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Antimicrobianos: Sustancias terapéuticas que matan o inhiben a los microorganismos. Antibióticos: Sustancias terapéuticas que inhiben o matan microorganismos, obtenidos a partir de otros microorganismos. Quimioprofilaxis: Antimicrobianos utilizados para prevenir la aparición de infecciones en períodos de exposición cortos. Bactericida: Capacidad de un agente quimioterápico para matar microorganismos. Bacteriostático: Capacidad de un agente quimioterápico para inhibir la multiplicación de microorganismos. Espectro antibacteriano: Rango de actividad de un quimioterápico. Sinergismo: Combinación de dos antimicrobianos que producen un efecto mayor a la suma de cada uno de ellos. Antagonismo: Combinación de dos antimicrobianos en que uno de ellos interfiere con la actividad del otro. Asociación positiva Asociación NegativaAntimicrobiano Antimicrobiano Antimicrobiano de menor actividad Antimicrobiano de menor actividad Microorganismo Tejido • Efecto aditivo (sinergia) + = • Efecto antagónico + = • Toxicidad = BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA 1.- Toxicidad selectiva: Se debe obtener una actividad máxima sobre el MO, sin afectar al huésped. Esto es indispensable para la utilización en la clínica. 2.- Especificidad: Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por su capacidad de unión a un sitio específico de la bacteria. 3.- Potencia biológica: Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la acción específica (Se refiere a la < [ ] capaz de tener la acción requerida). Concentración inhibitoria mínima (CIM) Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubación Concentración bactericida mínima (CBM ) Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la densidad de población bacteriana Definiciones HISTORIA DE LOS ANTIBIÓTICOS Linea temporal de eventos 1900 2000 1928, Descubrimiento de la Penicillina 1932, Descubrimiento de las Sulfonamides 1940’s:Penicilina comienza a comercializarse, sintesis de cefalosporinas 1952, Descubrimiento de la Erythromycin 1956, Se introduce la Vancomicina 1962, Surgimiento de las Quinolones 1980’s, Disponibles las Fluoroquinolonas Disponible el Linezolid “Waksman y cols en 1941 proponen que una sustancia para ser considerada antibióticos debe cumplir” •ESPECIFICIDAD: Espectro de acción. •ELEVADA POTENCIA BIOLÓGICA: CMI bajas. •TOXICIDAD SELECTIVA: No toxico para el hospedero. ANTIMICROBIANOS Clasificación de los antibióticos En cuanto a origen Espectro de acción Estructura química Mecanismo de acción Tipo de resistencia Toxicidad Reversibilidad de su efecto •Biológicos • Sintéticos • Semisintéticos • Bacterias: polimixinas. • Actinomicetos: cloranfenicol. • Hongos: penicilina. Nitrofuranos y Sulfamidas Cefalosporinas Clasificación de los antibióticos: (Según su origen) Bacteriostáticos: Inhiben el crecimiento del microorganismo. Bactericidas: Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos. Bacteriolíticos: Matan a los microorganismos por lisis. • Espectro amplio: Actividad frente a la mayoria de los • grupos bacterianos de importancia clínica, G+ y G-. • Cloranfenicol • Tetraciclinas • Penicilinas de amplio espectro • Espectro intermedio: G+ • Penicilina G • Oxacilina • Bajo espectro: Cocos G+ y bacilos G- • Vancomicina • Polimixina • Espectro reducido: Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias, ej: Macrolidos Cs G(+), Gentamicina Bs G(-). •Inhibición de la síntesis de la pared celular. •Alteración de la permeabilidad celular. •Inhibición de la síntesis proteica. •Inhibición de la síntesis de DNA y RNA. Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción) Síntesis de los ácidos núcleicos Quinolona GyrA/ParC GyrB/ParE Muerte celular Enzima A A B B Síntesis de proteínas Ribosomas bacterianos (70S): Subunidades: 30S y 50 S. Composición química. Características funcionales. F-Met ARNm A U G C G C G G A U C 30S 50S Síntesis de proteínas Subunidad 30S: Aminoglicósidos: estreptomicina… Tetraciclinas Subunidad 50S: Cloranfenicol Macrólidos: eritromicina… β-lactámicos Tetraciclinas Aminoglicósidos Cloranfenicol Macrólidos Quinolonas Glucopeptidos Sulfas (Según su estructura química) Clasificación de los antibióticos: • Penicilinas: Penicilina G, Ampicilina, Amoxicilina, Cloxacilina, Flucloxacilina, Ticarcilina, Piperacilina. • Cefalosporinas: Cefalotina (1), Cefazolina (1), Cefuroxima (2), Cefotaxima (3), Cefoperazona (3), Ceftazidima (3), Cefixima (3) • Carbapenem: Imipenem, Meropenem. • Monobactam: Aztreonam. Beta-lactamicos Penicilinas Anillo tiazolidina Anillo β-lactámico Cadena lateral PNC G potásica Amoxicilina Quinolonas • Doble anillo, N en posición 1 • Carbonilo en 4 • Carboxilo, unido al carbono en la posición 3 del primer anillo. Tetraciclinas Tetraciclina OH CO-NH 2 H N CH3 CH3 OH OHOH H O O CH3OH OH CO-NH 2OH OH N CH3 CH3 O O N CH3 CH3 HH OH 1 2 3 4567 8 9 10 11 12 12a Minociclina 4,7 bis(dimetilamino) 3,10,12,12ª- tetrahidroxi-1,11-dioxonaftaceno-2-carboxamida. Aminoglicósidos Dr. Selman Waksman( 1944) estudiando Streptomyces griseus Con este hongo crea El primer aminoglicòsicpo de la historia Estreptomicina La Estreptidina es el núcleo central de la Estreptomicina.. Estreptomicina Cloranfenicol Este antibiótico contiene una porción nitrobenceno es un derivado del ácido dicloroacético. CLORANFENICOL - WASSER Antibiótico oftálmico. Envase cuentagotas 5ml Uso externo solamente. CLORAMFENICOL MK - MK Frasco-ampolla con el equivalente de 1g del antibiótico Macrólidos Los macrólidos se denominan así porque contienen un anillo de lactona de muchos miembros, al que se unen uno o mas desoxiazúcares. . ERITROMICINA MK - MK Frasco por 60ml de polvo para suspensión de 200mg/5ml Caja por 36 tabletas de 600mg Sustancia producida sintéticamente, inhibe el crecimiento o destruye MO. Producido por metabolismo de organismos vivos, hongos y bacterias, inhibe o destruye el crecimiento de MO. Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos. Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de b-lactamasas Interfiere con la síntesis de la pared bacteriana, por unión de la penicilina a las (PBP) (penicillin binding protein) o Proteínas fijadoras dePenicilina. Inhiben la reacción de transpeptidación y de entrecruzamiento del peptidoglicano. Es bactericida. Estructura del peptidoglicano G M G M G M G M G M ENLACE PEPTÍDICO Beta-lactámicos Absorción: se administran principalmente por vía PE. Los que son por v.o. tienen una absorción variable. Distribución: unión variable a proteínas plasmáticas. Bien por varios tejidos, excepción de SNC (inflamación). Metab. y Excreción: son eliminados por orina sin metabolizar. La excreción renal de las penicilinas se produce por procesos de filtración y de secreción tubular activa. •Debe considerarse el beneficio riesgo en caso de historia de alergia en general; antecedentes de sangrado; deficiencia de carnitina; hipertensión, debido al sodio •contenido en ticarcilina y cerbenicilina. •Toxicidad prácticamente nula. •Encefalopatía en relación directa con el aumento de la dosis. •Alteraciones hematológicas ocasionales, tal como anemia hemolítica. •Alteración de transaminasas (manifestada por ictericia). •Reacciones alérgicas (anafilaxia). •Dermatitis exfoliativa, erupción de piel, urticaria, prurito. 5% de los pacientes desarrollará una reacción de hipersensibilidad (ácidopeniciloico). Rash - reacción más común Ampicilina – provoca rash en 50-100% de los pacientes con mononucleosis. Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de b-lactamasas Se dividen en 4 grupos o “Generaciones” Hongo produce cefalosporinas P. N y C. A partir de Cefalosporina C se obtiene ácido 7 - Amino cefaloporánico. Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas cefalosporinas. Esta división se basa en: • Actividad antimicrobiana • Resistencia a B-lactamasas Gram-positivo Gram-negativo S. Aureus (SAMS) E. coli S. Pneumoniae (SPPS) K. pneumoniae / H. Influenzae Grupo streptococci M. Catharrhalis viridans streptococci P. Mirabilis • Buena actividad sobre aerobios G (+). • Acción limitada a pocos aerobios G (-). • actividad contra anaerobios. Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc. Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, torácica y abdominal. Infecciones urinarias. Infecciones de piel y tejidos blandos. En general, son levemente < activos aerobios G (+) y > activos aerobios G (-). • Mejor actividad sobre Enterobacteriáceas, H. Influenzae, M. Catarrhalis. Existen algunos representantes que tienen actividad sobre anaerobios. Gram-positivo Gram-negativo meth-susc S. aureus E. coli pen-susc S. pneumoniae K. pneumoniae Group streptococci P. mirabilis viridans streptococci H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp. Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole). Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad anaerobios. Anaerobios Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group < actividad contra aerobios G (+). > actividad contra aerobios G (-). Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas. Aumentan la posibilidad de resistencia a b- lactamasas Aerobios Gram-negativo E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al productor de b-lactamasa); N. meningitidis Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona) Meningitis por G (-). Infecciones génito-urinarias. Sepsis pélvica o abdominal. Osteomielitis y artritis séptica. Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa). Sepsis por Pseudomonas. Espectro de acción más amplio • G (+): similar a Ceftriaxona • G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa Estabilidad frente a -lactamasas Disponible: Cefepima. •Colitis ulcerativa, enteritis o colitis asociada a antib. •Enfermedad Gastrointestinal. •Trastornos hematológicos (aumentan el riesgo de sangrado, aunque todas las cefalosporinas pueden causar hipoprotrombinemia) . •Disfunción hepática o estado nutricional pobre. •Disfunción renal. • Las cefalosporinas están clasificadas como categoría B de la FDA en el embarazo Reacciones adversas • 5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alérgicos a penicilinas • 1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas. • Amplio espectro de infecciones oportunistas (candidiasis, C. difficile). Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de b- lactamasas actividad contra G (+) y anaerobios Gram-negativo E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens. H. influenzae, M. catarrhalis Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de b-lactamasas Espectro de acción mucho más amplio que otros antimicrobianos. Actividad contra aerobios y anaerobios Gram(+) y Gram(-) Bacterias no cubiertas: SAMR, staph coagulasa(-), C. difficile, S. maltophilia, Nocardia. Sinergismo con aminoglucosidos Carecen de actividad antibacteriana propia Inhiben competitivamente a las b-lactamasas Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas Las beta- lactamasas son enzimas producidas por las bacterias . Presentan resistencia a acción de los antibióticos beta-lactámicos (mecanismo de resistencia bact.). Son: Ácido clavulánico, tazobactam, sulbactam. Existen las siguientes combinaciones: -Amoxicilina mas ác. Clavulánico. -Ampicilina + sulbactam QUE ACTÚAN SOBRE LA SUBUNIDAD 30S DEL RIBOSOMA AMINOGLICÓSIDOS • Bactericida, que inhibe la síntesis protéica al unirse al ribosoma. •Se utilizan por vía tópica o sistémica. amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina tobramycina. • Absorción intestinal es mínima. Son activos contra bacilos Gram (-). • Están formados por una base nitrogenada unida a aminoazúcares. (carácter básico.) • Sinergismo con penicilinas. Ej.: Ampicilina + Gentamicina. • Se usan en sepsis de origen desconocido, infecciones por pseudomonas, fiebre en pacientes neutropénicos, infecciones severas donde fracasen otros antibióticos •Hipersensibilidad a aminoglicósidos •Insuficiencia renal •Botulismo •Miastenia gravis •Parkinsonismo •Embarazo •Lactancia •Ototoxicidad Deterioro auditivo •Cefalea Vértigo •Nefrotoxicidad Anorexia •Sed Disnea •Somnolencia Debilidad muscular •Son antibióticos de amplio espectro, derivados de la naftacenocarboxamida policíclica. •Se usan para tratar ciertas infecciones como la chlamydia. •Son bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano. TETRACICLINAS QUE ACTÚAN SOBRE LA SUBUNIDAD 30S DEL RIBOSOMA Dentro de las tetraciclinas se encuentran: Clorotetraciclina Demeclociclina Doxiciclina Limeciclina Metaciclina Minociclina Oxitetraciclina Rolitetraciclina Tetraciclina. •Niños menores de seis años porque las tetraciclinas se fijan en hueso