALT. Esto representa un elemento esencial en la patogenia de la infección, ya que la no recuperación del sistema GALT permite una translocación bacteriana incrementada y contribuye en la activación crónica y senescencia del sistema inmunitario en la fase crónica de la infección.
Infección crónica:
La respuesta inmunitaria que se produce posteriormente a la infección y genera: Ac específicos y LTCD8 con actividad citotóxica frente al virus. Se consigue un control casi completo de la replicación viral y provoca una caída brusca de la viremia que alcanza un nivel relativamente estable y que varía en cada persona.
La generación de una respuesta inmunitaria especifica es incapaz de erradicar el virus que se instaló en distintos reservorios en los que se replica de manera persistente. Se genera, por lo tanto, una presión inmunológica mantenida frente a la replicación viral. Esta fase de acción y adaptación por parte del virus y el sistema inmunológico caracteriza a la fase crónica de la infección que se mantiene durante años.
La cronicidad de la replicación viral, sigue estimulando persistentemente el sistema inmune, mediante la generación continua de variantes de escape al sistema inmunitario, y por otra parte, el sistema inmune genera nuevos clones celulares y Ac para controlar durante largos periodos la replicación masiva que se produce a lo largo de toda la enfermedad.
Sin embargo, durante esta etapa crónica, el sistema inmunitario pierde progresivamente su capacidad de control sobre el VIH. Por una parte, las variantes de escape infectan y destruyen LTCD4, y por otra, la sobrecarga antigénica que representa la replicación viral mantenida, hace que exista una activación continua del sistema inmunitario, lo que provoca alteraciones en la maduración y activación de los LTCD4 y CD8, y un envejecimiento precoz del sistema inmunológico.
Estadios finales de la enfermedad:
Se caracterizan clínicamente por la aparición de manifestaciones de inmuno-compromiso consistente en infecciones oportunistas, tumores, etc. Desde el punto de vista inmunológico, por el descenso del recuento deLTCD4 y virológicamente por la elevación de la carga viral.
Como consecuencia del progresivo deterioro del sistema inmunitario, que es incapaz de controlar la replicación viral persistente, se produce un incremento progresivo de la replicación viral.
Esta replicación acelerada permite una mayor generación de mutantes, lo que a su vez aumenta las posibilidades de evasión viral, y la selección de variantes más citopáticas.
La elevación de la carga viral, y un rápido descenso en la cifra de LTCD4 son los principales marcadores de la replicación salvaje del virus, debido al escaso control de un sistema inmunitario progresivamente deteriorado.
Se observa, además, un deterioro de la respuesta humoral y celular frente al VIH: disminuyen los niveles de Ac, la actividad citotóxica y el N° de LTCD8 y NK. El paciente alcanza de esta forma, el punto crítico de deterioro inmunológico que permite la infección por gérmenes oportunistas y originan la instauración del SIDA.
Latencia, persistencia y reactivación:
La erradicación del VIH no es posible con los tratamientos actuales, debido a los mecanismos de persistencia viral en sus células diana. El tratamiento antirretroviral (TAR) mantiene una replicación de bajo nivel, pero no es capaz de eliminar al virus. La prueba más concluyente de esta afirmación, se observa al interrumpir el tratamiento antirretroviral en un paciente con viremia controlada durante años, en los que se produce en pocos días, un repunte de la carga viral, a niveles similares a los que tenía previamente al iniciar el tratamiento. Además, el estudio mediante técnicas sensibles muestra que en todos los pacientes en tratamiento se mantiene una replicación de muy bajo nivel (1 a 5 copias de ARN por ml), lo que demuestra la persistencia viral en determinados reservorios. Posibles orígenes de estos reservorios:
· Escapes al tratamiento
· Replicación persistente en tipos celulares de vida larga
· Reactivación a partir de reservorios latentes
*No son excluyentes entre sí.
Marcadores bioquímicos pronósticos de la infección:
· Recuento de LT CD4+: es uno de los marcadores de laboratorio más utilizados para el seguimiento de la evolución de la infección, ya que la disminución refleja el grado de inmunodeficiencia del paciente. El número de LT sirve para saber el estado de inmunidad y para el monitoreodel tratamiento antirretroviral.
· Carga viral plasmática (recuento de copias de ARN viral por ml de plasma): desde que se sabe que la replicación del VIH ocurre en todos los estadios de la infección, como un proceso continuo; se considera el marcador mas confiable como predictor de la infección y como indicador de la eficacia del tratamiento antirretroviral.
*El nivel de ARN de VIH en el plasma es indicador: del nivel de replicación y del nivel de destrucción de LT CD4+ (por otro lado este último es indicador del estado de deterioro del sistema inmune).
Historia natural de la infección:
Hace referencia a lo que ocurre en un individuo que no realiza tratamiento antirretroviral especifico (que revierte totalmente el curso natural). El curso de infección se puede dividir en 3 fases:
· Infección 1°: Hay un Síndrome retroviral agudo (denominación clínica). Este consiste en un síndrome mononucleosico indistinguible de otros generados por otros microorganismos, ej: mononucleosis infecciosa por VEB, síndrome mononucleosico por CMV, toxoplasmosis, etc. Hay activa replicación viral, diseminación viral generalizada y diseminación a los órganos linfoides. Hay surgimiento de una respuesta inmunológica específica contra el VIH y el control de la viremia. Esto puede extenderse hasta 12 semanas abarcando 2 etapas
· Diseminación viral generalizada: se da en las 3-4 semanas posteriores a la infección y culmina con el pico de viremia. Se va a ver un descenso transitorio en el número de LTCD4 en sangre y altos niveles de carga viral plasmática. Si bien posteriormente se ve una recuperación en el número de LTCD4, estos nunca volverán al número original (650-1500 cel/ml). En este periodo no se detectan Ac específicos contra el VIH, por eso se lo llama periodo ventana. El tto antiretroviral puede revertir esta situación.
· Diseminación a órganos linfoides: Hay detección de AC específicos contra el virus, un ascenso de los LTCD4 y un descenso brusco de la viremia que se corresponde con la eliminación parcial del virus en sangre. Esto demuestra que la respuesta inmune del hospedador es importante y eficiente, aunque no es suficiente para erradicar el virus de forma total. De esta manera la respuesta humoral especifica aparece entre las 2-12 semanas posteriores a la infección. Antes de este periodo no puede realizarse el dx por pruebas serológicas de detección de ac y solo se puede dx por pruebas de detección molecular del VIH. 
· Periodo de latencia clínica / fase crónica: antecede al inicio de la enfermedad, puede durar entre 1 a 15 años y a veces mas. En este periodo el sujeto infectado permanece libre de signos y síntomas marcadores de SIDA, sin embargo la infección continua y se suceden una serie de fenómenos virológicos e inmunológicos que deterioran el sistema inmune. Comienza una reducción lenta y progresiva del número de LTCD4 que dura años. En algunos casos la reducción puede acelerarse y conducir a la aparición de SIDA de forma mas temprana. Cuando el recuento de LTCD4 desciende por debajo de 500cel/ml empiezan a presentarse síntomas constitucionales como el adelgazamiento, sudoración nocturna, diarrea crónica, candidiasis orofaucial, que motivan la consulta. Hay que tener en cuenta estos síntomas ya que el paciente va a ir a un médico generalista y no a un infectologo, por lo que hay que tener en cuenta que pueden ser los síntomas constitucionales de una inmunodeficiencia. 
· Fase sintomática / final: Se presentan cuando el recuento de LTCD4 desciende por debajo de 200cel/ml. En esta etapa el paciente presenta una inmunodepresión severa con muy bajos LTCD4 y altos niveles de viremia plasmática, los cuales aumentan con las infecciones oportunistas concomitantes que conducirán a la muerte del individuo.
Aspectos clínicos de la infección por VIH:
La historia natural de la infección por VIH transcurre por las siguientes etapas:
1. Transmisión viral
2. Infección primaria o síndrome retroviral agudo
3. Seroconversión
4. Infección crónica asintomática con o sin linfadenopatía generalizada persistente.
5. Infección temprana sintomática
6. SIDA.
Transmisión viral: se inicia cuando el virus o las células infectadas por este cruzan la barrera mucosa, lo que se produce durante las primeras 2 a 6 horas desde el primer contacto. La prevención con el uso de antirretrovirales debe iniciarse dentro de las primeras horas posteriores al contacto sexual. En los 3 a 6 días siguientes se produce la propagación de la infección por la diseminación a los ganglios linfáticos regionales. A partir del 6 día en adelante, el virus disemina de forma sistémica y se establece en los reservorios celulares.
Infección primaria o síndrome retroviral agudo: período que ocurre entre el contagio de la infección y la seroconversión (inicio de la producción de Acs anti VIH). En esta etapa la enfermedad solo puede diagnosticarse mediante pruebas de detección virológica o molecular. Clínicamente se presenta como un síndrome mononucleósico inespecífico.
Seroconversión: comienzan a detectarse anticuerpos contra el VIH por distintas pruebas serológicas. Ocurre entre las 2 a 12 semanas postinfección.
Infección crónica asintomática con o sin linfadenopatía generalizada persistente: el individuo es clínicamente asintomático, pero presenta elevada concentración viral en el tejido linfático y carga viral baja en sangre periférica.
Infección temprana sintomática: se presenta cuando el individuo tiene recuento de LT CD4+ inferior a 500 CD4/mm3. Se caracteriza por la aparición de condiciones atribuibles al déficit inmunológico debido a la infección por VIH. El paciente puede consultar por:
· Candidiasis vulvovaginal u orofaríngea persistente
· Displasia cervical grave o carcinoma in situ de cuello uterino
· Enfermedad constitucional con: fiebre, diarrea persistente, pérdida del 10% del peso habitual
· Leucoplasia oral vellosa
· Herpes zoster poli metamérico
· Neuropatía periférica, etc.