y en dientes. •Molestias digestivas: dolor de estómago, náuseas, diarrea. •Reacciones de hipersensibilidad y alergia. •Fotosensibilidad (no es fotofobia) •Erupciones cutáneas por exposición a la luz solar. •Tromboflebitis, cuando se administra por vía intravenosa. •Cirrosis. FENICOLES •Son antibióticos bacteriostáticos, de amplio espectro y tienen acción bactericida para Haemophilus influenzae, Neiseria meningitidis y algunas cepas de Streptococcus pneumoniae. •Dentro de ellos se encuentran: el cloranfenicol, tianfenicol y florfenicol. •Interacciona con anticoagulantes y fenitoína. •Alergia conocida al producto •Niños menores de 6 meses •Embarazo •Lactancia •Toxicidad hematológica: Afección frecuente. Anemia. Aplasia medula (cloranfenicol). •Síndrome gris del recién nacido: color cenizo de tegumentos, transtornos digestivos. •Transtornos digestivos: Náuseas, glositis y diarreas. MACRÓLIDOS – bacteriostaticos 14 carbonos: Eritromicina, claritromicina 15 carbonos: Azitromicina 16 carbonos: Espiramicina, midecamicina. Inhiben la síntesis protéica de la subunidad ribosómica 50s a nivel de peptidil transferasa. Es una alternativa en alérgicos a penicilinas. Se usa en neumonías, infecciones por campylobacter y Chlamydias. INTERACCIONES •Con derivados de cornezuelo de centeno: isquemias graves. •Con corticoides: disminución de eliminación. •Con carbamazepina, teofilina, digoxina, warfarina, ciclosporina. •Con estrógenos: Hepatitis. •Embarazo •Antecedentes de arritmias cardíacas •Insuficiencia renal •Precaución en Insuficiencia Hepática. Hepatitis Transtornos digestivos Autotoxicidad Alargamiento adquirido en intérvalo Q-T RIFAMPICINA Se une a la RNA polimerasa bloqueando la síntesis del mRNA. Bactericida, uso limitado, debido a la aparición de mutantesresistentes. Penetran a las células, útil en tratamiento de la Tuberculosis, combinada a drogas, Isoniazida (inhibe la síntesis de lípidos de Mycobacterium tuberculosis) y Etambutol (antituberculosas). •Uso en combinación con otras drogas para el tratamiento de la Lepra. •Eficaz en las infecciones por Legionella, Estafilococos y micobacterias atípicas. Se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a otras rifamicinas. Presencia de enfermedad hepática. EFECTOS ADVERSOS •Dolor epigástrico Naúsea/vómito •Anorexia Flatulencia •Calambres Diarrea •Colitis seudomembranosa Pancreatitis •Pirosis. Según su mecanismo de acción. POR INTERFERENCIA EN EL METABOLISMO. SULFONAMIDAS Y TRIMETOPRIN: •Interfieren con el metabolismo del ácido fólico, que es un precursor de la síntesis de purinas, pirimidinas y aminoácidos. Se bloquea la síntesis de ácidos nucleicos y pared celular. •Bacteriostáticos *Anemia megaloblástica debida a deficiencia de folato. *Insuficiencia renal o hepática. RELACIONADO A SXT * No administrarla en caso de alergia sulfonamidas, furosemida, diuréticos, tiazídicos, sulfonilureas o inhibidores de anhidrasa carbónica. *Considerar beneficio-riesgo en caso de discracias sanguíneas, anemia megaloblástica por deficiencia de folato, deficiencia de G6PD, insuficiencia hepática o renal, porfiria. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad. Fiebre. Prurito. Erupción de piel. Fotosensibilidad. QUINOLONAS ,ÁCIDO NALIDÍXICO Se unen a la DNA girasa, enzima que mantiene el estado de sobreenrrollamiento del DNA. La unión del antibiótico al complejo DNA-girasa inhibe la replicación del DNA. • Las quinolonas y las nuevas fluoroquinolonas, como ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina son antibióticos de amplio espectro y especialmente utilizados en infecciones urinarias y en infecciones por Escherichia coli y Salmonella. .Tienen una acción bactericida rápida •Alergias. •Embarazo. •Lactancia. •Menores de 10 años. •Epilepsia. ALTERACIÓN DEL SNC: Alucinaciones y convulsiones. Efecto epileptogénico que aumenta si se administra con teofilina y opiáceos. Cefalea, inquietud,insomnio. ALTERACIONES GI: Náuseas, vómitos y diarreas. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: Urticaria, Rasch, Prurito. Deben ser más bactericidas que bacteriostáticos. Deben mantenerse activos en presencia de plasma y líquidos corporales. Es deseable que sean efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos. Los microorganismos susceptibles no se deben volver resistentes genética o fenotípicamente. CARACTERÍSTICAS DE UN BUEN ANTIMICROBIANO -No deben ser tóxicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mínimos para el huésped. -Deben ser hidrosolubles y liposolubles. -La concentración activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado. Conocimiento bibliográfico, para dar tratamiento empírico. Cultivo y antimicrobiograma (búsqueda de la sensibilidad de antibióticos). Biodisponibilidad. Edad y peso del paciente. Embarazo. Enfermedades concomitantes. Alergias. Vía de administración. Condiciones generales del paciente. Dosificación del medicamento. Duración del tratamiento. Gravedad del caso. Estado inmunológico del paciente. Disponibilidad del medicamento en la comunidad. Elección de un antimicrobiano Aspectos importantes para considerar en la elección: •Epidemiológicos •Del huésped •De la infección: - sitio - microorganismo •De los antimicrobianos - farmacocinéticos - farmacodinámicos Infecciones documentadas: se realiza a través de los diferentes métodos microbiológicos (exámenes directos, cultivos, PCR, serología,etc.) Infecciones clínicamente documentadas: en función de la historia clínica, examen físico y estudios complementarios. Boca Peptococcus Peptostreptococcus Actinomyces Piel/Tejido blando S. aureus S. pyogenes S. epidermidis Pasteurella Hueso y cartílago S. aureus S. epidermidis Streptococci N. gonorrhoeae Gram-negative rods Abdomen E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp. Tracto Urinario E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Staph saprophyticus Respiratoio Alto S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenes Respiratorio Bajo Comunitario S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma, Chlamydia Respiratorio Bajo Hospital K. pneumoniae P. aeruginosa Enterobacter sp. Serratia sp. S. aureus Meningitis S. pneumoniae N. meningitidis H. influenza Group B Strep E. coli Listeria Aminoglucósidos • Nefrotoxicidad(5-25%) • Ototoxicidad (1-15%) Glucopéptidos • Fiebre, escalofríos, flebitis y síndrome del hombre rojo (10%) • Hipersensibilidad (3%) Sulfamidas • Hipersensibilidad (2-5%) • Alteraciones hematopoyéticas • Anemia aplásica. Beta-lactámicos • Reacciones hipersensibilidad • Náuseas y vómitos • Diarrea Quinolonas • Náuseas y vómitos (1-15%) • Fotosensibilidad (1%) • Toxicidad del SNC (cefalea, convulsiones, agitación) (2-8%) • Arritmias Consecuencias: 1. Desequilibrio de la flora normal 2. Fracaso del tratamiento individual 3. Pérdida de la eficacia generalizada del antibiótico Toxicidad selectiva. Amplio espectro. Acción bactericida. No inductor de Resistencia bacteriana. Índice terapéutico alto. Mantener eficacia en presencia de líquidos corporales. Fácil administración. Farmacocinética adecuada. No lesionar lo órganos donde se metabolizan. MICROORGANISMO HOSPEDERO ANTIMICROBIANOS PATRONES DE RESISTENCIA 1. Dosis y duración adecuadas 2. Utilización de antimicrobianos de espectro reducido 3. Utilizar combinados antimicrobianos cuando se identifica la resistencia. 4. Crear y aplicar medidas de control en casos de resistencia. 5. Aislamiento de Pacientes infectados. 6. Procedimientos asépticos y lavado manual para prevenir diseminación. 7. Evitar la contaminación ambiental con antimicrobianos. 8. Utilización conservadora y específica de tratamientos. RESISTENCIA ANTIMICROBIANA UN PROBLEMA MULTIFACTORIAL Presión selectiva por el uso terapéutico en humanos y animales Uso generalizado en pacientes inmunosuprimidos Dosis inadecuadas y duración prolongada de la terapia Perfiles de sensibilidad desconocidos para algunas bacterias Automedicación Factores propios de las bacterias Tratamiento empírico (Susceptibilidad microbiana probable) • Causante microbiano probable • Sitio de infección • Clima Tratamiento específico • Agente infeccioso identificado • Enfermedad infecciosa especifica • Uso de un solo antibiótico • Espectro terapéutico reducido Utilización de antibióticos (antimicrobianos) para prevenir la aparición de infecciones y/o uso durante las primeras fases de contacto con el huésped.
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