*Estas condiciones pueden ser las manifestaciones iniciales de la inmunodeficiencia relacionada al SIDA.
SIDA: es la fase final de la infección por VIH. Se da cuando los recuentos de LT CD4+ están debajo de los 200 CD4/mm3, independientemente de la aparición de síntomas relacionados con la inmunodeficiencia. Es rápidamente progresiva.
Se caracteriza por la aparición de enfermedades marcadoras de SIDA o recuento de CD4+ inferior a 200/mm3.
La supervivencia sin tratamiento es de 3.5 años, y el promedio de supervivencia luego de una enfermedad marcadora es de 18 meses. Los pacientes diagnosticados en este estadio deben iniciar rápidamente tratamiento antirretroviral, para revertir la severa inmunodeficiencia.
Enfermedades marcadoras de SIDA: se trata de patologías en las que su sola presencia define al paciente como en estadio de SIDA terminal de la infección por VIH.
TOXOPLASMOSIS CEREBRAL:	 CANDIDASIS E INFECCION POR HERPES SIMPLE:
HERPES ZOSTER MULTIMETAMÉRICO:	 SARCOMA DE KAPOSI:
SINDROME CONSTITUTIVO RELACIONADO CON EL SIDA (Wasting)
Conclusiones: en ausencia de tratamiento antirretroviral el promedio de progresión desde el contagio al SIDA es de aproximadamente 10 años. La progresión de la enfermedad se acelera desde que aparece la primera enfermedad marcadora de SIDA, por lo que es muy importante considerar estas enfermedades.
Legislación Argentina vigente
Ley Nacional de SIDA Nº 23.798/90:
· Reservar la identidad de la persona (la identidad es secreta cuando tengo que hacer una determinación para saber si la persona tiene infección por VIH o no, tengo q usar un código especial y no se puede hacer referencia para la identificación de la persona con su nombre o apellido, la identidad siempre tiene q estar preservada)
· Obligatoriedad de realizar la notificación de cada caso confirmado
· Obligatoriedad de notificar el fallecimiento de una persona viviendo con VIH/SIDA y las causas de su muerte
· Se debe ofrecer el test a todos y todas, y solicitar el consentimiento informado por escrito
Diagnóstico dela infección por VIH:
Se realiza mediante pruebas de tamizaje las cuales deben confirmarse con pruebas confirmatorias. Dentro de las pruebas de tamizaje las más utilizadas actualmente son la prueba de ELISA de cuarta generación que testea anticuerpos y antígeno p24, y el test rápido (tira reactiva que se realiza con sangre). Estas metodologías tienen una sensibilidad y especificidad mayores al 98%.
Las pruebas confirmatorias son Western blot y carga viral plasmática. La carga viral es una metodología que cuenta copias de ARN usando PCR. Estas pruebas tienen una sensibilidad y especificidad cercanas al 100%.
Causas usuales de falsos + en ELISA:
· Enf autoinmunes
· Neoplasias
· Sarampion
· Infeccion por VEB
· IR
· Transfusion sanguínea
· Embarazo
El dx del niño expuesto perinatal al VIH es aquel que se hace en el niño que es hijo de una madre que tiene infección por VIH, debido a q la mayoria de los casos de VIH pediátrico son de adquisición perinatal (>96%) es fundamental definir tempranamente la condición del infectado a fin de iniciar cuanto antes el tto ya que la infección en el RN tiene una evolución totalmente diferente que en el adulto y el dx debe hacerse lo mas tempranamente posible.
En niños >18 meses el dx es igual que en el adulto. Se debe solicitar a los padres el consentimiento informado por escrito. 
En niños menores de 18 meses el diagnóstico cambia ya que no se puede usar la detección de Ac, porque los niños presentan Ac correspondientes a la madre hasta aproximadamente el año de vida. En estos niños se hacen pruebas de detección viral, como la PCR cualitativa para buscar ADN proviral (el ADN integrado en el linfocito) y la determinación de ARN plasmático. Junto con la PCR debe realizarse la detección de antígeno p24 por ELISA.
Si la 3 muestra es negaiva, se descarta el dx, se dice que el niño es no infectado y se hace una ultima detección de Ac por ELISA entre los 18y 24 meses de vida del niño.
Prevención de la infección por VIH:
La prevención va de la mano del conocimiento de las vías de transmisión.
· Relación sexual: uso de preservativo y profilaxis con drogas antirretrovirales.
· Exposición a sangre: uso individual de agujas y jeringas, evitar contacto con fluidos biológicos, protección con métodos de barrera, selección de donantes de sangre y estudio de sangre y hemoderivados, profilaxis con drogas antirretrovirales.
· Transmisión perinatal:
- Transplacentaria: profilaxis con drogas antirretrovirales a partir de la semana 14 de gestación.
- Parto: control virológico e inmunológico del gestante para decidir modalidad del parto.
- Lactancia materna: supresión de la lactancia materna al hijo de madre infectada.